Développement de nouveau antipaludique: ou en est-on avec la ferroquine?
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1
1562Fondation par Philippe II
roi d’Espagne
1854Louis Pasteur fonde
la Faculté des Sciences de l’Université de Lille
Il en est le premier Doyen.
UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE
Il travaille sur la fermentation de la bière ---> microbiologiemicrobiologie
2
Stratégie innovante : utilisation d’un composé organométallique
dans la lutte contre le paludisme.Synthèse et pharmacologie spécifique
de la ferroquine.
J. BROCARD, C. BIOT, L. MACIEJEWSKI, J. LEBIBI; Université des Sciences et Technologies de Lille ; France
D. DIVE; Institut Pasteur de Lille ; France
L. FRAISSE; Sanofi-Aventis
3
COMMENT DÉCOUVRE T-ONUN NOUVEAU MÉDICAMENT?
4
MALARIA IN THE WORLD���� One third of
the world populationis affected
Malaria remains the most important widespread parasitic diseaseClinical cases : 270 to 480 millions occured in AfricaMortality : 1,5 to 2,7 millions a year,
Large majority in Africa, childrens aged 0 – 5 years
The major concern in the treatment of the disease :increase resistance of the malarial Plasmodium falciparum to drugs.- In Africa : chloroquine (Nivaquine) resistance 70%- In Asia : mefloquine (Lariam) (important secondary effects) resistance 50%
5
Doubling of the population of countries with endemic
malaria in the past two decades.
Population increase
Loss of interest in malaria programs during the last 25
years after the elimination of malaria in north America
and Europe.
Quasi-absence of new drugs
Global warming, associations with agriculture practice.Environmental and climatic changes
Increasing travel between endemic areas and free areas
in endemic countries.
Travel
Population migrations, collapse of Health services…War and Civil disturbances
Increasing resistance to low cost insecticides
(pyrethroids).
Mosquito resistance to
insecticides
Increasing resistance to low cost treatments
(chloroquine, antifolates).
Parasite resistance to drugs
Factors impacting on malariaFactors impacting on malaria
6
A human, A human, a mosquito, a mosquito, Anophele gambiaAnophele gambia
a parasitea parasite, , Plasmodium Plasmodium falciparumfalciparum
7
Hôte intermédiaire : Anopheles gambiae
8
�MOTIVATION?
pour prolonger une collaboration utile pour l’Afriqueavec Jacques Lebibi, ancien Membre du groupeactuellement Recteur de l’Université de Masuku / Gabon..
9
agent pathogène : Plasmodium falciparum
point vulnérable du parasite : le Plasmodium falciparum a besoin de fer pour
son développement intraérythrocytaire
Hypothèse : Vectorisation
Arrivée : De la flèche au centre de la cibleDu médicament sur sa cible
--> Guider la molécule active vers le plasmodium
Notre stratégie simpliste :combiner poison et appâtcombiner chloroquine et atome de fer
10
L’atome de ferfer semble être le bon candidatpour vectoriser la molécule vers le Plasmodium
le ferfer est le métal le plus important en biologie :rôle dans l’’hhéémoglobinemoglobine
--> Problème : la séparation des ions en solution
ClNa
Na+ Cl-
--> comment éviter cette séparation?
11
Chimie organométallique :
Liaisons fortes, non ioniques entre un mméétaltal et une molmolééculecule organiqueorganique
Fe Fc= QuickTime™ et un décompresseurPhoto - JPEG sont requis pour visualiser
cette image.
Le ferrocferrocèènene = molécule sandwich
Stable Thermiquement jusqu’à 400°C
Stable en milieu aqueux
12
Fe
HO NHR*
amino alcool
Fe
NHRN*
diamine
Synthèse de metallocènes chiraux comme auxiliaires
Catalyse homogène Asymmetrique
H2
O
R1
R2 OH
OH
R1
R2
R1
R2
H
Hcatalyseur
Catalyseur asymétrique
« efficace » = auxiliaire chiral + métal (Rh)
50% 50% statistique
H2
> 99% < 1%
+
Activités du groupe de Synthèse Organometallique
13
Plasmodium falciparum a besoin de fer pour son développement intraerythrocytaire.
N
HN
Cl
NEt2
chloroquine
Fe
NR2N
diamine
Fe
NMe2
N
HN
Cl
Nous comb inons un poison et un app ât = chlo roquine et ferrocene
ferroquine
14
Analo gue of chloroq uine (nivaquine) Synthesis of ferroq uine Starting materia l diméth ylaminome thylferrocene commercially availa ble
réduction
NCl
Cl
+
NH2NMe2
Fc
ferroquine
NHNMe2
Fc
NCl
commercial (*)
BuLi NH2OH NMe2
FcNMe2
Li
FcNMe2
CHO
FcDMFNMe2N
HO
Fc
oxime
15
O
N
N Et2
N
NCH3
N
Attempts to optimize ferroquine activity
Effect of the nature of the side chain
���� No improvement in the antimalarial activity
���� ferroquine remains the most ac tive
=
=
=
NR
R
NCl
Fc
NH NR
R
with
16
Mo difica tion of the pos ition of the ferrocene moi ety
5
1
chloroquineFc
+
2
3 NCl
NEt
EtN
NCl
NHN
Et
Et
4
Mole cules bear ing the ferroceny grou p in 3, 4 and 5 posi tions synthesiz ed.
� activity low er or close to that of ferroquine (pos ition 1).
*
17
SYNTHESIS OF POTENTIAL METABOLITES OF FERROQUINE
Similar to chloroquine (II and I terminal amines)
NCl
Fc
NH
N
HN
Cl
N Et
Et
chloroquineN
HN
Cl
N
Et
H
N
HN
Cl
N
H
H
NCl
Fc
NHN H
Me
N H
H
Ferroquine expectedmetabolites
18
ferroceni c quin ine a nalogu es
quinine
N
HO
MeO
N NMe2
N
MeO
HOFc
N
N
MeO
HOFc
activity betwe en chloroquine and ferroquine
against chloroqui ne-resi stant strains
���� ferroqu ine remains the most active
19
H
CH3
OCH 3
CH3
OH
O
O
O
H
H
CH 3
OCH3
CH3
O
O
O
H
O
ARTEMISININE DIHYDROARTEMISININE
FERROCENIC D IHYDROARTEMISI NE ANALOGUES
ARTEMISININE isolat ed from Artemis ia annua L.
More so luble and more potent in hydrogenated form : dih ydroartémis inine
Comb ination dihydroartemi sinine/ferrocene
via an ester or ether fun ction : analogy wi th arteme ther or artesunate
20
H
HO
O
O
O
O
H
Fc
Fc
NH
Fc
CO2Et
Fc
CO2- Na+
Fc
O
With ether or ester function
two mol ecu les display activi ty close , but not m uch low er thanartemis in ine a nd d ihy droartemi si ni ne
���� no in teres t for devel op ment
���� fer roquine rema in s the most activ e
21
Lipinski’s rule
3< 10H acceptors
1< 5H donors
3.9-4.7
5.1
< 5Calc. logP
(ACD)
433.8
FQ
< 500
Criteria
MW
Compound
FQ fulfills the Lipinski’s criteria.
22
In vitro antimalarial activity of FQ
Antimalarial activity on strains of P. falciparum
Chloroquine sensitive : HB3 chloroquine resistant : Dd2, FCR3
Chloroquine
Ferroquine
HB3 FCR3 Dd20
100
200
300
strain
IC 50 nM
HB3 Dd20
25
50
75
Strain
IC 50 nM
Chloroquine-sensitive threshold is IC50 = 100 nM
Ferroquine : active against chloroquine-sensitive and chloroquine–resistant strains
23
In vivo studies (mice)P. berghei (CQ sensitive)
Parasitemy study : ED50 et ED90 (mg/kg): daily doseduring 4 days,subcutaneousinjection (SC)
CQ FQ
ED50 1,39 1,22
ED90 2,70 1,95--> small difference CQ/FQ
Survival study :survival up to 40 daysafter the end of 4-daystest
CQ CQ CQ FQ FQ
Dose mg/kg/day (4 days) 1 10 20 1 10
Number of surviving mice 0/15 0/15 2/3 0/15 14/15
Higher sensitivity to ferroquine���� better survival ratio with ferroquine
24
Mi ce infected by P. yoell i
NS=CQ sensitive and N =CQ resistant
ED50 (mg/kg/jour) daily doseduring 4 days,orally (PO) or subcutaneous injection(SC)
CQ FQ
Pl. yoelli N SC 2,76 2,63
Pl. yoelli N PO 3,56 3,79
Pl. yoelli NS SC 8,53 2,63
Pl. yoelli NS PO 6,68 3,87
in vivo tests in agreement wtih the in vitro results on resistant strain
Comparison oral administration / subcutaneous injection :���� good absorption of ferroquine
Souches de laboratoire CQ, CI50(nM)
FQ, CI50(nM)
3D7 12 7HB3 22 20D10 23 18Dd2 62 19W2 149 13FCR3 152 21K1 352 14Isolats de terrain CQ, CI50
(nM)FQ, CI50
(nM)Gabon (103) 370 11Sénégal
CQS (24)CQR (29)
29351
610
Cambodgia (127) 129 31Gabon Haut-Ogooué (116)
FrancevilleBakoumba
141398
1628
Gabon Lambarene (81) 113 2Thaïlande (65) 341 9
Pharmacologie spécifique
in vitro
in vivo
P. vinckei curative ~ 8 mg/kg/d
Pharmacologie spécifique
Toxicologie
Test de Ames
Test FETAX
Test micro-noyau in vitro et in vivo
in vitro Pas de résistance croisée CQ/FQ
27
Synthesis of in vitro and in vivo ADME data
No problem during drug development is anticipatedThis parameter has to be investigated during development
This problem will slow down the development process
•following oral administration in humans
FQ should exhibit an adequate pharmacokinetic profile following oral administration in humans
Papp= 30 10-7
cm/sec
In vitroabsorption
(Caco-2)
low
Intersubjectvariability
N-demethyl0.055-0.067Mk = Ms >R > D = H
Dog = ManPe = 0.8 10-3
cm/minSSR97193
Mainmetabolites
In vitroClearance inhuman hep.
In vitro interspeciesvariability inmics
Qualitative Quantitative
In vitroabsorption
(BBB)
In vitroSolubility
68 to 85 %
Blood celldistribution
(%)
70-fold vsplasma
Tissue Distribution
10 mg/kg p.o.
Brain Liver
Pharmacokinetics
(F %)
10 mg/kg 100 mg/kg
58 % 29 %
Non linear response4 µM
CYP Inhibnitio
(IC50)
-2D6 -3A4
100 µM 2300-foldvs plasma♠♠♠♠55%< 10 %♠♠♠♠35%SSR97193
CYP Contribution
-2C9 -2D6 -3A4
28
X-Ray crystal structures
neutral FQ charged FQ
monoclinic space group P21/n
�stabilized by a strong intramolecular H-bond�N(24)•••(N11) distance = 2.95 Å�proR and proS-H C(12)•••H(3)distance = 2.38 and 2.48 Å
�no intramolecular H-bond�N(24)•••(N11) distance = 4.07 Å�proR and proS-H C(12)•••H(3)distance = 3.49 and 2.18 ÅQ and Fc are almost orthogonal
Mechanism of action
29
X-Ray crystal structures
packing diagram of the charged FQ
d = 3.32 Å
Mechanism of action
30
Deux “coups de chance” ou les atouts de la ferroquine
La ferroquine agit trois fois
Echec de la création
d’une souche de paludisme résistante à la ferroquine
31
La ferroquine agit trois fois
Dans le foie : métabolisation favorable
NCl
Fc
NH NH
H
Deuxième métaboliteDe la ferroquine :Presque aussi actif
NCl
Fc
NH NCH3
CH3
Ferroquine
NCl
Fc
NH NH
CH 3
Premier métaboliteDe la ferroquine :
Aussi actif
0
50
100
150
chloroquineferroquineN-monodemethyléN-didemethylé
32
N
NH
Cl
NH
N
NH
Cl
NH2
N
NH
Cl
O
OH
N
NH
Cl
N
OH
N
NH
Cl
O
OH
N
NH
Cl
N
OH
N
NH2
Cl
OH
N
NH2
Cl
N
NH
Cl
N
N
NH
Cl
OH
SSR97193 HH-3 Met "D"JBCQ19
HH-2Met "C"
Met "H"
Met "G"
Met "F"Met "E"
Met "A" Met "B"
Fe Fe
Fe FeFe
Fe
Fe
HH-1, Glucuronide
HH-4, Glucuronide
CYP2C9
CYP3A4
Metabolic Pathways in Human Hepatic Models
33
In vitro Metabolism using Human Hepatocytes
• SSR97193
Disappearance
• N-Demethyl Metabolite Formation
�� FQ exhibits an intermediary metabolic clearance ranging between FQ exhibits an intermediary metabolic clearance ranging between 0.055 0.055
and 0.067 and 0.067 mLmL.h.h--11.(10.(1066 hep)hep)--11 ..�� FQ disappearance quantitatively associated with FQ disappearance quantitatively associated with NN--demethyl demethyl metabolite metabolite
formation.formation.
0
1
2
3
4
5
6
0 6 12 18 24
TIME (Hours)
HTL-200
HTL-201
TIME (Hours)
0
1
2
3
4
5
6
0 6 12 18 24
HTL-200
HTL-201
34
(-)-Sp-ferroquine (+)-Rp-ferroquine
HB3 Dd20
50
100
150CQFQ(+)-FQ(-)-FQ
N=4
N=4
strain
IC50
(nM
)
in vitro
FQ and its enantiomers are equally active: in vitro on P. falciparum.
in vivo on P. vinckei. on chloroquine resistant and chloroquine sensitive strains .
Ferroquine can be administrated in itsracemic costly form
N
Fe
NH
N Cl
N
Fe
NH
NCl
35
Antimalarial activity of FQ enantiomers
Effect in vitro of SSR97193A enantiomers on P. falciparum strains :
Dose (mg/kg/day)-mice survivalWayStrains
SR97212BSR97211BSR97193Bchloroquine
5/5
10
9/10
10
0/5
5
2/10
5
0/5
400
6/8
70
0/10
300
5/8
50
7/100/103/310/100/10
1510515105poP vinckei
CQs
10/105/100/1010/108/102/10
1510515105poP vinckei
CQr
�FQ and its enantiomers are equally active:
in vitro on P. falciparum.
in vivo on P. vinckei.
on chloroquine resistant and chloroquine sensitive strains .
Effect in vivo of FQ enantiomers on rodent strains :
IC 50 nM
in vivo
36
racémique
acétate de vinyl
enzyme C.r.L.
alcohol ester separation
*
Fe+
(CH3)2N
CH2OH*
Fe
N(CH3)2
CH2OH
MnO2
FQ(-) ee > 98%
ee > 98%
*
Fe
CH2OH
(CH3)2N
Fe
*(CH3)2N
CHO
FQ(+) ee > 98%
MnO2
enzyme C.r.L.
BuOH
ee > 86%
(-) ee > 98%
*
Fe
N(CH3)2
HOCH2
*
Fe
O
C
O
CH3
N(CH3)2
*
Fe
N(CH3)2
CHO
37
Inhibition of ββββ-Hematin Formation
hematin
ββββ-hematin
1662 cm-1
1209 cm-1
Egan et al., FEBS Lett. 1994, 352, 54-57
Collaborative work with Prof. Egan, Cape Town, South Africa
Mechanism of action
38
Infrared spectra of hematin in the presence of ferroquine (3 eq.) ∆∆∆∆ 60°C at pH 4.5 in 4.5 acetate solution
1662 cm-1
1209 cm-1
Inhibition of ββββ-Hematin Formation
Collaborative work with Prof. Egan, Cape Town, South Africa
Mechanism of action
39
similarity in the quinoline area ���� similar mode of interaction with hematin
Molecular electrostatic potential (MEP) surfaces
Mechanism of action
FQ / hematin ���� should form parallel stacked complexes in aqueous solution
Catabolisme de l’hémoglobine chez P. falciparum
Mécanisme d’action de la chloroquine
N
N
N
N
OOH
OHO
Fe
OH
41
ECHECECHEC DE LA TENTATIVE D’INDUCTION EXPERIMENTALE DE LA RESISTANCERESISTANCE A LA FERROQUINE
Souche W2 aptitude importante pour acquérir la résistance à divers antipaludiques(Rhatod et al, 1997, PNAS, 94, 9389-9393
Première expérience 0.86x1010 parasites, aucun parasite survivant après deux mois de pression de FQ (100 nM )
Deuxième expérience 2.76x1010 parasites, très faible quantité de parasites survivants
MAISMAIS : ces parasites meurent si on continue la pression ou si on arrête la pression de FQ !!!
0
10
20
30
40
50
30 40 50 60 70 80
DAY OF EXPERIMENT
PA
RA
SIT
ES
/ 10
6R
BC
P+ 1
P+ 2
0
10
20
30
40
50
30 40 50 60 70 80
DAY OF EXPERIMENT
PA
RA
SIT
ES
/ 10
6R
BC
P- 1
P- 2
Subculture under FQ pressure Subculture without FQ pressure
42
MONITORING EACH THREE DAYS BY GIEMSA CONFIRMATION BY FLOW CYTOMETRY
PROTOCOL : Cooper et al., 2002, Mol Pharmacol, 6, 35-42
Control RBC Control culture Under FQ pressure
43
COMPORTEMENT RED-OX DE LA FQ
Vacuole digestive = siège de réactions Red-Ox
--> production H2 O2 concentration = 15 micromoles
Réaction de Fenton
Fe 2+ + H2O2 ----> Fe 3+ + HO -
+ HO °
Fe
H
H
HH
H
HNaOH Na+
+ H2OFe Cl2
2 2
Fe+
H
H
H
H
H
Fe+++
Fe++
- e- - e-
Ion ferricinium
44
1) Stabilité de FQ en présence de H2O2 Spectroscopie MALDI-TOF
Le premier produit de
dégradation apparaît après
24h pour 10 mM de H2O2
. MALDI-TOF spectrum of the FQ solution in presence of 100 equivalents of H2O2 at t0and after 6, 24 and 31 hours.
to 380 396 412 428 444 460 Mass
(m/z)
434.06
436.06435.06
389.01 432.07
437.06 391.75
t 6h
433.92
435.92 434.93
388.90 431.93 436.92 391.45
t 24h
434.09
436.09 435.10389.03
437.10 432.09 391.81
t 31h
390.96
389.95
391.97385.11
414.95 406.10 434.07
450.09
449.91
45
Etude de FQ (II)/ FQ (III)
2) Etude électrochimique voltamétrie cyclique
Cyclic voltammograms of ferrocene (green line), DMAF (black line), DMAF.HCl
(dark blue line), FQ (blue line), and FQ.2HCl (red line) recorded at 1 mM in acetonitrile (0.1
M TEAP)and at a scan rate of 100 mV/s.
-400 -200 0 200 400 600 800-150
-100
-50
0
50
100
150
200
Cu
rren
t d
ensi
ty [オオ オオA
/cm
?]
Potential (mV) vs SCE
46
a
b
c
15G
EPR spin trapping spectra at room temperature .
(a) FQ.2HCl (1 mM), H2O2 (1 mM) (b) FQ.2HCl (1 mM),
H2O2 (15 mM) (c) simulated spectrum with hyperfine coupling
constants aH = aN= 14,9 G.
The final DMPO concentration was 0.16 M.
3) Mise en évidence de la présence de HO°
47
Que peut on proposer?
On a montré que :
- La stabilité de la ferroquine est compatible avec les conditions internes à la vaccuole
digestive (H2O2)
- Dans ces conditions on observe la formation de l’ion HO°
FQ est en millimolaire et HO° en micromolaire
--> mais HO° réagit en 10 -9 secondes donc autour de son site de formation*.
� FQ par sa lipophilie s’accumule au niveau des membranes où a lieu la polymérisation
de l’hème. Le mécanisme conduisant à la résistance ne peut avoir lieu.
Le mécanisme d’attaque des acides gras par HO°produit de la malonaldéhyde (et du 4 et 8
hydroxynonénal) qui réagit sur les NH2 en bout de chaîne pour former des ponts entre les
protéines.
Ces ponts sont détectables par anticorps spécifiques.
--> La mise en évidence de ces anticorps est notre prochain objectif.
*Aucun mécanisme contre les radicaux libres = pas de détoxification possible
48
Malaria and toxoplasmosis infections are caused by related
Apicomplexa protozoa:
Plasmodium falciparum and Toxoplasma gondii.
Recently, more attention to Toxoplasma gondii :
most common cause of focal encephalitis or focal
central nervous system abnormalities
in immunocompromised patients with AIDS or in transplant recipients
� pyrimethamine plus sulfadiazine or clindamycin are the drugs of choice for therapy
but some patients are intolerant.
� toxicity effects = allergies (especially in AIDS patients)
there is currently a great need for alternative therapies.
49
O
O H
H
Cl
OH
Chemical structures of the atovaquone and its different tested derivatives.These molecules have been named APW following by there synthesis number.
atovaquone
20 compounds bearing various ferrocenic groups
to found the efficient substituent
R = (CH2)n:
Cl
H
H
OH
O
O
N
R
OHFe
50
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
0 5.10-8 5.10-7 1.10-6 2.10-6 5.10-6 1.10-5 2.10-5
Concentrations en µg/ml
Atovaquone
APW15
APW16
APW17
Inhibitory effect of APW15, APW16 and APW17 comparedto the effect of atovaquone on atovaquoneatovaquone--resistant strainsresistant strains of T. gondii
R4A to R strain.
51
Anti HIVAnti HIV--1 Activity, 1 Activity, CytotoxicityCytotoxicity, and , and Selectivity Index in MTSelectivity Index in MT--4 Cells.4 Cells.
654.4 ± 23.98.86 ± 1.18CQ
-> 12> 12HCQ
-> 2.4> 2.4FQ
-> 10104
39.1 ± 6.62.9 ± 1.13
-> 2.3> 2.32
SIdCC50, µMcEC50, µMbcpda
a FQ = ferroquine; CQ = chloroquine; HCQ = hydroxychloroquine
b Effective concentration required to reduce HIV-1-induced cytopathic effect by 50% in MT-4 cells.
c Cytotoxic concentration required to reduce MT-4 cell viability by 50%.
d Selectivity index: ratio CC50/EC50.
NCl
N X
RFe
HN
R = HR = CH3
R = C2H5
2 :3 :4 :
52
AntiAnti--coronavirus coronavirus activityactivity
FQ = ferroquine; CQ = chloroquine; HCQ = hydroxychloroquineb Feline corona virus in Crandell-Reese feline kidney (CRFK) cellsc SARS-coronavirus in Vero cellsd Selectivity index(for SARS-coronavirus): ratio CC50/EC50.
cpda
Feline coronavirusb
Human corona (SARS) virusc
EC50, µM CC50,
µMEC50, µM CC50, µM SI
d
2 > 4 12 ア 0 4.9 ア 4.3 23 ア 15 4
3 σ 10 12 ア 0 1.9 ア 0.1 30 ア 3 16
4 > 4 13 ア 0 3.6 ア 2.0 61 ア 1 17
FQ 2.9 ア 1.2 12 ア 0 1.4 ア 0.1 20 ア 8.0 15
HCQ 28 ア 27 84 ア 14 34 ア 5 >100 >3
CQ >0.8 3.6 ア 0.3 6.5 ア 3.2 >100 >15
NCl
N X
RFe
HN
R = HR = CH3
R = C2H5
2 :3 :4 :
53
PremiersTests
biologiquesIn vitro
Premièresélection
Pharmacologie“préliminaire”
Évaluation biologique
projet
MotivationObjectif
Concept deConcept derechercherecherche
Drug Design
synthsynthèèsesses
Testsbiologiques
In vivo
Environs 5000
molécules
10 à 15molécules
PremiPremièère phase : re phase : Recherche Recherche ““amontamont”” 2 2 àà 3 3 ansans
Brevet :
Qui?
Quand?
54
4/5molécules
deuxideuxièème phase : me phase : ddééveloppement veloppement prprééclinique 1 clinique 1 àà 2 ans2 ans
DéveloppementPharmaceutique
Analyse/galénique
ToxicologieChien
rat
pharmacocinétiqueMétabolisme
déceloppement chimique
Labo puis pilote
2molécules
troisitroisièème phase : me phase : ddééveloppement veloppement clinique 4 clinique 4 àà 5 ans5 ans
CliniquePhase 1
tolérance
ApprobationApprobationPour lPour l’é’étudetude
cliniqueclinique
CliniquePhase 2efficacité
CliniquePhase 3
Efficacitéstandard
Productionpharmaceutique
Productionchimique
FQ
55
Enregistrement
AMMcommercialisation
CliniquePhase 4
épidémiologie
Enregistrement 2 Enregistrement 2 àà 3 ans3 ans Investissement
Coût total : 100-600 millions €800 millions/1,2 milliards USD
(selon les sources)
9 à 13 ans
56
57
Collaborations Natio nales et Internationales Participation des chercheurs du Sud
France : Service de Parasitologie de la Facul té de Médecine de L ille : Dan iel Camus, Laurence Delhaes. Insti tut Pasteur de Lille : Monique Capron, Daniel D ive, Huguette Abessol o, Wassim Da her. Insti tut de Médec ine Tropicale du Service de Santé de l’Armée : Colonel Parzy. Gabon : Universi té de Masuku à Francevi lle USTM : Jacques Lebibi Centre In ternational de Recherches Médic ales de Francevil le Pascal M illet, Ol ivier Domarle , Philippe Deloron. Thaïlande : Universi té Mahidol Bang kok : Juntra Karbwang, Kesara Na-Bangchang Universi té de Chiang Maï : Apiwat Baramee Sénégal : Universi té Cheikh Anta D iop de Dakar : Chei kh N’Di aye Madagascar : Insti tut Malgache de Recherc hes Appliquées : Philippe Rasoanaivo Cambodge : Pasteur Inst itut : Thierry Fandeur Afriq ue du sud : Cape Town Universi ty : Thimo ty Egan, Kel ly Chibal Organisa tion Mondiale de la Santé World Health Organiza tion : Contracts, réunione de travail à Genèv e.
58
Merci de votre aimable attention