Development and Evaluation of Gast ro Retentive Floa ting Matrix...

Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): 219-227 (2016)http://dx.doi.org/10.7841/ksbbj.2016.31.4.219 ISSN 1225-7117 / eISSN 2288-8268

발사르탄 고체 분산체를 함유하는 위체류 매트릭스 부유 정제의 개발

및 평가

조영호1, 이종화2, 이계원1*

Development and Evaluation of Gastro Retentive Floating Matrix Tab-

let Containing Valsartan Solid Dispersion

Young Ho Cho1, Jong-Hwa Lee2, and Gye Won Lee1*

Received: 20 August 2016 / Revised: 2 November 2016 / Accepted: 25 November 2016

© 2016 The Korean Society for Biotechnology and Bioengineering

Abstract: Valsartan, a drug for the treatment of cardiovascu-

lar disease, exhibited low bioavailability which was caused

by, at least in part, limited solubility at low pH. Present inves-

tigation deals with the preparation and characterization of

gastro-retentive drug delivery system (GRDDS) using valsar-

tan solid dispersion. We prepared solid dispersion using sur-

factants (Poloxamer 407) and alkalizer (Na2CO3) which may

to be useful for improving solubility of valsartan at low pH

and evaluated by saturated solubility of valsartan in distilled

water. Valsartan gastro-retentive (GR) tablets containing solid

dispersion prepared and evaluated by weight variation, float-

ing time and dissolution rate. Compression at lower pressures

resulted in the tablets floating over simulated gastric fluid (pH

1.2) for more than 17 h. In vitro release of valsartan from GR

tablet was dependent on the amount of poloxamer 407 and

hydroxypropyl methylcellulose. On the basis of evaluation

parameter, formulation E-3 was selected as a final formula-

tion. Therefore, it can be concluded that the GR tablets con-

taining solid dispersion may be exploited successfully for the

delivery of poorly drug such as valsartan.

Keywords: Valsartan, Gastro-retentive drug delivery system,

Solid dispersion, Alkalizer, Hydroxypropyl methylcellulose

1. INTRODUCTION

우리나라 국민 중 고혈압 증상을 가진 사람은 대부분 50대

(34%), 60대 (54%)이었으나 최근에는 20~30대 젊은 층에서

도 환자들이 증가하는 추세이다. 현재 고혈압 약은 매일 복

용해야 하는 단점을 가지고 있어 장기적으로 복용해야 하는

경우 환자의 복약 순응도를 높이기 위해 다양한 연구들이 진

행되고 있다 [1,2]. 그 중에 하나가 위체류 약물 전달시스템

(gastro-retentive drug delivery system, GRDDS) 이라 할 수 있

다. GRDDS는 위에서 용해되는 약물의 위체류 시간을 증가

시키고 지속적으로 방출되게 조절가능하기 때문에 간초회

통과 효과를 받거나 짧은 반감기를 가지는 약물의 흡수를 높

여 생체이용률을 증가시키는 동시에 투여횟수를 줄여 복약

순응도를 높일 수 있는 장점을 가지고 있다 [3,4].

GRDDS는 팽윤 시스템 [5,6], 부유 시스템 [7,8], 생접착 시

스템 [9]으로 분류할 수 있다. 팽윤 시스템은 사용하는 폴리

머의 결합 구조에 따라 그물의 형태가 촘촘할 경우, 팽윤하

여 그물의 형태가 소실되면서 약물의 방출이 조절되게 되고,

그물의 형태가 덜 촘촘할 경우, 팽윤하여 그물의 형태는 유

지한 채 내부의 약물이 방출되게 되는 특징을 가지고 있다.

부유 시스템은 약물이 위 내용물 위에 부유시킬 충분한 부력

을 가지고 오랫동안 위 배출 속도에 영향을 주지 않으면서

약물이 위 안에서 유지되는 저밀도 시스템이다. 생접착 시스

1건양대학교 제약생명공학과1Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University,Daejeon 302-832, KoreaTel: +82-42-600-8502, Fax: +82-42-600-8502 e-mail: [email protected]

2안전성평가연구소2Division of Research and Development, Korea Institute of Toxicology,Daejeon 305-343, Korea

연구논문

220 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): 219-227 (2016)

템은 경구투여된 후에 체액을 흡수하여 외곽 층이 위 점막

및 점액 층에 접착하는 점성이 있도록 점착성 폴리머를 적용

하여 설계, 제제 외곽 층의 지속적인 수화 또는 지속적인 전

단 작용에 의해 접착력이 약해질 때까지 위장 내에 체류하는

시스템이다 [10]. 이들 중 부유 시스템은 충분한 위액이 존재

하면 가장 우수한 시스템이지만 충분한 부력을 가지고 있어

야 한다는 단점이 있다. 따라서 최근에는 부유 시스템을 위

벽의 점액층 (mucus lining)에 부착시켜 단점을 개선시키고

자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다 [11].

고혈압 치료제로 널리 사용되고 있는 발사르탄 (valsartan)

은 위 상부에서 넓은 흡수창을 가지고 있지만 물과 낮은 pH

에서 용해도가 낮아 장에서 용해되어 흡수되므로 약 20~

25% 정도의 낮은 생체이용률을 가지고 있다 [12-14]. 이러한

난용성 약물의 용해도를 개선하기 위하여 약물의 가용 표면

적을 넓혀 용해도를 증가시켜 줄 수 있는 친수성 고분자와

고체 분산체를 이용하고 있다 [15,16].

본 연구에서는 위 상부에서 넓은 흡수창을 가지지만 위액

에서 용해도가 낮아 생체이용률이 낮은 발사르탄의 용출률

을 증가시키기 위해 고체 분산체를 적용하여 용해도를 높인

후, 발사르탄을 함유하는 위체류형 매트릭스 부유 정제를 제

조하여 팽윤 거동, 부유 시간 및 용출률을 평가하였다.

2. MATERIALS AND METHOD

2.1. 시약 및 재료

모델 약물로 사용한 발사르탄 (valsartan, C24H29N5O3)은 이니

스트 에스티 (Eumseong, Korea)사에서, Lutrol® F127 (polo-

xamer 407)은 Basf (Ludwigshafen, Germany)사에서, hydroxy-

propyl methylcellulose 2208 (이하 HPMC 2208로 약함)과

Polyplasdone® XL-10 (crospovidone, NF)은 ISP Korea (Seoul,

Korea)사에서, sodium carbonate와 sodium bicarbonate는 Sam-

chun Pure Chemical (Pyeongtaek, Korea)사에서, avicel 102은

FMC (Philadelphia, USA)사에서, magnesium stearate (이하

Mg. st.로 약함)는 Whawon 약품 (Seoul, Korea)사에서 구입

하여 사용하였다.

로타리 타정기는 KT-2000 (Keumsung, Seoul, Korea), 용출

기는 DS-8000 (Labindia, Navi, India), 시차주사열량분석(dif-

ferential scanning calorimetry, DSC)는 N-650 (Scinco, Seoul,

Korea), 경도계는 MHT-20 (Prabhadevi, Mumbai, India), 마손

도 측정기 FT1020 (Labindia, Navi, India)는, 원심분리기는

HM-150IV (Hanil, Seoul, Korea)를 그리고 자외/가시선 분광

광도계는 Genesys 10S (Thermo Scientific, MA Waltham, USA)

를 사용하였다.

2.2. 분석법 밸리데이션

자외/가시선 분광광도계를 이용한 발사르탄의 분석방법의

타당성을 확립하기 위하여 특이성 (specificity), 직선성 (line-

arity) 및 검출한계 (limit of detection, LOD)와 정량한계 (limit

of quantitation, LOQ)를 측정하여 검토하였다 [17,18].

2.2.1. 특이성

발사르탄이 다른 첨가제에 영향을 받지 않고 결정된 최대흡

수파장에서 정확하게 측정이 가능한지를 알아보기 위하여

발사르탄 표준용액 (10 µg/mL)과 검체용액의 흡수스펙트럼

을 비교하여 분석할 수 있는 파장을 확인하였다.

2.2.2. 직선성

발사르탄 100 mg을 에탄올 100 mL에 녹여 이 용액을 표준원

액으로 하였다. 이 표준원액을 에탄올로 희석하여 100, 50,

25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.5425, 0.7813 및 0.3906 µg/mL의 표준

액을 제조하였다. 최대흡수 파장인 248 nm에서 농도별 표준

액에 대한 흡광도를 구하여 검량선을 작성한 후, 작성된 검

량선으로부터 직선의 상관계수 (R2>0.99)를 구하여 직선성

을 검토하였고, 재현성 확보를 위하여 3회 반복하여 실험하

였다.

2.2.3. 검출한계와 정량한계

검량선의 직선성 범위가 좋은 부분을 이용하여 다음과 같은

식을 이용하여 검출한계와 정량한계를 산출하였다.

LOD (limit of detection) = 3.3 σ/s

LOQ (limit of quantitation) = 10 σ/s

이때 σ는 절편의 평균표준편차를, s는 검량선 기울기의 평

균을, LOD는 검액 중에서 성분을 확인할 수 있는 최소한의

농도를, LOQ는 일정한 검액 중에서 성분의 정량분석이 가능

한 초소한의 농도를 의미한다.

2.3. 발사르탄을 함유하는 고체 분산체의 제조

발사르탄을 함유하는 고체 분산체는 Table 1의 처방에 따라

용융법으로 제조하였다. 이 때 고체 분산체를 제조하기 위한

고분자와 알칼리화제의 선정은 기존 문헌의 연구결과를 바

탕으로 하여 폴록사머 407과 탄산나트륨을 이용하였다 [14,

17]. 발사르탄과 폴록사머 407을 1:1, 2:1 및 1:1.5의 중량비율

로 혼합하고 여기에 탄산나트륨을 중량 비율의 5~20%로 첨

가하여 제조하였다. 즉, 폴록사머 407을 비커에 넣고 60oC로

녹인 후, 발사르탄과 탄산나트륨을 넣고 각각 15분 동안 교

반한 다음, 3시간 동안 냉장고에서 방치하여 고체 분산체를

제조하였다. 제조된 고체 분산체는 데시케이터에서 2일 동

안 더 건조한 후 사용하였다.

제조된 고체 분산체는 시차주사열량 분석 (DSC)으로 열적

특성을 확인하여 평가하였다. 즉, 발사르탄, 폴록사머 188,

탄산나트륨을 중량비로서 8:8:1의 비율로 물리적 혼합물 및

고체 분산체를 약 7 mg내외로 칭량하여 알루미늄 팬에 넣어

측정하였다. 질소 분위기 하에서 25에서 300oC까지 분당 10oC/min의 속도로 승온하여 열량 변화를 측정하였다 [19,20].

발사르탄 고체 분산체를 함유하는 위체류 매트릭스 부유 정제의 개발 및 평가 221

2.4. 고체 분산체의 포화용해도 측정

증류수와 인공 위액 (SGF, pH 1.2)에서 발사르탄을 함유하는

고체 분산체의 포화용해도를 측정하였다. 발사르탄으로서 4

mg 해당량의 고체 분산체를 에펜돌프튜브에 취한 후, 인공

위액 (pH 1.2)과 증류수 1 mL를 각각 넣어 5일동안 37oC에서

1000 rpm으로 진탕하였다. 평형에 도달한 포화 용액을

15,000 rpm으로 5분간 원심 분리하여 상층액을 취한 후, 0.45

µm nylon membrane filter로 여과하여 최대흡수파장인 248

nm에서 흡광도를 측정하였다.

2.5. 고체 분산체를 함유하는 위체류 매트릭스 정제의 제조

용해도가 우수하였던 고체 분산체 중 처방 B와 E를 선택하여

Scheme 1의 방법에 따라 위체류 정제 (gastro-retentive tablet,

이하 GR정제라 약함)를 제조하였다. 즉, 제조된 고체 분산체

는 데시케이터에서 2일 동안 더 건조한 후, Table 2의 처방에

따라 다른 부형제들과 혼합하여 과립화하였다.

이 때 중탄산나트륨을 넣어 기포를 발생시키고 팽윤시켜

밀도를 낮춰 위액에서 부유되도록 하였다. 또한 정제의 25~

40%에 해당하는 중량비율로 HPMC를 다르게 첨가하여 방

출에 미치는 영향을 평가하였다.

2.6. 고체 분산체를 함유하는 위체류 정제의 평가

2.6.1. 물리화학적 특징

겉보기 밀도 (bulked density, pB)와 진 밀도 (tapped density, pT)

를 측정해서 Hausner ratio와 Carr’s index를 구하였다. 이 때

유동성은 다음과 같은 식에 의해 구하여 재현성을 확인하였

으며, Hausner ratio (H)값이 1.25 이상, Carr’s index값이 23 이

상일 때 유동성이 떨어지는 것으로 하였다 [21,22].

이때 pT는 진 밀도, pB는 겉보기 밀도, 그리고 H는 Hausner

ratio를 의미한다.

Hausner ratio H( ) pT

pB--------=

Carr′s index 100 11

H----–⎝ ⎠

⎛ ⎞×=

Table 1. The composition of solid dispersion containing valsartan

IngredientFormulation (%)

A B C D E

Valsartan 47.06 47.06 47.06 66.67 40.00

Poloxamer 407 47.06 47.06 47.06 33.33 60.00

Sodium carbonate 6.25 13.50 18.75 16.67 10.00

Table 2. Formulation and in vitro properties of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion

IngredientFormulation (mg)

B-1 B-2 B-3 E-1 E-2 E-3

Solid dispersion 180 180 180 220 220 220

HPMC 2208 130 150 170 130 150 170

Crospovidone 80 80 80 80 80 80

Sodium bicarbonate 30 30 30 30 30 30

Avicel 102 40 20 0 40 20 0

Mg.st 5 5 5 5 5 5

Weight (mg) 465.85±6.21 464.98±3.55 465.14±4.21 500.50±8.05 500.00±7.07 501.00±0.45

Hardness (kg/cm2) 3.17±0.12 3.07±0.09 3.07±0.09 3.57±0.09 3.60±0.42 3.63±0.45

Friability (%) 0.06±0.03 0.05±0.05 0.06±0.04 0.04±0.01 0.07±0.05 0.11±0.07

Drug content (%) 92.94±0.30 97.65±0.64 102.24±0.12 100.36±0.30 93.99±0.50 100.36±0.50

FLT (min) 1.6 1.6 2.3 3 3.3 4

TFT (hr) 17 17 18 19 20 20

All formulation was contained 80 mg as valsartan. FLT: Floating lag time, TFT: Total floating time

Each value represents of three determinations ± the standard deviations.

Scheme 1. Preparation method of gastro-retentive tablet containing

valsartan solid dispersion.


2.6.2. 두께 및 질량편차

정제 10개의 두께와 무게를 각각 측정하고 전체 정제의 평균

무게를 구하여 각각의 정제의 무게와의 편차를 측정하여 평

가하였다. 이 때 두께와 질량 편차는 각각 5% 이내일 때 적합

한 것으로 평가하였다.

2.6.3. 경도 및 마손도

경도는 경도계를 이용하여 측정하고 kg/cm2으로 나타내었다.

마손도는 정제 10개를 취하여 25 rpm으로 4분간 회전시킨 다

음 꺼내어 감소된 정제의 무게를 측정하였다. 이 때 3회 반복

측정하여 평균 질량 감소가 1.0% 이하일 때 적합한 것으로

평가하였다.

2.6.4. 함량 시험

제조된 GR정을 발사르탄으로서 40 mg 해당량을 취하여 소

량의 에탄올에 용해시킨 다음 인공 위액 (pH 1.2)으로 적당히

희석하여 최대흡수파장인 282 nm에서 흡광도를 측정하였다.

2.7. Water uptake studies

제조된 GR정을 인공 위액 (pH 1.2) 900 mL에 넣고 37±0.5oC

로 유지시킨 후, 50 rpm으로 교반하며 실시하였다. 정해진 시

간 간격 (0, 2, 4, 6, 및 8시간)에 따라 정제를 꺼내어 무게를 측

정하여 다음과 같은 식에 따라 swelling된 정도를 측정하였다.

또한 최대로 swelling된 시간에 정제의 크기와 두께를 측정하

였다.

% Swelling = (swelling된 정제의 무게 − 초기 정제의 무게)

/ 초기 정제의 무게 × 100

2.8. In vitro 부유시간

제조된 GR정을 인공위액 (pH 1.2) 500 mL에 넣고 37±0.5oC

로 유지시킨 후, 패들을 사용하여 50 rpm으로 교반하면서

floating lag time (FLT, 부유할 때까지 걸리는 시간)과 total

floating time (TFT, 모두 용해되거나 가라앉을 때까지 지속적

으로 부유하는 시간)을 측정하였다.

2.9. 용출시험 및 방출 메카니즘

용출시험은 대한약전 10개정 용출시험법 제2법 (Paddle법)에

따라 인공위액(pH 1.2) 900 mL를 37±0.5oC로 유지시킨 후,

50 rpm으로 교반하면서 24시간 동안 실시하였다.

정해진 시간 간격 (0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 및 24시간)

에 따라 검액 5 mL씩 취하고 즉시 동온 동량의 시험액으로

보충하여 주었다. 채취한 검액은 0.45 µm nylon membrane

filter로 여과한 후 분광광도계를 이용하여 282 nm에서 흡광

도를 측정하였다.

용출시험으로부터 얻어진 각각의 데이터는 약물용출 메카

니즘에 많이 이용되는 4가지 모델 (zero order kinetic, Higuchi

matrix model, Korsmeyer-Peppas model 및 first order kinetic)

을 이용하여 GR 정으로부터 발사르탄의 용출 양상으로부터

용출속도와의 상관계수를 구하였다. 이 때 모델의 용출속도

의 상관계수는 다음 식에 따라 구하였으며 약물이 10~60%사

이에 용출된 데이터만 사용하여 평가하였다 [21].

Zero order kinetic : Mt = K0 × t

Higuchi model : Mt = k1/2 × t1/2

Kormeyer-Peppas model : Mt / M∞ = K × tn

First order kinetic : Log Mt = Log M∞

− k / 2.303 × t

Hixon-Crowell cube root law : M∞

1/3 − Mt

1/3 = K1/3 × t

이들 식에서 Mt는 시간 t에서 방출된 약물의 양, M∞은 GR

정에 함유되어 있는 약물의 양, K는 속도상수, n은 방출 메카

니즘과 관련된 지수이다. Kormeyer-Peppas model의 평가는

제형의 기하학적 형태에 따라서 조금씩 차이가 있지만 실린

더 형태의 경우에는 n=0.45인 경우 Fickian diffusion, n=0.89

인 경우 case II transport (zero order)를 따른다고 정의하고 있

고 0.45 < n < 0.89인 경우 anomalous transport (diffusion과

relaxation이 함께 작용)를 따른다고 정의하고 있다 [22,23].

또한, 각 GR정제의 약물 방출 양상을 비교하기 위하여 설정

된 model로부터 t20%, t40% 및 t60%를 산출하여 약물의 방출속도

를 평가하였다.

3. RESULTS AND DISCUSSION

3.1. 분석법 밸리데이션

10 µg/mL 발사르탄 표준액과 고체 분산체를 함유한 GR 정을

검체 용액으로 하여 발사르탄이 다른 첨가제에 영향을 받지

않고 정확하게 측정이 가능한 최대흡수파장을 측정하였다.

고체 분산체를 함유한 검체 용액의 흡광도는 248과 282 nm

에서 각각 0.001과 0.000이었고 표준액의 흡광도는 0.303과

0.080이었으며, 표준액과 혼합한 용액에서는 각각 0.303과

0.080으로 측정되어 다른 첨가제의 영향을 받지 않는 것으로

나타났다.

직선성은 실험방법이 일정 범위에 있는 검체 중 분석 대상

물질의 양 (또는 농도)에 대하여 직선적인 측정값을 얻어낼

수 있는 능력을 말한다. 발사르탄은 248과 282 nm에서 각각

0.3906~100 µg/mL의 농도로 제조하여 분광광도계로 분석하

였을 때 얻은 흡광도를 Y축으로 표준액 농도를 X축으로 하

여 검량선을 작성하였다. 이 때 248과 282 nm의 파장에서 얻

어진 검량선 식은 각각 흡광도 = 0.0296 × 발사르탄의 농도

(µg/mL) + 0.0005 (R2=1.000)과 흡광도 = 0.0085 × 발사르탄

의 농도 (µg/mL) − 0.0043 (R2=1.000)으로 모두 양호한 직선

성을 나타내었다. 이 때 248 nm에서 100 µg/mL 이상의 농도

에서는 직선성이 성립되지 않는 것을 확인할 수 있었다.

248과 282 nm에서 측정된 검량선 중 가장 직선성이 좋은

구간을 이용하여 구해진 발사르탄의 LOD와 LOQ는 248 nm

에서 0.41과 1.25 그리고 282 nm에서 2.73과 8.28 µg/mL로 각

각 나타나 248 nm에서 좀 더 낮은 농도까지 검출할 수 있는


것으로 측정되었다.

이러한 결과를 바탕으로 248과 282 nm에서 자외/가시선 분

광광도계를 이용하여 발사르탄의 함량을 측정하는 방법은

다른 첨가제의 영향을 받지 않고 낮은 농도까지 검출할 수 있

는 타당한 방법이라고 사료된다.

3.2. 고체 분산체의 열적 특성 확인

25~300oC 범위에서 10oC/min의 속도로 DSC를 측정하여 그

Fig. 1. Differential scanning calorimetry of valsartan (a), poloxamer 188 (b), sodium carbonate (c), physical mixture (d), and solid disper-

sion (e).


결과를 Fig. 1에 나타내었다. 즉, 발사르탄, 폴록사머 188 및

탄산 나트륨은 각각 94.06, 49.82 및 70.21oC에서 흡열피크를

나타내었다. 물리적 혼합물에서는 폴록사머 188과 발사르탄

의 흡열피크가 41.09와 112.39oC로 shift되는 경향을 나타내

었다. 또한 고체 분산체에서는 발사르탄의 피크가 124.08oC

로 shift되면서 broad해질뿐만 아니라 폴록사머 188의 흡열피

크도 감소하는 것으로 보아 고체 분산체가 형성되었음을 확

인할 수 있었다.

3.3. 고체 분산체의 포화 용해도

Xu 등 [15]의 연구에서 인공 위액 (pH 1.2)에서 6~8%였던 발사

르탄의 포화 용출률이 폴록사머 407과 탄산나트륨을 첨가할

경우 약 80%로 향상된다고 보고하였는데, 본 연구에서도 폴

록사머 407과 탄산나트륨을 첨가하여 고체 분산체를 제조하

였을 경우 용해도가 현저히 향상된 것으로 나타났다 (Fig. 2).

즉, 증류수에서는 처방 A를 제외한 모든 처방에서 발사르

탄의 용해도는 2.01~3.37 mg/mL로서 분말(0.22±0.04 mg/mL)

에 비해 약 16배 정도 증가하였으며, 인공 위액 (pH 1.2)에서

는 처방 D (0.10±0.04 mg/mL)를 제외한 모든 처방에서 10배

정도의 높은 용해도 증가를 보였다. 또한, 인공 위액 (pH 1.2)

에서는 폴록사머 407의 양이 증가할수록 용해도는 증가하였

으나 탄산나트륨은 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보아 발

사르탄의 용해도는 폴록사머와 같은 계면활성제에 의해 영

향을 더 받는 것으로 사료된다.

따라서 이러한 결과를 바탕으로 인공 위액 (pH 1.2)에서 1.03

과 1.16 mg/mL으로 가장 우수한 용해도를 나타낸 처방 B와

E를 사용하여 GR 정을 제조하여 용출률을 검토하였다.

3.4. 위체류 정제의 제조 및 물리화학적 특징

폴록사머 407과 탄산나트륨을 이용하여 고체 분산체를 제조

하여 GR정제를 제조하는 경우 고체 분산체 자체가 반고형

상태이므로 직접법으로 타정하기 어렵다. 따라서 본 연구에

서는 과립을 제조하는 방법을 응용하여 반고형상의 고체 분

산체에 첨가제를 넣고 일차적으로 과립을 제조한 후, 건조 과

정을 거쳐 사과 (355 µm)하여 평균 경도 3 kg/cm2으로 타정하

여 0.33~1.42%의 중량 (질량) 편차를 가지는 양호한 GR정제

를 제조하였다 (Table 3, 4). 즉, 제조된 제조된 GR정의 경도

는 부유하는 시간에 차이는 있지만 용출에 영향을 미치지 않

는 물리화학적인 특징을 가지고 있었다 [17].

제조된 모든 GR 정의 두께와 직경은 각각 6.60과 10.00 mm

Fig. 2. Saturated solubility percentage of valsartan in valsartan

solid dispersion in simulated gastric fluid (pH 1.2) and distilled wa-

ter at 37±0.5oC, respectively (Mean±SD, n=3). ■: Powder, □: For-

mulation A, ▥: Formulation B, ▨: Formulation C, ▤: Formula-

tion D, ▦: Formulation E.

Table 3. Physical properties of formula’s mixture

Formula Bulk Density Tapped Density Carr’s Index Haunsner Ratio Flow Properties

B-1 0.34 0.42 19.36 1.24 Fair to pass

B-2 0.37 0.44 15.25 1.18 Good

B-3 0.36 0.48 24.81 1.33 Poor

E-1 0.38 0.42 9.90 1.11 Good

E-2 0.25 0.33 24.24 1.32 Poor

E-3 0.40 0.40 0.00 1.00 Good

Table 4. Release rates and diffusional constants for the release of valsartan from gastro-retentive tablets using Korsmeyer-Peppas model

in simulated gastric fluid (pH 1.2)

FormulationParameters Tx%

b (min)

k n R2adjusted

a T20% T40% T60%

B-1 0.0047 0.6138 0.9887 453 1403 2715

B-2 0.0051 0.6002 0.9670 449 1461 2912

B-3 0.0005 0.6153 0.9269 573 1467 2543

E-1 0.0008 0.9759 0.9868 433 920 1429

E-2 0.0012 0.8623 0.9574 372 829 1323

E-3 0.0011 0.8459 0.9737 481 1083 1741aR2

adjusted = 1-(n-1)/(n-p)*(1-R2), where n is the number of data, p is the number of estimated parameter, R2 is the correlation coefficient.bTx% is the time x% release (tx%) from gastro-retentive tablets containing valsartan.


로 일정하였고, 발사르탄의 함량은 92~102%로서 균일하게

제조되었음을 확인할 수 있었다.

3.5. 팽윤거동 (swelling behavior)

정제의 수화능력은 정제의 부유성, 팽윤거동 및 약물용출속

도 (drug release kinetic)에 있어서 중요한 인자 중의 하나이다

[17]. Fig. 3에 나타낸 바와 같이 초기에 흡수되는 양이 차이가

나는 것 이외에 처방에 따른 차이는 크지 않은 것으로 나타났

다. 또한 수화됨에 따라 GR정의 두께와 크기가 모두 늘어남

을 확인할 수 있었다 (Fig. 4(a)). 처방 B군에 비하여 E군에서는

시간이 지남에 따라 8시간까지 지속적으로 팽윤이 이루어져

큰 폭으로 중량이 늘어나는 것을 관찰할 수 있었다. 초기 2시

간에서는 처방 B군에서 팽윤이 잘되어 HPMC 2208이 증가

함에 따라 팽윤이 많이 되는 것으로 나타났으나 처방 E군에

서는 4시간 이후부터 팽윤의 정도가 달라지는 것을 알 수 있

었다.

이와 같이 시간에 따른 GR정의 수화능력은 용출의 결과에

도 영향을 미쳐 8시간 이후에 수화능력이 우수한 처방 E의 용

출이 잘 될 것으로 기대되어지며, Chen 등 [24]의 연구 결과에

서와 같이 정제의 수화능력을 어느 정도 조절한다면 용출률

을 조절할 수 있을 것으로 사료된다.

3.6. In vitro 부유시간

중탄산나트륨은 용출 미디움에서 이산화탄소를 발생시키면

서 GR정이 부유하게 하는 역할을 한다. 발생된 가스는 폴리

머가 수화되어 형성되는 겔 안에 포집 (entrap)되어 GR정의

밀도를 낮추어 부유되는 상태를 유지하게 해준다 [25].

제조된 GR정의 FLT와 TFT는 처방 B군과 E군에서 각각

1.6~2.3분 및 17~18시간 그리고 3~4분 및 19~20시간으로 측

정되어 처방 E군이 B군에 비해서 느리게 부유하기 시작하여

17시간 이상 부유하는 것을 확인할 수 있었다 (Fig. 4(b)). HPMC

의 양이 증가할수록 수화능력이 더 낮아진다는 GR정의 일

반적인 팽윤 거동과 일치하는 결과라 할 수 있다 [24]. 또한,

HPMC와 폴록사머 407의 양이 늘어날수록 전체 부유시간이

늘어나는 것으로 보아 HPMC와 폴록사머 407이 매트릭스의

형성과 부유 지속시간에 영향을 주는 것으로 사료된다. 따라

서 HPMC와 폴록사머 407의 함량에 따라 용출률의 변화가

있을 것으로 기대된다.

3.7. 용출 시험 및 방출 메카니즘

제조된 GR 정제의 용출률을 인공 위액 (pH 1.2) 900 mL에서

측정한 결과 용출률은 모든 처방에서 시간에 따라 꾸준히 증

가하는 경향을 나타내었다 (Fig. 5). 4시간까지의 발사르탄의

용출률은 처방 B군과 처방 E군에서 차이가 거의 없었지만,

그 이후 처방 E군이 B군보다 용출률이 1.5배 정도 높아져 20

시간후에는 약 64%가 용출되었다. 이는 포화용해도에서 살

펴본 바와 같이 폴록사머 407에 의해 발사르탄의 용해도가

증가되어 빠르게 용출되는 것으로 사료된다. 따라서 HPMC

가 약물의 서방출과 매트릭스 유지에 효과적이라는 것을 확

인하였고, 폴록사머 407의 양을 증가시킨 고체 분산체가 정

제로써의 약물 용출률이 높다는 것을 확인하였다.

여러 가지 용출 메카니즘을 검토한 결과 약물 자체를 포함

한 모든 처방에 적용할 수 있는 모델로서는 팽윤성 매트릭스

로부터 약물의 용출 데이터를 해석하는데 일반적으로 사용

되는 Kormeyer-Peppas인 것으로 나타났다 [26]. 또한, 제조된

Fig. 3. Swelling ability of gastro-retentive tablet containing valsartan

solid dispersion in simulated gastric juice (pH 1.2) at different time

intervals (Mean±SD, n=3).

Fig. 4. Swelled (a) and floating (b) pictures of gastro-retentive tablet containing valsartan solid dispersion in simulated gastric fluid (pH 1.2).


GR정제의 용출 양상은 폴리머인 HPMC의 함량과는 상관없

이 1차 반응이기보다는 0차 반응에 가까운 것으로 나타났고,

특히, 용출률이 상대적으로 빠른 처방 E군에서 상관계수가

0.98 이상으로 나타나 더 적합한 것으로 관찰되었다. 이는 난

용성 약물을 가진 매트릭스 정제의 방출 메커니즘이 0차 반

응을 따른다는 결과와 일치하는 결과라 할 수 있다 [27].

Peppas model을 이용한 파라미터들을 나타낸 Table 5에서

보는 바와 같이 처방 B군에 비하여 E군에서는 용출률이 빨라

져서 T60%은 1429, 1323 및 1741분으로서 부유시간인 20시간

이내에 약물의 60%가 위액에서 방출되었다. 이러한 결과는

HPMC 비율의 증가에 따라 부유시간이 증가한다는 본 연구

의 결과와 일치하는 결과라 할 수 있다. 또한, 처방 B군에서

는 모두 n값이 0.45~0.85사이에 나타나서 anomalous transport

(non-Fickian) 팽윤 (swelling), 확산 (diffusion), 침식 (erosion)

이 나타나는 방출 메카니즘을 나타내었다. 즉, 초기에는 팽윤

되어 확산에 의해서 약물의 방출이 이루어져 속도가 낮지만

위에 도달한 이후에는 매트릭스의 침식에 의해 방출이 이루

어지기 때문에 꾸준히 약물의 방출속도가 증가하는 것으로

사료된다. 반면에 처방 E군에서는 0.85 이상의 값을 나타내

어 super case II transport를 나타내어 팽윤되어 확산하기보다

는 주로 침식에 의해 약물이 꾸준히 빠르게 방출되는 것으로

사료된다. 이는 폴리머로서 HPMC와 Gelucire43/01을 사용하

여 파모티딘을 함유하는 GR정의 용출 기전과 동일한 결과라

할 수 있다 [23,28]. 이 때 폴록사머 407은 발사르탄의 용해도

를 높이기 위한 고체 분산체의 담체 역할을 하였을 뿐만 아니

라 수화되어 팽윤되는 과정에도 영향을 미쳐 상대적으로 양

이 많이 들어간 처방 E군의 용출이 증가된 것으로 사료된다.

부유제로 사용된 탄산나트륨은 용출에 영향을 미치지 않고

부유시키는 역할을 하는 것으로 평가되었다.

이러한 결과에 따라 발사르탄 고체 분산체를 함유하는 GR

정의 용출은 발사르탄 자체의 용해도에 의해서도 영향을 받

지만 사용되는 HPMC나 폴록사머 407의 영향을 받을 수 있

으므로 고체 분산체를 적용하여 GR정을 개발하는 경우 최적

의 양을 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.

4. CONCLUSION

위 상부에서 넓은 흡수창을 가지지만 위액에서 용해도가 낮

아 생체이용률이 낮은 발사르탄의 용출률을 증가시키기 위

해 고체 분산체를 적용하여 용해도를 높인 후, GR정을 제조

하여 팽윤거동, 부유시간 및 용출시험을 통해 다음과 같은 결

론을 얻었다.

1. 인공위액에서 발사르탄의 용해도는 폴록사머 407의 양

을 증가시킬수록 증가하였고, 탄산나트륨은 거의 영향을 미

치지 않았다.

2. 고체 분산체를 이용하여 매트릭스 형성제인 HPMC를 이

용하여 매트릭스를 형성하였고, 팽창성 고분자인 폴록사머

407과 발포제인 중탄산나트륨의 작용으로 정제가 팽윤되었

고 위액에 17시간 이상 부유하였다.

3. 팽윤과 부유시스템을 이용하여 제조된 GR 정의 방출 메

카니즘은 Peppas model에 적당하였으며 팽윤, 확산 및 침식

에 과정에 의해 꾸준히 방출되는 0차 (zero order)방출 양상을

나타내었다.

이상의 시험 결과에 따라 발사르탄 고체 분산체로 용해도

를 높인 후, 팽윤 및 부유시스템을 이용한 위체류 서방성 정

제의 개발 가능성을 확인할 수 있었으며 발사르탄과 비슷한

물성을 가진 다른 약물에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

Fig. 5. Dissolution profiles of valsartan from gastro-retentive tablets containing valsartan solid dispersion in simulated gastric fluid (pH

1.2) from the gastro-retentive tablets (Mean ±SD, n=3).


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