Desgravadas MGD 2011-12

MECANISMOS GERAIS DE DOENA

DESGRAVADAS E APONTAMENTOS DOS ALUNOS

ANO LETIVO 2011/2012

MESTRADO INTEGRADO EM ENGENHARIA BIOMDICA MECANISMOS GERAIS DE DOENA

ANO LETIVO 2011/2012 SEMESTRE 1

2

Este conjunto de Desgravadas e Apontamentos da cadeira de Mecanismos Gerais da Doena

foi compilado pelos alunos do MEBM no ano letivo de 2011/2012.

A Gravao dos ficheiros udio esteve a cargo da Andreia Santos, a principal responsvel por

este projeto, desde a gravao distribuio dos ficheiros e do trabalho.

As desgravadas (e a complementao destas com apontamentos de outras fontes) foram

feitas por diversos alunos, entre eles Andreia Ferreira, Andreia Santos, Joo Apura, Carolina

Ruivo, Guilherme Moura, Pedro Brazo, Pedro Loureno, Rita Antunes, Diana Batista, Filipa

Vieira, Leonor Frazo, Catarina Farinha, Teresa Cordeiro, Joo Ramalhinho e Miguel Rosa.

Desde j um muito obrigado a todos.

A reviso e uniformizao dos textos esteve a cargo da Andreia Santos e do Pedro Loureno,

bem como a compilao num nico ficheiro.

A aula 1 no foi desgravada, mas a aula 2 basicamente uma repetio de tudo o que foi

falado na primeira aula, pelo que no se ter perdido informao.

Esperamos que este documento seja til para o estudo desta cadeira e que possa

proporcionar timos resultados!



3

ndice

AULA 2 DESGRAVADA POR PEDRO BRAZO .......................................................................................... 7

1 O Estudo da Doena .............................................................................................................. 7

1.1 Manifestaes Clnicas e Diagnstico ............................................................ 8

1.1.1 Sensibilidade e Especificidade ............................................................... 10

1.2 Preveno .................................................................................................... 12

1.3 Teraputica .................................................................................................. 12

1.4 Classificao da Doena ............................................................................... 12

AULA 3 DESGRAVADA POR JOO APURA E CAROLINA RUIVO .................................................................. 15

2 Adaptao, Leso e Morte Celulares .................................................................................... 15

2.1 Quais as Vrias Origens dos Radicais? ......................................................... 15

2.2 Que Mecanismos Antioxidantes So Responsveis Pela Destruio de Radicais? .................................................................................................................. 16

2.3 Mecanismos Patognicos ............................................................................ 17

2.4 O que a Lipoperoxidao?......................................................................... 18

2.5 Sistemas de Proteo ................................................................................... 19

2.6 Isquemia de Reperfuso .............................................................................. 19

2.7 Artrite Reumatide ...................................................................................... 21

2.8 Sobrecarga Oxidante na Aterognese ......................................................... 22

2.9 Toxicidade do Tetracloreto de Carbono ...................................................... 23

2.10 Toxicidade do Oxignio ................................................................................ 23

2.11 Doenas Associadas Sobrecarga Oxidante ............................................... 25

2.12 Estratgias Preventivas e Teraputicas ....................................................... 25

2.13 Anlise do Artigo Programmed Cell Death and Cancer, por Y. Sun & Z-L. Peng 26

2.13.1 Apoptose ................................................................................................ 26

2.13.2 Autofagia ................................................................................................ 27

2.13.3 Teraputica Fotodinmica ..................................................................... 28

AULA 4 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS E PEDRO BRAZO ............................................................... 29

3 Resposta Local e Sistmica Agresso-Leso ....................................................................... 29

3.1 Inflamao.................................................................................................... 29

3.2 Estudo do Aumento da Permeabilidade Vascular na Pele .......................... 32

3.3 Repercusso Sistmica da Resposta Inflamatria ....................................... 37

3.4 Reparao Ps Inflamao ........................................................................... 38

AULA 5 DESGRAVADA POR PEDRO LOURENO ..................................................................................... 40



4

4 Doenas Circulatrias e da Coagulao ................................................................................ 40

4.1 Doenas Hemodinmicas e Tromboemblicas ............................................ 40

4.2 Tcnicas de Diagnstico Atravs da Medicina Nuclear ............................... 44

AULA 6 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS ...................................................................................... 48

5 Princpios de Microbiologia ................................................................................................. 48

5.1 Microbiologia ............................................................................................... 48

5.1.1 Metabolismo Bacteriano ....................................................................... 52

5.2 Descontaminao ........................................................................................ 54

5.3 Ao Patognica dos Microrganismos ......................................................... 57

AULA 7 DESGRAVADA POR GUILHERME MOURA, CATARINA FARINHA, TERESA CORDEIRO, JOO RAMALHINHO E MIGUEL ROSA ........................................................................................................... 62

6 Falncia dos Principais Sistemas I ........................................................................................ 62

6.1 Insuficincia Renal ....................................................................................... 62

6.1.1 Estrutura do Rim, Funes Gerais e Definio de Insuficincia Renal .. 62

6.1.2 Situaes Particulares ............................................................................ 64

6.1.2.1 Insuficincias Renais Pr-Renais ..................................................... 65

6.1.2.2 Insuficincias Renais Ps-Renais .................................................... 65

6.1.2.3 Insuficincias Renais Provocadas por Interferncia com o Coeficiente de Ultrafiltrao (Permeabilidade da Membrana e Superfcie) ... 65

6.1.3 Como Avaliar e Saber Se H Diminuio do Filtrado Glomerular? ........ 66

6.2 Insuficincia Heptica .................................................................................. 68

6.3 Aula Prtica Falncia Renal e Heptica ..................................................... 74

6.3.1 Sinais e Sintomas de Falncia Renal ...................................................... 74

6.3.2 Caso Clnico 1 Falncia Renal .............................................................. 75

6.3.3 Caso Clnico 2 Falncia Heptica ......................................................... 77

AULA 8 DESGRAVADA POR FILIPA VIEIRA ............................................................................................ 79

7 Arteriosclerose e Aterognese ............................................................................................. 79

AULA 9 DESGRAVADA POR RITA ANTUNES .......................................................................................... 88

8 Agentes Fsicos Causas de Doena e Armas Teraputicas ................................................... 88

8.1 Radiao ....................................................................................................... 88

8.1.1 Radiao Ultravioleta ............................................................................. 89

8.1.2 Interao Entre a Radiao e a Estrutura da Pele ................................. 91

8.1.3 Fotocarcinognese (induzida por radiao UV) ..................................... 92

8.1.4 Fotoenvelhecimento .............................................................................. 93

8.1.5 Supresso Imunolgica .......................................................................... 94



5

8.1.6 Outros tipos de Radiao Ionizante, Raio-X ........................................ 95

8.2 Eletricidade .................................................................................................. 98

8.3 Frio ............................................................................................................... 99

8.4 Calor ........................................................................................................... 100

AULA 10 DESGRAVADA POR LEONOR FRAZO ................................................................................... 101

9 Falncia dos Principais Sistemas II ..................................................................................... 101

9.1 Insuficincia Cardaca ................................................................................ 101

9.1.1.1 Enfarte Agudo do Miocrdio ........................................................ 104

9.1.1.2 Miocardiopatias ............................................................................ 104

9.1.2 Mecanismos de Compensao ............................................................ 106

9.1.3 Sintomas............................................................................................... 107

9.1.4 Diagnstico........................................................................................... 107

9.1.5 Tratamento .......................................................................................... 108

9.2 Insuficincia Respiratria ........................................................................... 109

9.2.1 Funo de Bomba Ventilatria ............................................................ 109

9.2.1.1 Propriedades Estticas ................................................................. 110

9.2.1.2 Propriedades Dinmicas ............................................................... 110

9.2.2 Funo de Trocas Gasosas ................................................................... 111

9.2.2.1 Variao da Relao Ventilao-Perfuso .................................... 111

9.2.3 Insuficincia Respiratria ..................................................................... 113

9.2.3.1 Patologias ..................................................................................... 113

9.2.3.1.1 Pneumonia ............................................................................... 113

9.2.3.1.2 Edema Pulmonar Cardiognico ................................................ 114

9.2.3.1.3 Edema Pulmonar No Cardiognico ........................................ 114

9.2.3.1.4 Tromboembolismo Pulmonar .................................................. 115

9.2.3.1.5 Asma ......................................................................................... 116

9.2.3.1.6 Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC) ......................... 116

9.2.3.2 Consequncias da Hipoxmia ....................................................... 117

9.2.3.3 Consequncias da Hipercapnia..................................................... 118

9.2.3.4 Choque .......................................................................................... 118

AULA 11 DESGRAVADA POR ANDREIA FERREIRA ................................................................................ 120

10 Neoplasia ......................................................................................................................... 120

10.1 Estatsticas Importantes e Fatores ............................................................. 120

10.1.1 Causa de Morte e Morbilidade ............................................................ 121



6

10.1.2 Evidence Basic Medicine ...................................................................... 121

10.2 Neoplasia, Tumor e Cancro ........................................................................ 122

10.2.1 Definies ............................................................................................. 122

10.2.2 Crescimento e Desenvolvimento ......................................................... 122

10.2.3 Classificaes ....................................................................................... 123

10.2.4 Causas .................................................................................................. 124

10.2.5 Preveno ............................................................................................ 125

10.2.6 Carcinognese ...................................................................................... 126

10.2.7 Metastizao ssea ............................................................................. 128

10.2.8 Diagnstico e Tratamento ................................................................... 129

10.2.8.1 Manifestaes .............................................................................. 130

10.2.8.2 Teraputicas Anti-neoplsicas ...................................................... 130

AULA 12 DESGRAVADA POR DIANA BATISTA ..................................................................................... 133

11 Envelhecimento e Morte ................................................................................................... 133

11.1 Envelhecimento Normal vs Patolgico ...................................................... 133

11.2 Envelhecimento Individual vs Demogrfico .............................................. 134

11.3 Conceito Fisiopatolgico do Envelhecimento ............................................ 134

11.4 Determinantes do Envelhecimento Celular ............................................... 137

11.5 Teorias Deterministas do Envelhecimento ................................................ 138

11.5.1 Fenmeno de Hayflick Senescncia Replicativa ............................... 138

11.5.2 Encurtamento Telomrico ................................................................... 139

11.5.3 Leses no ADN / Estmulos Mitognicos ............................................. 139

11.5.4 Envelhecimento, Clulas Senescentes e Clulas Estaminais ............... 140

11.5.5 Genes Envolvidos na Longevidade e Envelhecimento ......................... 140

11.5.6 Teoria do Pleiotropismo Antagnico ................................................... 141

11.6 Causas e Tipos de Alteraes Epigenticas ............................................... 141

11.6.1 Glicosilao No Enzimtica das Protenas .......................................... 142

11.6.2 Teoria dos Radicais Livres .................................................................... 143

11.6.3 Restrio Diettica ............................................................................... 143



7

AULA 2 DESGRAVADA POR PEDRO BRAZO

1 O Estudo da Doena

A doena designa um distrbio das funes de um rgo, da psique ou do organismo como

um todo que est associado a sintomas especficos. Pode ser causada por fatores externos,

como outros organismos (infeo), ou por disfunes internas. Em geral uma doena

funciona de forma desfavorvel para o seu portador diminuindo as suas hipteses de

sobrevivncia. Contudo, por vezes a doena funciona como um mecanismo de adaptao a

agresses externas como, por exemplo, a anemia falciforme. Esta uma doena comum em

frica e impede que o seu portador venha a sofrer de malria, uma das doenas mais

mortais e comum no continente Africano. Esta situao verifica-se pois os protozorios

Plasmodium reproduzem-se no interior de hemcias humanas. Contudo, as hemcias

danificadas do indivduo falciforme no so adequadas a esse tipo de funo quando

expostas ao mosquito Anopheles contaminado vetor da doena.

A tentativa de definir este termo conduz-nos a outro conceito de definio difcil: morte. H

quem considere que um indivduo pode ser considerado morto quando ocorre morte

cerebral, outros consideram que s se pode falar em morte quando todos os processos

metablicos do indivduo cessarem. Tomando a ltima hiptese como correta, podemos

afirmar que alguns animais tm a capacidade de morrer e depois ressuscitar.

A criptobiose um estado de latncia que pode ser observado em alguns animais, quando

se encontram em condies adversas do meio-ambiente (temperaturas extremas, baixa

humidade, entre outros). No estado criptobitico, todos os procedimentos metablicos

param. Um organismo em tal estado pode viver indefinidamente at que as condies

ambientais voltem normalidade.

Epidemiologia uma cincia que estuda quantitativamente a distribuio dos fenmenos

de sade/doena, e seus fatores condicionantes e determinantes, nas populaes

humanas. Esta cincia analisa a ocorrncia de doenas em massa, ou seja, em sociedades,

coletividades, classes sociais, entre outros, tentando encontrar uma correlao fidedigna

entre as caractersticas do grupo estudado e as causas das doenas. Por incidncia entende-

se o nmero ou proporo de novos casos de uma doena surgidos numa populao, num

determinado intervalo de tempo. A prevalncia corresponde ao nmero total de casos. A

epidemiologia baseia-se na incidncia por idades, sexos, e patologia por rea geogrfica.

O termo etiologia designa, genericamente, uma cincia que estuda as causas que levaram a

certo acontecimento. Aplicada Biologia esta palavra relativa ao estudo das causas que

levaram ao surgimento de doenas. Os agentes ou fatores que causam uma doena, podem

ser classificados relativamente sua origem como endgenos (do prprio organismo) ou

exgenos (ambientais).



8

A fisiopatologia uma rea especfica da patologia (cincia que estuda as doenas de forma

generalizada). A fisiopatologia o estudo do mecanismo que leva ao aparecimento de

doenas, permitindo a elaborao de estratgias para prevenir e tratar as mesmas. Note-se

que esta diferente de fisiopatogenia, que descreve os mecanismos atravs dos quais a

doena se estabelece. A patognese o mecanismo pelo qual o agente causa a doena.

A doena pode provocar uma srie de modificaes:

Modificaes estruturais

lceras

Obstruo

Rutura

Tumores

Amilide

Metstases

Modificaes bioqumicas

Modificaes funcionais

1.1 Manifestaes Clnicas e Diagnstico

As manifestaes clnicas de uma doena dividem-se em trs:

Prdromos indisposio que precede a doena;

Sintomas queixas do doente; correspondem a toda e qualquer alterao da

perceo normal que um indivduo tem do seu prprio corpo (do seu metabolismo,

sensaes, entre outros), pode ou no constituir um indcio de doena. Os sintomas

so subjetivos e esto sujeitos interpretao do prprio paciente. A variabilidade

descritiva dos sintomas varia enormemente em funo da cultura do paciente, assim

como da valorizao que cada pessoa d s suas prprias percees;

Sinais observveis pelo clnico, resultam da observao de um doente a partir de

exames mdicos, como alteraes ao metabolismo, o aspeto do doente, a sua

condio fsica, etc. Um sinal pode ser detetado sem que para isso seja necessria a

confirmao ou relato do prprio indivduo.

Chama-se semiologia disciplina que se encarrega do estudo dos sinais e sintomas. Uma

sndrome corresponde ao conjunto de sinais e sintomas associados a uma determinada

doena, define o seu diagnstico e quadro clnico. Em geral, so sintomas de causa

desconhecida, ou em estudo, classificados geralmente com o nome do cientista que o

descreveu ou o nome que o cientista lhes atribuir. Uma sndrome no caracteriza

necessariamente uma s doena, mas um grupo de doenas.

Atravs da anlise das manifestaes clnicas o mdico pode inferir um diagnstico. Hoje em

dia, e cada vez mais, o diagnstico feito por meios complementares que alm de

aumentarem a preciso do mesmo diminuem a falibilidade do mesmo. Alguns dos meios

complementares mais utilizados so:



9

Anlises laboratoriais so exames invasivos que permitem determinar a

concentrao de constituintes de fluidos orgnicos, realizar clearance tests, analisar

a funo pulmonar e a funo e leso heptica, assim como realizar exames

microbiolgicos ou serolgicos (procura de anticorpos especficos de uma doena

numa amostra de soro sanguneo);

Testes da atividade eltrica

EEG Eletroencefalograma; o registo das correntes eltricas desenvolvidas

no encfalo;

ECG Eletrocardiograma; o registo da variao dos potenciais eltricos

gerados pela atividade eltrica do corao;

EMG Eletromiograma; permite o estudo da atividade eltrica dos

msculos e nervos;

Exames com istopos

Cintigrafia consiste em injetar, geralmente por via intravenosa, uma

soluo que contm um produto radioativo (radioistopo) com afinidade

seletiva pelo rgo (ou tecido) a examinar e, seguidamente, registar num

esquema/ silhueta do rgo, por meio de um detetor especial (cintiscanner)

colocado no exterior, a distribuio topogrfica da radioatividade nas

diferentes partes do rgo. O cintigrama (ou cintilograma) assim obtido

apresenta-se sob a forma de uma srie de pontos que determinam as zonas

que captam o produto radioativo. Este procedimento permite estabelecer

ou precisar o diagnstico de diferentes formaes patolgicas (quistos,

abcessos, metstases) ou avaliar o estado funcional de um rgo. utilizado

nomeadamente na explorao da tiroideia, do fgado, do rim, do corao,

do pulmo e do crebro. Nas cintigrafias de ventilao de perfuso, por

exemplo, so usados dois istopos, um atravs do qual se estuda a

quantidade de sangue que chega ao pulmo e outro a partir do qual se

estuda a ventilao;

PET - Tomografia por Emisso de Positres; Utiliza-se glicose ligada a um

elemento radioativo (normalmente Fluor radioativo) e injeta-se no paciente.

As regies que metabolizam essa glicose em excesso, tais como tumores ou

regies do crebro em intensa atividade, aparecero a vermelho na imagem

criada pelo computador;

Meios endoscpicos a endoscopia permite o diagnstico de patologias da mucosa

de todo o trato gastrointestinal dos seres humanos. com recurso a endoscpios

que os mdicos especialistas diagnosticam e fazem tratamento teraputico na

maioria das doenas gastrointestinais;

Ultrassons

Exames com radiaes

Radiografia feita com recurso a um feixe de Raios-X, transmitido atravs

do paciente, que impressiona um filme radiogrfico, o qual, uma vez

revelado, proporciona uma imagem que permite distinguir estruturas e

tecidos com propriedades diferenciadas;



10

TAC Tomografia Axial Computorizada; um exame complementar de

diagnstico por imagem, obtida atravs do processamento por computador

de informao recolhida aps expor o corpo a uma sucesso de raios X em

diferentes ngulos;

Ressonncia magntica permite determinar propriedades de uma substncia

atravs do correlacionamento da energia absorvida contra a frequncia, na faixa de

megahertz (MHz) do espectro magntico, caracterizando-se como sendo uma

espectroscopia. Tem por base as transies entre nveis de energia rotacionais dos

ncleos componentes das espcies (tomos ou ies) contidas na amostra, portanto,

d-se necessariamente sob a influncia de um campo magntico e sob a

concomitante irradiao de ondas de rdio na faixa de frequncias acima citada. As

suas principais caractersticas so ter um maior contraste entre os diferentes tecidos

moles do corpo, a no utilizao de radiao ionizante, e o facto de os campos de

radiao serem utilizados para alterar sistematicamente o alinhamento da

magnetizao nuclear dos tomos de hidrognio da gua do corpo, formando assim

um campo magntico rotativo detetado pelo scanner;

Exames citolgicos e histolgicos

O prognstico o conhecimento ou juzo antecipado, prvio, feito pelo mdico, baseado

necessariamente no diagnstico mdico e nas possibilidades teraputicas, acerca da

durao, da evoluo e do eventual termo de uma doena ou quadro clnico sob seu

cuidado ou orientao. a predio mdica de como a doena do paciente ir evoluir, e se

h e quais so as hipteses de cura. Depende da histria natural da doena e da capacidade

de defesa, reparao e regenerao do organismo.

A mortalidade corresponde ao nmero de pessoas que morrem com determinada doena. A

morbilidade est relacionada com as consequncias da doena, por exemplo, a quantidade

de pessoas que, tendo aterosclerose, tero um AVC.

1.1.1 Sensibilidade e Especificidade

Um teste de diagnstico tem alguns critrios de validade que devem ser satisfeitos:

Reprodutibilidade refere-se concordncia ou consistncia de resultados quando

o exame se repete em condies similares e se interpreta sem conhecimento prvio

dos resultados;

Dois radiologistas que leem independentemente as mesmas radiografias e

chegam ao mesmo diagnstico alcanam o nvel mximo de

reprodutibilidade, embora os dois possam estar igualmente corretos ou

errados no diagnstico;

Os fatores que influenciam a reprodutibilidade so

As condies do paciente ou do laboratrio nos quais o teste

aplicado podem no ser as mesmas (por exemplo, os nveis de

cortisol durante o dia);



11

Variabilidade inter-observador o resultado do teste pode ser

influenciado por divergncias na interpretao efetuada por dois

observadores diferentes;

Variabilidade intra-observador o resultado do teste pode ser

influenciado por diferentes interpretaes realizadas por um

observador em dois momentos distintos;

Validade um teste vlido se for apropriado para a questo que se pesquisa e se

quantificar corretamente o que se prope medir. A validade informa se os

resultados representam a verdade ou o quanto se afastam dela.

Na imagem seguinte observa-se a relao entre a reprodutibilidade e a validade:

Ilustrao 1 - Relao entre a reprodutibilidade e a validade.

Quando se analisa um teste diagnstico so possveis 4 cenrios:

1. Resultado Verdadeiro Positivo (VP) o teste positivo o indivduo tem a doena;

2. Resultado Falso Positivo (FP) o teste positivo e o indivduo no tem a doena;

3. Resultado Falso Negativo (FN) o teste negativo e o indivduo tem a doena;

4. Resultado Verdadeiro Negativo (VN) o teste negativo e o indivduo no tem a

doena.

A sensibilidade a proporo de indivduos com a doena que so identificados

corretamente pelo teste. Indica o quo bom um teste em identificar a doena em questo.

A especificidade a proporo de indivduos sem a doena que so identificados

corretamente pelo teste. Indica o quo bom um teste em identificar indivduos sem

doena em questo.

O valor preditivo positivo usado para predizer qual a probabilidade de se ter a doena se o

resultado do teste for positivo.

O valor preditivo negativo usado para prever qual a possibilidade de no se ter a doena

se o resultado do teste for negativo.

Estes indicadores so calculados da seguinte forma:



12

Doena

Presente Ausente

Novo teste Positivo a b

Negativo c d

Tabela 1 - Clculo de indicadores.

Sensibilidade = a / (a + c)

Especificidade = d / (b + d)

Valor Preditivo Positivo = a / (a + b)

Valor Preditivo Negativo = d / (c + d)

1.2 Preveno

A preveno divide-se em trs classes:

Primria conjunto de aes que visam evitar o adoecimento da populao. Feita

atravs de campanhas de sensibilizao, que visam informar a sociedade, e proteo

especfica atravs de imunizao, higienizao entre outros;

Secundria conjunto de aes que visam identificar e corrigir o mais

precocemente possvel qualquer desvio da normalidade, de forma a assegurar o

bem-estar do indivduo. Pode ser conseguido atravs de exames de rotina;

Terciria conjunto de aes que visam reduzir a incapacidade de forma a permitir

uma rpida e melhor reintegrao do indivduo na sociedade.

1.3 Teraputica

A teraputica visa enfraquecer e reduzir os sintomas provocados por uma doena. Este

enfraquecimento e reduo pode ser total teraputica curativa, ou parcial teraputica

paliativa. Existe ainda a teraputica de compensao em que se compensam deficincias do

organismo (a insulina um dos exemplos mais comuns deste tipo de teraputica).

A reabilitao combina a quantidade com a qualidade de vida e a tentativa de medir e

avaliar a qualidade de vida. Fornece indicao dos benefcios ganhos com os procedimentos

mdicos em termos de qualidade de vida e sobrevivncia.

A doena pode passar por vrios estdios: cura, remisso, recada, morbilidade (cicatriz de

EM e disseminao distncia) e, por fim, mortalidade.

1.4 Classificao da Doena

A doena pode ser classificada:

Quanto origem



13

Congnita adquirida antes do nascimento ou mesmo posteriormente, no

primeiro ms de vida. Pode ser

Gentica

Hereditria conjunto de doenas genticas caracterizadas

por se transmitirem de gerao em gerao. Estas podem

manifestar-se em diferentes alturas da vida. As mais comuns

so diabetes, hemofilia, hipertenso, obesidade, fibrose

qustica e as alergias;

Espontnea como sndrome de Down;

No gentica

Ambiental como a malformao da rubola;

Acidental como paralisia cerebral por circular ao pescoo

do cordo umbilical;

Adquiridas

Inflamao como a apendicite (aguda) e tuberculose (crnica);

Tumor benigno e maligno;

Leso/ reparao por trauma (como uma fratura ssea) ou por

qumico (como uma lcera gstrica provocada por aspirina);

Alterao hemodinmica choque (hemorrgico) ou leso oclusiva

(doena isqumica cardaca);

Doena da imunidade

Imunodeficincia como AIDS;

Doena autoimune como doena de Graves;

Doena metablica e degenerativa como a diabetes ou

osteoartrose;

Quanto ao tipo de sintomas provocados

Degenerativa doena que consiste na alterao do funcionamento de uma

clula, um tecido ou um rgo. Normalmente, as doenas degenerativas so

adquiridas por m alimentao, uma vida sedentria ou um erro gentico.

Classificam-se como doenas degenerativas a diabetes, a arteriosclerose, a

hipertenso, as doenas cardacas, cancro, Alzheimer, entre outras;

Inflamatria doena que provoca inflamao. Inflamao caracteriza-se

por vermelhido e rubor na zona afetada provocados, respetivamente, por

um grande fluxo de sangue na regio afetada e por libertao de histamina,

que est envolvida em respostas imunitrias. A inflamao resposta a uma

infeo ou leso de tecidos;

Metablica doena causada por um processo metablico anormal. Pode

ser congnita devido a anormalidade enzimtica herdada, ou adquirida

devido ao mau funcionamento de um rgo endcrino ou insuficincia de

um rgo metabolicamente importante, como por exemplo o fgado;

Neoplsica doena que provoca um crescimento e proliferao de clulas

anormal e no controlado. O exemplo mais comum o cancro;

Quanto topografia



14

Focal como um furnculo;

Difusa como a pneumonia que afeta todo o pulmo;

Disseminada dispersa em pequenos focos;

Sistmica espalhada por um sistema;

Generalizada espalhada pelo sangue;

Quanto evoluo temporal

Aguda

Crnica

Sub aguda



15

AULA 3 DESGRAVADA POR JOO APURA E CAROLINA RUIVO

2 Adaptao, Leso e Morte Celulares

Enquanto, por um lado, o oxignio importante para a respirao celular e para a nossa

sobrevivncia, quando em excesso considerado uma causa de morte celular, pois verifica-

se a formao de radicais livres que provocam leses ao nvel de biomolculas importantes

para a vida.

Os radicais livres de oxignio, ou espcies reativas de oxignio (ERO), so produzidas atravs

da reduo do oxignio molecular. Embora a sua produo seja mnima em organismos com

metabolismo aerbio, existindo um equilbrio estvel entre a formao de radicais e a sua

destruio por mecanismos antioxidantes, em condies extremas de stress oxidativo, as

clulas so alvo de graves danos celulares, causando necrose.

2.1 Quais as Vrias Origens dos Radicais?

Os radicais livres, ou espcies reativas de oxignio (ERO), podem ter origem ambiental ou

origem endgena. Em termos ambientais, os radicais podem formar-se devido ao de

radiaes ionizantes, luz ultravioleta, reagentes, poluentes, fumo do tabaco, xenobiticos ou

medicamentos. De origem endgena, as espcies reativas de oxignio devem-se resposta

imunitria, respiratory burst1, mitochondrial leak2 e a reaes enzimticas, tais como as

reaes de auto-oxidao.

Existem dois grandes grupos de radicais livres:

Radicalares, os quais apresentam eletres

desemparelhados. Exemplo: radical anio

superxido, radical hidroxilo, xido ntrico, entre

outros;

No radicalares, nos quais um eletro se

encontra numa orbital de energia superior.

Exemplo: perxido de hidrognio e dioxignio

singleto.

Na formao destas espcies de oxignio

(radicalares ou no radicalares), existem vrias

reaes que esto intimamente implicadas: reao

de dismutao (dois anies superxido formam

perxido de hidrognio), reao de Fenton (na qual participam metais de transio, como o

1 Respiratory burst corresponde rpida libertao de espcies reativas de oxignio (superxido e perxido de hidrognio) por diferentes tipos de clulas. Verifica-se quando os neutrfilos e moncitos fagocitam bactrias. 2

Mitochondrial leak corresponde leso mitocondrial e que est relacionada com a morte celular por via da

apoptose, mediada pela sada de citocromo C para o meio citoplasmtico.

Ilustrao 2 - Radicais livres.



16

ferro e o cobre), reao de Haber-Weiss (na qual o perxido de hidrognio reage com o

anio superxido e forma um radical livre hidroxilo, que tem um tempo de vida muito curto

e vai reagir com outras molculas quase imediatamente) e a reao do io peroxinitrito, que

tem como base a reao com xido de nitrito.

Ilustrao 3 - Reaes implicadas na formao de radicais livres.

2.2 Que Mecanismos Antioxidantes So Responsveis Pela Destruio

de Radicais?

Os mecanismos podem ser:

Enzimticos, como a superxido dismutase, catalase, peroxidase de glutatio, etc.;

No enzimticos, como por exemplo as vitaminas E e C, flavenides, NADH, entre

outros.

Alguns alimentos so muito bons para a sade porque tm antioxidantes, como o caso do

anans e da papaia. Estes tm na sua constituio uma enzima, a papana, que auxilia a

digesto das protenas. A ma outra fruta rica em poder antioxidante. Outro exemplo o

vinho tinto, que apresenta flavenides (substncia antioxidante presente nas uvas e outros

frutos) e que so fundamentais para reduzir a carga oxidante no organismo. Um estudo

realizado por cientistas franceses provou que pessoas que bebem um copo de vinho s

refeies tm menor incidncia de doenas cardiovasculares mas o mesmo no se verifica

quando se bebe muito, pois devido ao efeito do etanol, o risco de doenas cardiovasculares

e cirrose heptica aumenta (curva em J).

Porm, na maioria dos estudos, em que so dados a indivduos saudveis alimentos ricos em

antioxidantes, tem-se verificado que o consumo de antioxidantes no tem benefcios na

prtica clnica.

Quando as defesas antioxidantes do organismo esto

diminudas ou h uma produo excessiva das espcies

reativas de oxignio, ocorre a leso celular e doena. A

relao entre as substncias pr-oxidantes e antioxidantes

funciona como uma balana de dois pratos em equilbrio. Na

doena, h um desequilbrio em favor das substncias pr-

oxidantes (sobrecarga oxidante).

H algumas dcadas atrs, o cientista Job McCord descobriu

a importncia de uma enzima que tem um centro ativo que

dismuta o superxido (radical anio que origina oxignio e

Ilustrao 4 - Compromisso entre a defesa antioxidante e a produo de espcies reativas de oxignio.



17

lesa o eritrcito, sendo extremamente reativo). Deu-lhe o nome de superxido dismutase

(SOD). Porm, esta uma enzima de difcil isolamento e, como tal, extremamente cara.

2.3 Mecanismos Patognicos

Existem vrios mecanismos patognicos que podem estimular a morte celular:

1. Inflamatrios Doena de Crone ou Artrite Reumatide;

2. Imunolgicos Lpus e outras doenas autoimunes;

3. Genticos doenas como a Trissomia 21;

4. Agentes fsicos;

5. Bioqumicos fenilcetonria (alterao do metabolismo da fenilalanina);

6. Nutricionais, como o excesso ou carncia de alimentos;

7. Radicalares;

8. Hipxicos falta de oxignio, podendo provocar isquemia (necrose celular).

Por exemplo, se se verificar uma

alterao qumica no metabolismo

normal da clula, pode levar formao

de inflamao. Os neutrfilos sero

responsveis pela identificao e

reteno de determinados corpos

estranhos, ou organismos que quer

destruir, em vesculas fagocticas, ou

fagossoma, nas quais liberta enzimas

hidrolticas e espcies reativas de

oxignio. Ora, se a fagocitose for

ineficaz, verifica-se a libertao de EROs

para o meio exterior e consequente leso dos tecidos perto do neutrfilo.

Este exemplo retrata o que comum acontecer em indivduos que esto diariamente em

contacto com grandes quantidades de slica (minas), cimento e outras substncias de

pequeno calibre que se alojam nos alvolos e bronquolos. Como os neutrfilos no tm

capacidade para destruir o corpo estranho, verifica-se a leso das clulas por libertao de

EROs para meio. Verifica-se uma grande distribuio do tecido fibroso.

Ilustrao 5 - Mecanismos que levam morte celular.



18

2.4 O que a Lipoperoxidao?

A degradao dos lpidos por

espcies reativas de oxignio

ocorre devido a um processo

chamado lipoperoxidao. Os

lpidos da membrana celular

podem ser oxidados, tal como

lpidos quando esto ao ar. Se se

fizer reagir oxignio com

determinados tipos de lpidos,

formam-se radicais de oxignio

desses mesmos lpidos que

iniciam reaes em cadeia com

outros lpidos prximos. A este

processo d-se o nome de

lipoperoxidao.

Para que este processo ocorra,

necessrio que o oxignio reaja

com metais de transio, como

o ferro ou o cobre, que existem em pequena concentrao dentro e fora da clula. As

espcies reativas de oxignio so geradas por sistemas catalisados por metais, atravs das

reaes de Fenton e de Haber-Weiss.3

Nas membranas celulares,

embora se d a

lipoperoxidao, tambm se

verifica oxidao das

protenas. Se uma membrana

de uma clula for atacada,

tanto os seus fosfolpidos so

lesados, como as suas

protenas. As bombas de

potssio e sdio,

responsveis pela entrada e

sada de substncias, podem

levar a uma srie de reaes

lesivas devido oxidao

excessiva da membrana.

3 O Professor falou muito por alto das reaes, pelo que no deve ser necessrio ter um conhecimento aprofundado do tema.

Ilustrao 6 - Lipoperoxidao.

Ilustrao 7 - Efeitos da oxidao excessiva da membrana.



19

2.5 Sistemas de Proteo

Como j foi dito anteriormente, a clula apresenta vrios tipos de reparao a leses

provocadas por espcies reativas de oxignio, radicais livres e espcies reativas de azoto:

Reparao direta;

Reparao indireta;

Resposta adaptativa verifica-se um aumento da expresso de determinadas

enzimas antioxidantes. Embora a clula no consiga controlar a quantidade de

vitamina E, consegue controlar a quantidade da enzima superxido dismutase.

Quando nenhuma destas opes

resulta, ento a clula est

preparada para deixar de se

multiplicar, de modo a que haja

uma reparao adequada por

fatores internos ou externos

(paragem transitria da

proliferao). Se no houver

uma reparao adequada, as

clulas morrem ou por

apoptose, ou por necrose. A

necrose verifica-se quando se verifica uma leso oxidativa extremamente intensa e as

membranas celulares ficam comprometidas, havendo lise (no h capacidade de correo).

Na apoptose, a clula entra em morte celular programada, verificando-se a ativao de

determinados mediadores, como por exemplo as caspases.

Num estudo de Kelvin Davies, em que se cultivaram fibroblastos com concentraes de

perxido de hidrognio especficas, este verificou que, para pequenas concentraes (entre

3 e 15 M), as clulas tendem a proliferar. Porm, medida que se aumenta a

concentrao, h paragem de proliferao com mecanismos de adaptao reversveis (120 a

150 M), seguida de senescncia (entre 250 e 400 M), apoptose (0,5 a 1,0 mM) e, por fim,

necrose (entre 5 e 10 mM). Dependendo do estmulo de agresso, a clula ir apresentar

diferentes vias de morte celular um menor estmulo implica apoptose; maior estmulo

leva necrose.

2.6 Isquemia de Reperfuso

Um doente tem obstruo de uma artria coronria, havendo apenas circulao lateral, e

verifica-se uma diminuio significativa de nutrientes e oxignio numa parte do seu corao,

apresentando isquemia. O doente chega ao hospital a tempo e, a pedido do mdico, realiza

exames complementares de diagnstico para confirmar a hiptese. Um dos marcadores que

se usa a creatina quinase, uma enzima que se encontra no msculo cardaco e, quando se

verifica morte celular das clulas cardacas, esta entra em circulao e pode ser

quantificada.

Ilustrao 8 - Mecanismos de reparao de leses.



20

Aps os exames, verificou-se que a concentrao da creatina quinase na corrente sangunea

estava a aumentar, ou seja, o doente estava a ter um enfarte. Deste modo, o mdico leva o

paciente para a sala de cateterismo e faz-lhe uma inciso na veia femoral, de modo a tentar

desobstruir a coronria que estava obstruda. O mdico consegue retirar o cogulo (tronco)

com sucesso, recolhe o fio e faz novamente as anlises que quantificam a creatina quinase.

Embora fosse de esperar que o doente ficasse melhor, h um agravamento da situao

numa fase inicial (isquemia de reperfuso).

Mas a que se deve este agravamento?

Ilustrao 9

O agravamento inicial do estado do doente

est intimamente ligado s espcies reativas

de oxignio.

Em condies normais, a xantina

desidrogenase responsvel pela passagem

de hipoxantina a xantina e, ainda, a sua

degradao. Nesta reao enzimtica, o

aceitador de eletres o NAD+, formando-se

NADH, o qual no txico.

Durante a isquemia, o aumento do clcio no citoplasma e a diminuio de ATP e de oxignio

leva ativao de proteases e, consequentemente, os nveis de xantina e hipoxantina vo

aumentar. Para repor os nveis de xantina e hipoxantina, a clula vai produzir xantina

desidrogenase. Porm, como h muito produto e muita enzima, a xantina desidrogenase vai

passar os eletres no ao NAD+, mas ao oxignio, formando-se xantina oxidase. Ora, quando

o oxignio recebe um eletro, este d origem ao anio superxido, responsvel pelo

aumento da inflamao no tecido vascularizado.

Alm disso, a leso vai estimular o aparecimento de fagcitos que, por no conseguirem

reter as substncias qumicas nos fagossomas, iro ser responsveis pela libertao de

enzimas e de espcies reativas de oxignio, havendo mais leso tecidular.

Ao mesmo tempo, a alterao a nvel do metabolismo do cido araquidnico ir implicar

uma alterao na diferena de potencial transmembranar da mitocndria, verificando-se a

formao de espcies reativas de hidrognio. Por outras palavras, mais leso na zona.

Ilustrao 10 - Isquemia de reperfuso.



21

Por fim, a reao de Haber-Weiss est intimamente ligada transformao do anio

superxido num radical livre hidroxilo, que extremamente reativo. Este radical ir lesionar

a zona na qual se d a isquemia, contribuindo para a morte das clulas do msculo cardaco.

Nota: O ferro tecidular, que transportado pela transferina e est presente na hemoglobina

e mioglobina, provoca hemocromatose, a qual est por detrs da cirrose heptica, perda de

funo cardaca, diabetes (leses a nvel do pncreas) e no tom bronzeado/acastanhado que

a pele adquire. O excesso de cobre no organismo tambm pode levar a leses em vrios

rgos. Qualquer uma destas substncias pode participar na reao de Haber-Weiss.

Ilustrao 11 - Reao de Haber-Weiss.

Em concluso, ao fazer a desobstruo do vaso, o mdico fez com que chegasse muito

oxignio zona lesada e, como tal, houve formao de uma grande quantidade de espcies

reativas de oxignio, lesando ainda mais a zona.

Que alternativas tem?

1. O mdico inibe a xantina oxidase, utilizando alopurinol;

2. O mdico d ao doente antioxidantes, que vo tratar de reduzir a quantidade de

espcies reativas de oxignio na zona lesada.

2.7 Artrite Reumatide

A artrite reumatide uma doena

inflamatria crnica autoimune na qual

intervm espcies reativas de oxignio. Esta

doena caracterizada por afetar vrias

articulaes, destrutiva e tem incio na 4

ou 5 dcada de vida. A sua etiopatogenia

desconhecida, embora se pense que h

fatores genticos, fatores imunolgicos e

fatores radicalares. O que se sabe que os

neutrfilos so ativados, produzindo

superxido dismutase contra a ao dos

EROs, e libertado perxido de hidrognio, o qual lesa determinadas estruturas da

cartilagem.

Ilustrao 12



22

No sentido de reduzir a atividade dos neutrfilos junto s cartilagens, atualmente

desenvolvem-se anticorpos monoclonais contra medidores inflamatrios ou recetores

membranares. Como os neutrfilos necessitam de um recetor nos vasos para passar dos

tecidos para a circulao, ao criar um anticorpo monoclonal contra este recetor, os

primeiros j no conseguem entrar em circulao, no havendo inflamao.

Os principais indicadores de sobrecarga oxidante na artrite reumatide so:

Produtos da lipoperoxidao no lquido sinovial, no plasma e no ar expirado;

Produtos de degradao do cido hialurnico no lquido sinovial;

IgG alteradas no lquido sinovial e no plasma;

Ferro cataltico no lquido sinovial (ferro que entra nas reaes de Fenton e de

Haber-Weiss);

Diminuio da relao cido ascrbico/cido desidroascrbico no lquido sinovial e

no plasma (o cido ascrbico um potencial regenerador antioxidante da vitamina

E, importante na inibio de processos como a lipoperoxidao);

Maior aumento da concentrao plasmtica de cido 2,3-di-hidrobenzico aps

administrao de cido acetilsaliclico.

2.8 Sobrecarga Oxidante na Aterognese

A aterognese uma doena na qual se verifica a formao de placas de ateroma, em

consequncia da oxidao das lipoprotenas.

As lipoprotenas de baixa densidade, ou LDL (low density lipoproteins), e de alta densidade,

ou HDL (high density lipoproteins), so responsveis pelo transporte do colesterol. Quanto

maior a quantidade de LDL no plasma, maior a quantidade de colesterol presente nos vasos

sanguneos. Enquanto as LDL so responsveis pelo transporte de gorduras do fgado para a

periferia, as HDL tm como funo trazer as gorduras da periferia para o fgado.

As LDL, quando oxidadas, podem

provocar leses a nvel do

endotlio dos vasos,

aumentando a resposta

inflamatria. As LDL so tambm

responsveis por induzir a

formao de xido ntrico por

parte das clulas epiteliais.

Verifica-se, ento, a acumulao

das LDL oxidadas e clulas

macrofgicas nas paredes da

artria, favorecendo a

ocorrncia de placas de ateroma. Por fim, pode-se dar a congesto dos vasos e, em caso

extremos, enfarte.

Ilustrao 13 - Efeito de LDL oxidadas.



23

O retculo endoplasmtico das clulas do fgado desempenha um papel fundamental na

aterognese. No fgado, alm de lpidos, a produo de protenas essencial e o trabalho do

retculo endoplasmtico enviar para o exterior as LDL. Ora, se ocorre uma leso a nvel do

retculo endoplasmtico devido, por exemplo, formao de resduos txicos, a sntese de

protenas diminui. Como no h formao de protenas, as clulas no conseguem produzir

LDL e ficam repletas de gordura. Este o caso do fgado gordo, o qual perdeu capacidade de

produzir LDL.

Ainda para mais, o retculo endoplasmtico rico em clcio. Tomando o exemplo anterior,

com o retculo endoplasmtico lesionado, o clcio libertado para o citoplasma, provocando

a degradao de enzimas e a ativao de proteases, fosfolipases e lipases. A ao conjunta

do aumento de clcio no meio citoplasmtico e a diminuio da quantidade de ATP levam ao

funcionamento anormal dos transportadores transmembranares. Consequentemente, a

clula morre.

2.9 Toxicidade do Tetracloreto de Carbono

O tetracloreto de carbono uma

substncia que est presente nos

detergentes.

Uma pessoa que lide com grandes

quantidades de detergente vai

absorver o tetracloreto de carbono o

qual, a nvel heptico, vai formar uma

espcie reativa que induz a formao

de espcies reativas de oxignio. Os

radicais livres iro ser responsveis

por provocar lipoperoxidao nos

lpidos das clulas do fgado. D-se a oxidao das membranas celulares e a formao de

leses no retculo endoplasmtico, inibindo-se a sntese proteica. Consequentemente, os

nveis de clcio no interior da clula aumentam e a clula morre.

Apenas uma nota para o facto das enzimas que degradam o tetracloreto de carbono serem

as mesmas que degradam o lcool e, como tal, a ingesto de bebidas alcolicas, seguida de

inalao de detergentes (limpezas), pode provocar leso e oxidao de clulas hepticas,

culminando em alteraes na coagulao do sangue, olhos amarelos e estado de conscincia

alterado.

2.10 Toxicidade do Oxignio

O oxignio, tal como j foi referido, benfico para a sade mas, em grandes quantidades,

txico. Consequentemente, a toxicidade do oxignio est comumente relacionada com as

patologias: retinopatia dos prematuros, leso alveolar difusa, displasia bronco-pulmonar,

neurotoxicidade, entre outras.

Ilustrao 14 - Ao do tetracloreto de carbono.



24

Ilustrao 15

No caso de um recm-nascido prematuro, como no tem maturao adequada do sistema

respiratrio, a ventilao artificial tem de ser efetuada com elevadas concentraes de

oxignio. No entanto, se essa concentrao no for a ideal, esse oxignio pode provocar

leses a nvel pulmonar (displasia bronco-pulmonar), a nvel cerebral (neurotoxicidade) e a

nvel dos olhos (retinopatia).

A leso alveolar difusa est

relacionada com a inalao

excessiva de fumos, levando

destruio das clulas que

revestem os alvolos. Esta

destruio seguida de

inflamao, a qual apresenta

uma fase excedativa em que,

devido leso, as protenas

tendem a passar para fora dos

vasos, formando um estrato.

Qual a diferena entre exsudado e transudado?

Exsudado lquido orgnico de natureza inflamatria, rico em albumina, formado pela

passagem de soro atravs das paredes vasculares para os tecidos vizinhos. Por outras

palavras, a modificao da permeabilidade dos vasos sanguneos permite que as protenas

passem para o exterior, aumentando a presso onctica. Esse aumento faz com que a gua

passe para os tecidos vizinhos, verificando-se a formao de um edema rico em protenas.

Por exemplo, por cima de um esfolo, forma-se sempre uma pelcula rica em protenas, o

exsudado.

Transudado lquido orgnico de origem plasmtica acumulado por transudao numa

cavidade serosa ou nos espaos intersticiais onde no se encontra habitualmente presente.

O transudado distingue-se do exsudado pelo seu fraco teor de albumina. Por exemplo, em

pessoas idosas com m circulao perifrica e obesas, as pernas ficam edemaciadas no final

do dia devido ao facto de haver um baixo retorno do sangue ao corao. Como tal, verifica-

se a acumulao do sangue na extremidade inferior dos membros, fazendo com que haja

um aumento da presso hidrosttica nos vasos. Esse aumento de presso faz com que a

gua saia para fora dos vasos, embora a permeabilidade se mantenha (no se verifica uma

maior sada de protenas). Se uma pessoa tocar e carregar, vai ser possvel remover a gua

do local, formando-se uma depresso que se chama sinal de Godet.

Ilustrao 16 - Leso alveolar.



25

2.11 Doenas Associadas Sobrecarga Oxidante

As doenas associadas ao stress oxidativo so:

1. Aterosclerose;

2. Cancro;

3. Artrite reumatide;

4. SIDA;

5. Doena heptica alcolica;

6. Catarata;

7. Diabetes;

8. Hemocromatose;

9. Anemias hemolticas;

10. Doena de Parkinson;

11. Doena de Alzheimer;

12. Esclerose lateral amiotrfica;

13. Toxicidade do oxignio;

14. Fototoxicidade;

15. Isquemia de reperfuso;

16. Choque;

17. Queimadura intensa.

2.12 Estratgias Preventivas e Teraputicas

No interior do organismo,

existem sistemas de defesa

antioxidante, tais como a

captao de radicais,

sequestrao de metais de

transio e reparao das

estruturas lesadas. A

cooperao entre antioxidantes

aumenta a eficincia na captura

de radicais livres. Por exemplo,

o tocoferol (vitamina E) um

importante antioxidante pois

impede a peroxidao lipdica. A

vitamina T (cido ascrbico), embora no seja um antioxidante que reage diretamente com

EROs, vai regenerar a vitamina E, permitindo que esta capture mais espcies reativas de

oxignio.

Como estratgias preventivas pode-se nomear o aumento da capacidade antioxidante, a

inibio da produo de radicais livres, a captao de radicais livres e a estimulao da

capacidade de reparao.

Ilustrao 17 - Estratgias preventivas e teraputicas.



26

2.13 Anlise do Artigo Programmed Cell Death and Cancer, por Y. Sun

& Z-L. Peng

Os objetivos da morte celular, que apresenta duas vias distintas (cancro e morte celular

programada), so os seguintes:

Regulao do desenvolvimento;

Eliminao de clulas lesadas;

Preservao da homeostasia dos tecidos.

facilmente compreensvel que, no caso dos mecanismos de morte celular estarem inibidos,

as clulas ganham um potencial de transformao e a probabilidade de se transformarem

em cancros maior. Por exemplo, se a apoptose se encontra inibida, ento existe uma

maior probabilidade de cancro ou de autofagia.

Os vrios tipos de morte celular programada (apoptose, autofagia e necrose) so

influenciados por aspetos morfolgicos e seguem determinados mecanismos moleculares.

Sabe-se, por exemplo, que no caso da apoptose, as clulas tm alteraes bioqumicas com

ativao de determinadas proteases (caspases) e com a fragmentao do DNA (descrita

como internucleosoma). Na prtica, isto traduz-se na diminuio do tamanho das clulas, as

quais ganham bolhas perifricas e o ncleo fica fragmentado. No caso da necrose,

habitualmente causada por estmulos agressores mais violentos, as clulas ficam

edemaciadas, o ncleo apresenta-se muito condensado e pequeno e as membranas lisam,

com sada do contedo citoplasmtico para o exterior.

2.13.1 Apoptose

Existem duas vias principais de apoptose:

Extrnseca, na qual se verifica a estimulao de um recetor membranar, o PAS, que

ativa a enzima caspase 8 (caspase iniciadora). Esta, por sua vez, ativa a caspase 3

(pr-enzima) e ambas desencadeiam todo um conjunto de processos de ativao de

outras caspases, culminando na fragmentao do DNA e na morte celular. O fator

TNF atua ao nvel desta via;

Intrnseca, a qual se inicia a nvel das mitocndrias, com uma alterao do potencial

membranar e com a libertao de citocromo C, o qual ativa a caspase 9. O citocromo

C vai ainda mediar a formao do apoptossoma, libertando-se caspases ativadas e

induzindo a apoptose.

Ambas as vias esto interligadas pelo fator DIG que, quando ativado, pode estabelecer a

ligao entre ambas, potenciando o sinal de morte celular. Dependendo da localizao do

estmulo que leva a morte celular por apoptose, quer seja um estmulo mitocondrial, quer

seja externo clula, vamos ter um predomnio da via intrnseca ou extrnseca,

respetivamente.

Um dos grandes reguladores da apoptose so as famlias Bac (promotor da apoptose) e Bcl

(inibidor), que so os medidores que ativam ou regulam este mecanismo. Ao passo que o Bcl



27

inibe a apoptose bloqueando a libertao do citocromo C (o sinal que a mitocndrica envia

para o citoplasma inibido), o Bac responsvel pela estimulao da libertao de

citocromo C para o meio citoplasmtico. O possvel controlo destes mediadores de

extrema importncia no futuro para controlar a transformao neoplsica das clulas.

No estudo da apoptose, possvel quantificar e identificar cada um dos intervenientes por

vrios mtodos, como por exemplo a tcnica de Western Blotting (tcnica que usa

anticorpos monoclonais para identificar/quantificar as protenas). Neste caso, pode-se criar

vrios anticorpos monoclonais contra as vrias caspases presentes na clula e determinar,

assim, quais as que so ativadas ou no. Pode-se ainda aplicar esta tcnica ao citocromo C

para confirmar a formao de um estmulo pro-apopttico (inibio do Bcl ou ativao de

uma determinada caspase) dentro da mitocndria, iniciando-se assim o mecanismo de

apoptose.

Por fim, durante a apoptose, h tambm um rearranjo dos fosfolpidos ao nvel da

membrana, facilmente quantificado pela expresso de determinados fosfolpidos na face

externa da membrana.

2.13.2 Autofagia

Outro processo de morte celular programada referida no artigo a autofagia, que se trata

de um mecanismo celular que tem como principal objetivo reutilizar protenas e energia

em situaes de stress. Numa situao em que haja privao de nutrientes, a clula vai criar

vacolos (autofagossomas) com duas membranas em redor de protenas ou organelos. Aos

vacolos vo depois ligar-se os lisossomas, repletos de proteases, e vai haver degradao

das protenas em aminocidos, os quais podem ser utilizados para manter a viabilidade

celular. Portanto, a uma primeira vista, a autofagia acaba por ser um mecanismo

homeosttico que tem como objetivo final a preservao da viabilidade da clula.

No caso de uma metstase, esta vai necessitar de nutrientes at formar vasos no local em

que se encontra. Enquanto isso no ocorre, as clulas fazem autofagia para se manterem

viveis. Se o mdico conseguir inibir essa autofagia, as clulas da metstase tornam-se mais

sensveis, o que pode levar a um abrandamento do seu crescimento. Por outro lado, se o

mdico conseguir ativar a autofagia num tumor primrio, este ir conseguir destruir as

clulas neoplsicas.

No estudo da autofagia, normalmente marca-se uma protena alvo que participa na

formao dos vacolos (o marcador da formao pode ser o ATG 84 ou o CC3).

4 Para mais informaes: http://en.wikipedia.org/wiki/ATG8;



28

2.13.3 Teraputica Fotodinmica

Por fim, de salientar

que as trs vias de

morte celular esto

interligadas entre si.

A importncia clnica do

estudo destes

processos usada, por

exemplo, em

dermatologia

(teraputica

fotodinmica). Este

mtodo baseia-se na aplicao de uma substncia que captada ativamente (e

exclusivamente) pelas clulas neoplsicas e que, quando irradiada pela luz vermelha, leva

formao de oxignio singleto (espcie reativa, no radicalar), que as destri. A energia

fornecida ao oxignio provm da desexitao dos tomos irradiados.

Novas abordagens teraputicas passam pela descoberta de novas molculas com potencial

citotxico.

Ilustrao 18 - Formao de oxignio singleto.



29

AULA 4 DESGRAVADA POR ANDREIA SANTOS E PEDRO BRAZO

3 Resposta Local e Sistmica Agresso-Leso

3.1 Inflamao

A palavra inflamao j existe desde o tempo dos egpcios, estando registada num papiro

de 1650 a.C.. Os sinais cardinais da inflamao foram descritos h dois mil anos atrs pelo

mdico Cornelius Celsus e so quatro:

1. Rubor ou vermelhido; em medicina, o rubor chama-se eritema; um sinal;

2. Calor aumento da temperatura; um sinal;

3. Tumor aumento do volume; um sinal;

4. Dor um sintoma.

Em 1858, Virchow acrescentou aos 4 sinais cardinais um outro sinal, a perda de funo, pois

observou que, devido inflamao, o rgo perdia a sua funo. Essa perda de funo pode

ser transitria ou mantida e definitiva. Por exemplo, uma inflamao das cordas vocais faz

com que a pessoa fique afnica mas, passado uns dias, a pessoa recupera a voz; j a

inflamao de uma articulao pode levar perda definitiva da funo dessa articulao.

Todas as inflamaes apresentam estes sinais cardinais, com mais ou menos intensidade e

maior ou menor durao, consoante a inflamao seja subaguda, aguda ou crnica. Uma

inflamao crnica aquela que se prolonga no tempo, como por exemplo a artrite

reumatoide, que uma doena autoimune em que se regista a inflamao das articulaes.

Uma inflamao aguda aquela que autolimitada, como a faringite.

O termo inflamao no fcil de definir. Em 1793, John Hunter disse que a inflamao

no uma doena mas uma reao salutar. De facto, a dor permite pessoa que se afaste

do estmulo agressor e o eritema permite aumentar o fluxo de sangue zona lesada e

diluir o agente agressor. J o edema permite no s diluir o agente agressor como a

formao de um foco inflamatrio com fatores de complemento, anticorpos,

antimicrobianos e fibrinognio, compostos teraputicos que iro combater esse agente,

delimit-lo, neutraliz-lo e destrui-lo.

Contudo, nem sempre a inflamao benfica ou salutar. Ao longo da evoluo dos

mamferos, a inflamao foi mantida porque, de modo geral, benfica para os mesmos.

Contudo, quando se torna crnica ou atinge grande intensidade, a inflamao torna-se

destrutiva, como no caso da artrite reumatoide ou do Lpus eritematoso sistmico, em que

a funo dos tecidos dos doentes fica alterada.

A inflamao , ento, uma resposta ou reao local a uma agresso em tecido vivo

vascularizado, podendo ou no ser salutar, consoante se referiu anteriormente. Os agentes



30

etiolgicos da resposta inflamatria so vrios: agentes fsicos como o calor ou o frio

(provocando uma queimadura ou uma geladura, respetivamente), radiao ultravioleta do

sol, radiao ionizante e at a vibrao que causa um traumatismo mecnico; agentes

qumicos como cidos e bases fortes e veneno de plantas ou animais; agentes patognicos

como vrus, bactrias, fungos e protozorios (provocam inflamaes de causa infeciosa); e

reaes imunitrias de doenas autoimunes anteriormente referidas.

No tratamento da inflamao tenta-se prevenir que esta passe de aguda para crnica, a sua

forma mais prejudicial. Medicamentos anti-inflamatrios no esteroides como o cido

acetilsaliclico so utilizados para diminuir os sinais cardinais da inflamao.

Todas as doenas do foro inflamatrio tm o sulfito ite no seu nome (salvo algumas

excees), tais como:

Amigdalite (inflamao das amgdalas);

Gengivite (inflamao das gengivas);

Estomatite (inflamao da boca);

Gastrite (inflamao do estmago);

Enterite (inflamao do intestino);

Colite (inflamao do clon);

Pneumonite (inflamao do pulmo);

Miocardite (inflamao do miocrdio);

Hepatite (inflamao do fgado);

(Entre outras).

A resposta inflamatria sempre idntica, independentemente da natureza do estmulo

agressor, e apresenta duas fases:

1. Fase vascular

a. Alteraes dos vasos aumentam o calibre vascular e o fluxo sanguneo

para diluir o agente agressor, o que causa eritema. O aumento da

vasodilatao faz com que a temperatura aumente localmente, o que causa

o calor. Por vezes regista-se uma vasoconstrio fugaz e inconstante, que

dura apenas uns segundos, antes da vasodilatao. H ainda abertura de

novos leitos vasculares;

b. Aumento da permeabilidade vascular o espao intercelular que existe

entre as clulas endoteliais (que revestem o interior dos vasos) aumenta,

facilitando a sada de lquido do vaso para o espao intersticial, o que causa

o edema localizado. Com a sada de plasma dos vasos, o sangue fica mais

viscoso e a sua velocidade de circulao diminui, o que leva estase

circulatria;

2. Fenmenos celulares observveis ao microscpio

a. Infiltrao dos tecidos por leuccitos

i. Devido estase, os glbulos brancos redistribuem-se junto parede

interior dos vasos ocorre a marginao;



31

ii. Depois aderem transitoriamente s clulas endoteliais, ao que se

chama rolling. Durante um certo perodo, os leuccitos aderem,

destacam-se, tornam a aderir, etc.;

iii. Quando aderem de forma mais permanente ao endotlio diz-se que

houve aderncia;

iv. Os leuccitos fazem ento uma migrao leucocitria, saindo dos

vasos para o local da agresso, atravs de diapedese ou quimiotaxia

(mobilizao dos glbulos brancos para um local onde h maior

gradiente de concentrao qumica). No local da inflamao h

produo de quimiocinas (como a interleucina 8), responsveis pela

quimiotaxia.

As clulas envolvidas na resposta inflamatria so as plaquetas e os leuccitos (tais como

linfcitos, moncitos, neutrfilos, basfilos e eosinfilos), que circulam no interior dos

vasos, e os macrfagos, os mastcitos e os fibroblastos, que se encontram fora dos vasos.

Ambos os fenmenos so provocados por substncias qumicas que se designam por

mediadores qumicos da inflamao, como a histamina.

Algumas das molculas de aderncia so:

Selectinas Ligam-se a molculas de acar. Essas, por sua vez, unem-se a ligantes

especficos, imunoglobulinas. O aumento de aderncia entre leuccitos e endotlio

gerado pelas selectinas e extremamente importante na resposta inflamatria;

Integrinas Esto presentes, principalmente, nos leuccitos. Com a ativao

endotelial, libertam-se molculas que aumentam a expresso das integrinas dos

leuccitos. Tais molculas de adeso promovem a aderncia mais especfica dos

leuccitos ao endotlio. As integrinas ligam-se aos ICAMs e VCAMs, que so

elementos das imunoglobulinas;

PeCAM molcula de adeso no endotlio e no leuccito. Promovem a aderncia

do leuccito ao vaso e sua transmigrao.

Em 1927, Lewis verificou que quando a pele sofria um trauma mecnico ocorriam trs

etapas ao longo do tempo, s quais ele chamou resposta tripla:

Ilustrao 19 - Resposta tripla.



32

A histamina um conhecido mediador da inflamao que tem efeito vasodilatador e que

aumenta a permeabilidade dos vasos. Lewis pensou que na resposta inflamatria ocorreria

a libertao de uma substncia similar histamina, com os mesmos efeitos, a substncia H.

Mais tarde comprovou-se que esta substncia H era, de facto, a histamina. Os anti-

histamnicos so medicamentos cujo efeito o de reduzir a inflamao provocada pela

histamina.

Hoje sabe-se como que a histamina capaz de provocar a vasodilatao:

1. Quando a histamina interage com os seus recetores H1 das clulas endoteliais,

liberta-se monxido de azoto (ou xido ntrico);

2. O xido ntrico atua nas clulas musculares lisas da camada mdia dos vasos e leva

produo de GMP cclico;

3. O GMP cclico provoca o relaxamento dos vasos que leva, consequentemente, sua

vasodilatao.

4. Note-se que poderia quantificar-se o aumento da vasodilatao atravs de um

termmetro de infravermelhos.

Atualmente sabe-se que halo vermelho vivo que surge em redor do local que sofreu a

agresso deve-se a um plexo do sistema nervoso autnomo, o reflexo axonal, e tambm se

deve difuso dos mediadores qumicos da inflamao para os tecidos circundantes.

Quando so estimulados, os nervos do sistema nervoso autnomo libertam

neurotransmissores. Alguns neurotransmissores atuam no vasos, pelo que o seccionamento

dos nervos impede a libertao de neurotransmissores e, consequentemente, a atuao

destes sobre os vasos. Sabe-se que a substncia p um dos neurotransmissores que,

quando libertado, promove a vasodilatao.

A resposta inflamatria pode ou no ser imediata. Por exemplo, quando se toca numa

urtiga a pele fica imediatamente vermelha e com edema. J a exposio radiao

ultravioleta do sol provoca uma resposta inflamatria retardada pois a inflamao ocorre

vrias horas aps a exposio ao sol.

Aps a formao da resposta inflamatria ocorre a atuao de substncias anti-

inflamatrias que vo terminar a resposta inflamatria quando esta no mais necessria.

Estas substncias so produzidas endogenamente no nosso organismo. Alguns exemplos so

as lipoxinas e as resolvinas. Portanto, num indivduo saudvel e quando a agresso no

muito grave, o prprio organismo consegue terminar a sua resposta inflamatria, sem que

sejam necessrios anti-inflamatrios exgenos.

3.2 Estudo do Aumento da Permeabilidade Vascular na Pele

Este captulo foca-se, sobretudo, na permeabilidade vascular porque a principal causa do

edema e o edema , por sua vez, a principal queixa dos doentes.



33

Como j se referiu anteriormente, a inflamao provocada por mediadores qumicos.

Alguns destes formam-se nas clulas localizadas no tecido onde se est a iniciar a

inflamao. Outros formam-se nas clulas envolvidas na resposta inflamao, como

plaquetas, mastcitos, fibroblastos e leuccitos.

Alguns mediadores qumicos encontram-se j preformados em organitos celulares e so

libertados perante um certo estmulo, outros formam-se somente quando as clulas

recebem o estmulo agressor. Existem ainda mediadores que existem no plasma e no so

formados na clula.

Celulares

Preformados Aminas

vasoativas

Histamina formada nos mastcitos

e plaquetas

Serotonina formada nos mastcitos

e plaquetas

Enzimas lisossmicas formadas nos

neutrfilos e macrfagos

Sintetizados de

novo

Derivados do

cido

araquidnico

Prostaglandinas formadas nos

leuccitos, plaquetas e endotlio;

provocam vasodilatao, inibio de

agregao plaquetria e dor

Leucotrienos formados nos

leuccitos

Fator ativador das plaquetas

formado nos leuccitos e endotlio

Citocinas como as interleucinas, formadas nos

macrfagos e endotlio; tm variadas funes, desde

regular a funo leucocitria a ativar as clulas

inflamatrias, estimular a hematopoiese ou participar na

imunidade inata

Monxido de azoto formado nos macrfagos e

endotlio

Plasmticos

Derivados do

sistema do

complemento

C3a aumenta a permeabilidade, vasodilatao, estimula

a produo de metablitos do cido araquidnico, a

adeso leucocitria e a quimiotaxia

C5a tem as mesmas propriedades de C3a

C5b-9

Ativao do fator

Hageman

Sistema das cininas (bradicinina) aumenta a

permeabilidade, contrao de msculo liso, vasodilatao

e produo de dor

Sistema da coagulao / fibrinlise formam uma malha

que aprisiona as bactrias e impede a sua disperso

Tabela 2 - Tipos de mediadores qumicos da inflamao.



34

O edema pode ser originado por vrios processos:

Interveno da histamina a histamina aumenta a permeabilidade dos vasos

porque na membrana das clulas endoteliais de certas vnulas h recetores para a

histamina, os chamados recetores H1. Quando a histamina se liga a estes recetores

provoca a contrao das clulas endoteliais. Ao contrarem, o espao intercelular

entre elas aumenta, o que facilita a sada do plasma para fora dos vasos;

Reorganizao do citoesqueleto leva ao afastamento de clulas endoteliais e

formao de fendas (alterao estrutural). Ocorre, principalmente, em vnulas e

capilares, e provocada por citocinas e por hipoxia;

Destruio das clulas endoteliais quer por leso direta (principal mecanismo no

caso da queimadura) quer por leso atravs de leuccitos. Alguns dos mediadores

da inflamao induzem a produo de protenas, as molculas de aderncia, na

superfcie da membrana das clulas endoteliais e dos leuccitos. Estas molculas de

aderncia adaptam-se entre si, permitindo a adeso dos leuccitos s clulas

endoteliais. Quando estimulados aps terem aderido s clulas endoteliais, os

glbulos brancos libertam proteases que degradam a membrana das clulas

endoteliais. Libertam tambm espcies reativas de oxignio, muito lesivas e capazes

de oxidar os lpidos da membrana dessas clulas. Com esta destruio endotelial

criam-se tambm espaos, nos vasos, por onde pode ocorrer a sada de plasma para

o espao intersticial;

Aumento da presso hidrosttica intravascular quanto maior for esta presso,

maior a quantidade de gua que sai dos vasos;

Regenerao endotelial aps a inflamao, os vasos e tecidos ficam lesados, quer

pelo agente agressor quer pelas citocinas e clulas da inflamao que podem

destruir o agente agressor e o tecido do hospedeiro. No processo de reparao

ocorre a angiognese (formao de novos vasos sanguneos). As clulas endoteliais

e as ligaes intercelulares dos vasos recm-formados so imaturas (pouco

diferenciadas), pelo que deixam sair lquido para o espao intersticial durante um

certo perodo;

Transcitose o transporte, atravs de exocitose e endocitose, de materiais atravs

de uma clula. Leva aglomerao de vacolos citoplasmticos formando canais

que levam sada de protenas. Este processo ocorre em vnulas e os mediadores

envolvidos so os fatores de crescimento do endotlio vascular (VEGF).

Com o aumento da permeabilidade verifica-se a sada de protenas para o espao

intersticial. Com uma maior quantidade de protenas neste espao, haver maior tendncia

para a gua sair dos vasos, logo, a presso onctica intersticial aumenta enquanto a

presso onctica intravascular diminui.

O edema pode ser:



35

Tipo de Edema Imediato e

transitrio Imediato e mantido

Retardado e

prolongado

Principal mediador Histamina - -

Principal local de

atuao

Vnulas (possuem

muitos recetores H1)

Vnulas, arterolas e

capilares Capilares e vnulas

Exemplo

Existe histamina,

serotonina e

acetilcolina nas

espculas da urtiga e

estas so

introduzidas na

derme aps o

contacto. A

inflamao

imediata e dura

cerca de 1 hora.

Numa queimadura, e

consoante o seu

grau, a inflamao

pode durar dias a

semanas. Ocorre

pouco tempo aps a

exposio ao agente

agressor.

Na queimadura

solar, h um perodo

de latncia aps o

qual h a

manifestao da

inflamao. Esta

pode durar vrios

dias.

Nota

O efeito da

histamina

transitrio porque,

ao longo do tempo, a

histamina

removida do local

inflamado pela

circulao venosa.

- -

Tabela 3 - Tipos de edema.

O estudo e quantificao do aumento da permeabilidade podem ser feitos recorrendo a

vrios mtodos. comum utilizar-se modelos animais, de pequeno porte e albinos (sem

pigmentos na pele e pelo de modo a facilitar a observao da circulao na derme). Em

certas zonas dos animais, como uma orelha ou uma pata, provoca-se um estmulo agressor

que cause inflamao (fsico, qumico, por bactria, etc.). O aumento da permeabilidade

provocado por esse agente poder, ento, ser quantificado:

Marcar a albumina com radioistopo de iodo 131 no local da agresso mede-se,

com um contador de partculas radioativas, o nmero de partculas nesse local.

Quanto maior for o nmero de partculas maior foi a permeabilidade do vaso (pois

permitiu a sada de mais partculas para o espao intersticial);

Injeo de carbono na circulao pelo aumento da permeabilidade, o carbono

deposita-se na membrana basal dos vasos, dando-lhes uma colorao negra;

Pletismografia baseia-se no princpio de Arquimedes. Coloca-se, por exemplo, a

pata do animal num recipiente com gua. Depois, nessa mesma pata, aplica-se o

estmulo agressor. Devido inflamao, a pata ir adquirir mais volume. Colocando,



36

ento, a pata no recipiente com gua, mede-se o volume de gua deslocado e esse

volume indica a intensidade da permeabilidade dos vasos na resposta inflamatria;

Bipsia extrair uma amostra de tecido seco e tecido fresco e comparar. A

diferena entre ambos d a intensidade da permeabilidade;

Introduo de corantes que se liguem albumina em circulao ao invs de

substncias radioativas. Estes corantes so corantes vitais ou supravitais e ligam-se

albumina, alterando a cor do sangue. Alguns dos corantes utilizados so o azul de

Evans, o azul de pontamina e o azul de tripano. Na imagem abaixo exemplifica-se o

uso deste mtodo.

Ilustrao 20 - Estudo da permeabilidade atravs da injeo, em circulao, do corante azul de Evans. Aps a

remoo dos pelos e do seccionamento da pele do animal, injeta-se o corante na circulao e, em cada seco,

aplica-se um certo estmulo agressor. Utilizando um espectrofotmetro de refletncia possvel quantificar a

quantidade de albumina corada com azul de Evans em cada seco e essa quantidade d uma medida da

permeabilidade local.

A urticria uma doena que pode afetar 10% a 15%

da populao. As pessoas que tm esta doena tm

leses semelhantes s provocadas pela urtiga

apresentam prurido, edema e eritema, e apresentam

tambm dermografismo utilizando, por exemplo,

uma caneta e fazendo um risco na pele, ao fim de

algum tempo verifica-se a resposta tripla de Lewis

(uma linha vermelha escura, um halo vermelho e a

tumefao, numa cor esbranquiada, correspondente

linha desenhada). Quando se pretende saber se uma pessoa tem urticria (e uma vez que

o dermografismo est, muitas vezes, associado mesma), basta traar um risco na pele e

observar se a reao a este agente semelhante da ilustrao ou no.

A urticria pode surgir como resposta a certos alimentos, infees, medicamentos ou

agentes fsicos (como o sol, a gua ou o frio). Nos jovens ocorre um tipo de urticria, a

urticria colinrgica, que surge, por exemplo, devido ao stress psicolgico ou exerccio

fsico.

Ilustrao 21 - Dermografismo.



37

Quando a urticria atinge as cordas vocais, a vula ou a lngua, o doente pode ficar com

dispneia (falta de ar) e morrer.

3.3 Repercusso Sistmica da Resposta Inflamatria

Muitas vezes a inflamao, alm dos fenmenos locais que desencadeia, pode ter como

consequncia febre, cefaleia, mialgia (dores musculares), anorexia (perda de apetite),

astenia (sensao de cansao), ou seja, d origem a fenmenos distncia. A esse conjunto

de fenmenos d-se o nome de repercusso sistmica da resposta inflamatria. Esta

repercusso ocorre porque as clulas da inflamao produzem e libertam mediadores que

entram em circulao e causam os fenmenos referidos. Veja-se o exemplo da interleucina

1 que, apesar de produzida no local da agresso, pode entrar em circulao e provocar

sonolncia, febre e anorexia. Pode encontrar-se, aps anlises ao sangue, uma leucocitose

(aumento do nmero de glbulos brancos em circulao) e uma trombocitose (aumento do

nmero de plaquetas em circulao), tambm como consequncia da libertao da

interleucina 1.

Alm de poder resultar da libertao e entrada em circulao da interleucina 1, a febre

pode tambm ser provocada pela interleucina 6 e pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF

). Este ltimo mediador tambm produzido em pessoas com neoplasias malignas.

Existem dois mecanismos que regulam a temperatura corporal:

1. Um deles localiza-se no hipotlamo e funciona como um termostato;

2. O outro funciona ao nvel da pele.

A temperatura corporal tem um ciclo circadiano, pois de manh a temperatura mais baixa

e tarde atinge o seu mximo. Estipulou-se que uma pessoa tem febre quando a sua

temperatura ultrapassa os 38C.

As substncias pirognicas como a interleucina 1 e 6 e o TNF atuam no hipotlamo e

elevam o set point do mesmo (sendo que o set point costuma estar regulado para os 37C).

Num ambiente muito quente d-se incio sudorese para perder calor e manter a

temperatura nos 37C. J em ambientes frios registam-se contraes musculares para

produzir calor.

Desgravadas MGD 2011-12

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