HISTORIA Y HUMANIDADES

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INTRODUCCIÓN

El empleo de sustancias químicas y material biológico comoherramientas de guerra es tan antiguo como los propios conflic-tos bélicos en los que se ha visto involucrado el ser humano des-de épocas prehistóricas [1], y el uso de sustancias dotadas deefectos neurotóxicos no constituye una excepción. Baste recor-dar, en este sentido, la contaminación, por parte de los ejércitoscartagineses, de los almacenes de vino con raíz de mandrágora,cuyos alcaloides activos (atropina, escopolamina, etc.) ocasio-naban la sedación de sus enemigos [2]. Sin embargo, el gran de-sarrollo de esta modalidad bélica tiene su origen en el auge de laindustria química durante el siglo XIX, que permitió la produc-ción a gran escala de compuestos tóxicos, que fueron emplea-dos como herramientas de destrucción masiva durante la I Gue-rra Mundial por ambos bandos enfrentados (Fig. 1).

Tras la finalización de este conflicto, el Tratado de Versalles(1919) impuso al nuevo gobierno republicano alemán una seriede cláusulas militares, entre las que se encontraba la prohi-bición de fabricar y almacenar gases venenosos. Las onerosascondiciones de este tratado, considerado entre los afectados co-mo un dictamen (diktat) o como una condena impuesta a lafuerza, creó en la República de Weimar una sensación de pro-fundo rechazo, fundamentada en conceptos como ‘paz vergon-zosa’ (Schandfrieden) o ‘paz humillante’ (Schmachfrieden) [3].

Este contexto social favoreció la ascensión al poder, en 1933,del Partido Nacionalsocialista Alemán de los Trabajadores –Na-tionalsozialistische Deutsche Arbeiterpartei (NSDAP)–, que rá-pidamente inició un proceso de violación sistemática de los di-ferentes términos del Tratado de Versalles, incluido el relativo alas armas químicas. Además, los sucesivos gobiernos del Parti-do Nazi fueron generando un perverso sistema de destrucciónde la conciencia social, que, en su vertiente sociosanitaria, su-puso la institucionalización de conductas amorales en materiade salud pública, higiene racial e investigación humana.

El desarrollo de sustancias neurotóxicas como armas deguerra química tampoco fue ajeno a este proceso, que desem-bocó en la síntesis y posterior fabricación a gran escala de po-tentes agentes tóxicos. Aunque, afortunadamente, estas sustan-cias no llegaron nunca a utilizarse durante la II Guerra Mundialpor parte del Ejército del Tercer Reich, sentaron los pilares deuna perversa línea de investigación de armas químicas que fi-nalmente serían usadas, a finales de la década de los ochenta,en los conflictos bélicos de Oriente Próximo. Fuera del marcode su uso militar, las sustancias neurotóxicas también se hanempleado recientemente como instrumentos criminales en ata-ques de tipo terrorista, como los perpetrados en Japón con sarína mitad de la década de los noventa por parte de la secta religio-sa Aum Shinrikyo. Asimismo, también se han usado por partede las fuerzas de seguridad, en actividades policiales, como elreciente uso de derivados del fentanilo por las Fuerzas Espe-ciales de Rusia en la liberación de los rehenes de un teatro deMoscú [1].

En el presente trabajo analizaremos el papel de los agentestóxicos nerviosos como herramientas de guerra química y sudesarrollo por parte de las autoridades alemanas.

DESARROLLO DE AGENTES NEUROTÓXICOS COMO HERRAMIENTAS DE GUERRA QUÍMICA DURANTE EL PERÍODO NACIONALSOCIALISTA ALEMÁN

Resumen. Introducción. El descubrimiento y desarrollo de los denominados ‘agentes nerviosos’ (sustancias neurotóxicas des-tinadas al arsenal bélico) tuvieron lugar en la Alemania del Tercer Reich, gracias, en gran medida, al enorme desarrollo de lafarmacología en este país, tanto en el ámbito académico como industrial. Asimismo, la organización por parte de los sucesi-vos gobiernos nacionalsocialistas de una red colaborativa entre el estamento académico, la industria química y los responsa-bles militares favoreció esta línea de investigación. Desarrollo. En la incorporación del primer agente neurotóxico a la cate-goría de ‘arma de guerra química’ influyó decisivamente el azar. En el marco de investigaciones sobre pesticidas e insectici-das de naturaleza organofosforada, Gerhard Schrader, químico de la compañía I.G. Farben, sintetizó el tabún (etil-N,N-dime-til-fosforamidocianidato), y una contaminación accidental del personal del laboratorio con esta sustancia puso de manifiestosu potencialidad tóxica. Este mismo grupo sintetizó posteriormente otra sustancia dotada de las mismas propiedades, el sarín(isopropil-metil-fosfonofluoridato). Ambos agentes fueron estudiados como armas químicas por Wolfgang Wirth. Simultánea-mente, el grupo liderado por Richard Kuhn, premio Nobel de Química en 1938, sintetizó el pinacolil-metil-fosfonofluoridato,conocido como somán. Conclusión. Los estudios farmacológicos confirmaron que el mecanismo de acción neurotóxico de es-tas sustancias era la inhibición irreversible de la enzima acetilcolinesterasa, responsable de la metabolización de la acetilco-lina, y que el exceso de este neurotransmisor ocasionaba una sobreestimulación continuada de los receptores colinérgicos (ni-cotínicos y muscarínicos), responsable de la aparición del amplio espectro de síntomas de intoxicación y de su rápido efectoletal. [REV NEUROL 2008; 47: 99-106]Palabras clave. Agentes nerviosos. Agentes neurotóxicos. Guerra química. Historia de la neurofarmacología. Sarín. Somán.Tabún.

Aceptado tras revisión externa: 05.06.08.

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Al-calá. Alcalá de Henares, Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Francisco López-Muñoz. Gasómetro, 11, portal 3, 2.º A.E-28005 Madrid. Fax: +34 917 248 205. E-mail:lopez@juste.netfrlopez@juste.net frlopez@juste.net

© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Desarrollo de agentes neurotóxicos como herramientas de guerra química durante el período nacionalsocialista alemán

F. López-Muñoz, C. Álamo, J.A. Guerra, P. García-García

F. LÓPEZ-MUÑOZ, ET AL

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ANTECEDENTES HISTÓRICOS

Durante el primer tercio del siglo XX, la farmacología alemanaposeía un puesto de auténtico liderazgo internacional. De he-cho, la moderna farmacología nació, en opinión de la mayorparte de los especialistas, en 1847, en la antigua ciudad alemanade Dorpat (actual Tartu, Estonia), cuando Rudolf Buchheim(1820-1879) fue destinado a su universidad como profesor demateria médica, dietética e historia de la medicina. Buchheimfundó el primer instituto de farmacología (PharmakologischeInstitut) de Alemania, inicialmente con sede en su propio domi-cilio particular, hasta que se incorporó a las dependencias uni-versitarias en 1860. La gran aportación de Buchheim hay quebuscarla en el estudio de las acciones de los fármacos de laépoca mediante un abordaje fisiológico experimental, frente ala visión empírica-observacional tradicional [4]. Pero sería undiscípulo de Buchheim quien marcaría definitivamente el nue-vo rumbo de esta disciplina y a quien se ha considerado comoel auténtico fundador de la moderna farmacología: OswaldSchmiedeberg (1838-1921). Schmiedeberg ejerció su actividadprimero en Dorpat, entre 1869 y 1872, y, posteriormente, en Es-trasburgo, en cuya universidad fundó un instituto de farmacolo-gía y creó, a lo largo de sus 46 años de docencia, una escuela dela que se nutriría prácticamente toda la farmacología continen-tal europea moderna; de hecho, tuvo más de 200 discípulos, queacabarían dirigiendo la mayor parte de los departamentos uni-versitarios de los países de habla germana [5]. Schmiedebergestudió la farmacología del hidrato de cloral y del cloroformo, eintrodujo, en 1885, el uretano como agente hipnótico. Su pensa-miento científico recogía dos conceptos trascendentales desdela perspectiva farmacológica actual: la idea de la diana biológi-ca y la selectividad del reconocimiento de la estructura químicadel fármaco [6]. Así pues, puede afirmarse que Schmiedeberg esel gran responsable del liderazgo internacional de la farmacolo-gía alemana hasta la II Guerra Mundial.

En este punto, hay que resaltar también que los farmacólo-gos alemanes, bien en el ámbito de los laboratorios académicosde las universidades, incluidas las facultades de medicina y susinstitutos de investigación, bien en los laboratorios industrialespertenecientes a compañías farmacéuticas, o bien como proyec-tos cooperativos de ambas entidades, también fueron los autén-ticos pioneros de la psicofarmacología, al aislar, por ejemplo, lamescalina, una potente droga psicodélica (Louis Lewin, 1850-1929, y Arthur Heffter, 1859-1925), o sintetizar la familia de losbarbitúricos (Adolf von Baeyer, 1835-1917, Emil Fischer, 1852-1919, y Josef Freiherr von Mering, 1849-1908) [7,8]. Asimis-mo, hay que tener presente también que en los laboratorios aca-démicos alemanes se llevó a cabo durante este período una im-portante investigación sobre aspectos básicos de neuroquímicay neurofisiología. Cabe destacar, en este sentido, el trabajo deOtto Loewi (1873-1961), quien desarrolló su formación docto-ral con Schmiedeberg en Estrasburgo y ejerció en Graz (Aus-tria), hasta que, en 1939, por las presiones políticas del ejecuti-vo nazi, se vio obligado a exiliarse y establecerse en EstadosUnidos. Entre 1921 y 1926, Loewi desarrolló un modelo experi-mental mediante el que demostró que la estimulación del nerviovago del corazón de rana liberaba una sustancia –vagusstoff–que, recogida convenientemente, era capaz de reproducir sobreotro corazón aislado los mismos efectos que sobre el primer ór-gano [9]. Junto con Ernst Navratil (1902-1979), Loewi acabóidentificando esta sustancia como la acetilcolina [10], cuya exis-

tencia en mamíferos sería probada en 1933 por Wilhelm S. Feld-berg (1900-1993). Los hallazgos de Loewi le llevaron a la ob-tención, junto con Henry H. Dale (1875-1968), del premio No-bel en Medicina y Fisiología en 1936. Sus investigaciones tam-bién se correlacionaron con la descripción que efectuó Her-mann Fühner (1871-1944), del Instituto de Farmacología deWürzburg, sobre el efecto potenciador de la acetilcolina porparte de la fisostigmina [11], descubrimiento que posteriormen-te sería de gran relevancia en el desarrollo de los agentes neuro-tóxicos como armas químicas de guerra por parte de la maqui-naria científica nacionalsocialista.

La industria farmacéutica alemana también podría observar-se, durante el primer tercio del siglo XX, desde un prisma de ab-soluto liderazgo internacional. De hecho, desde mediados delsiglo XIX ya existían antecedentes, en Centroeuropa, de farma-céuticos interesados, a título individual, en el descubrimiento denuevas medicinas, como, en el caso alemán, Heinrich EmanuelMerck (1794-1855), que acabó sintetizando la papaverina, e in-cluso de fábricas dedicadas a la producción de extractos vegeta-les estandarizados, como Chemische Fabrik, fundada en 1869.Sin embargo, realmente, la industria farmacéutica surgió duran-te los últimos años del siglo XIX, precisamente también en Ale-mania, como consecuencia de la expansión de su industria quí-mica, en especial la de los tintes y colorantes, que buscaba, en elmundo del medicamento, una diversificación de sus negociosindustriales [12]. Durante las primeras décadas del siglo XX, pe-ro sobre todo después de la I Guerra Mundial, muchas compañí-as desarrollaron instalaciones de investigación, y su estímuloespecífico para ello fue el aprovechamiento de los descubri-mientos que se efectuaron en los laboratorios académicos, enespecial los de la insulina y la penicilina. Además, al menosen el ámbito de la farmacología alemana, durante las décadas delos años veinte y treinta se fue estructurando una estrecha redde colaboración entre los laboratorios académicos de las dife-rentes universidades y la industria farmacéutica para poner enmarcha diferentes proyectos de investigación clínica [13], fun-damentalmente destinados a contrarrestar las enfermedades in-fecciosas, para lo que se desarrollaron antitoxinas y vacunas, sul-fonamidas y penicilinas.

Figura 1. Soldados alemanes, junto a sus perros, protegidos con másca-ras antigás en las trincheras del frente, durante la Primera Guerra Mundial.

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Durante las dos primeras décadas del siglo XX, la industriafarmacéutica alemana estuvo dominada por dos potentes com-pañías, Hoechst (Farbwerke vorm. Meister Lucius und Brue-ning) y Bayer (Farbenfabriken vorm. Friedrich Bayer & Co.),que invirtieron gran parte de sus recursos en la búsqueda denuevos compuestos sintéticos derivados de los colorantes [14].Entre sus logros más destacados, en este sentido, cabe mencio-nar el desarrollo de las sulfonamidas durante la década de losaños veinte, y la introducción clínica de los barbitúricos. Estasdos empresas constituyeron el núcleo farmacéutico de una nue-va corporación industrial, I.G. Farben (Interessen-GemeinschaftFarbenindustrie AG), un conglomerado de compañías fundadoen 1925, que monopolizó la producción química del país y en elque se integraron, inicialmente, seis potentes compañías quími-cas: Badische Anilin und Soda-Fabrik (BASF), Bayer, Aktien-gesellschaft für Anilinfabrikaten (AGFA), Hoechst, Weiler-ter-Mer y Griesheim-Elektron. Tras la llegada de Adolf Hitler(1889-1945) al poder, la influencia y la presencia de I.G. Farbenen los cuadros de decisión política del régimen no dejó crecer, yfue calificada como ‘un estado dentro del Estado alemán’. Dehecho, al inicio de la II Guerra Mundial, en 1939, I.G. Farbenera ya el mayor conglomerado químico industrial del mundo,tras haber adquirido 380 compañías alemanas y más de 500 ex-tranjeras, ampliando su cartera de negocio (plantas eléctricas ypetrolíferas, minas de carbón, unidades de investigación, fábri-cas metalúrgicas, industrias de productos bélicos y explosivos, eincluso bancos) [15]. Además, I.G. Farben incorporó a su es-tructura a muchos de los más prestigiosos científicos e ingenie-ros de Alemania, lo que hizo que esta corporación fuese algomás que un gigante industrial. De hecho, pocas universidades,en el ámbito mundial, contaban entre sus cuadros docentes conel elenco de premios Nobel que aportaba I.G. Farben, comoPaul Ehrlich (1854-1915), Gerhard Domagk (1895-1964), FritzHaber (1868-1934), o uno de sus propios directivos, Carl Bosch(1874-1940).

Sin embargo, la farmacología académica, íntimamente im-bricada en la red industrial, sufrió un duro revés con el adveni-miento del régimen nazi, y fue severamente expurgada. A títulode ejemplo, siete de los 29 catedráticos de esta disciplina fueron

cesados y muchas promesas científicas en este campo tuvieronque exiliarse por razones de ideología racial o intolerancia polí-tica [5], como Marthe L. Vogt (1903-2003), Herman K.F. Blas-chko (1900-1993), Hans W. Kosterlitz (1903-1996), Wilhelm S.Feldberg (1900-1993), etc. Igual suerte corrieron prestigiososinvestigadores de disciplinas científicas próximas, como el men-cionado premio Nobel de Química (1918), Fritz Haber (Fig. 2),catedrático de química de la Universidad de Berlín, y considera-do como el gran pionero del desarrollo de los agentes químicoscomo armas de guerra. A partir de 1908, tras incorporarse a lacompañía química BASF, y en colaboración con otro científicode dicha corporación, Carl Bosch (posterior dirigente de I.G.Farben), desarrolló el conocido ‘proceso de Haber-Bosch’, con-sistente en la síntesis catalítica de amoníaco, a partir de hidróge-no y nitrógeno, en condiciones atmosféricas de alta temperaturay presión (patente número 235.421, de 12 de octubre de 1908)[16]. La Academia Sueca de Ciencias, en su justificación de laconcesión del premio Nobel, calificó la síntesis del amoniacocomo ‘un medio extraordinariamente importante para el desa-rrollo de la agricultura y el bienestar de la humanidad’. Sin em-bargo, este descubrimiento permitió que Alemania pudiera pro-ducir, de manera industrial, grandes cantidades de explosivos.Además, Haber organizó y dirigió, entre 1915 y 1917, el Depar-tamento de Guerra Química (Kaiser-Wilhelm-Stitung für Krieg-stechnische Wissenschafen) del Ministerio de la Guerra del Reichprusiano durante la I Guerra Mundial, y en sus laboratorios sedesarrollaron las primeras armas de destrucción masiva conoci-das, como los gases venenosos, entre ellos el bis(2-cloroetil)sulfano –gas mostaza–, que tan funestas consecuencias ocasionóen el campo de batalla [1,16]. Adicionalmente, miembros de sulaboratorio sintetizaron durante la década de los años veinte unnuevo pesticida elaborado a base de ácido prúsico o cianhídricopuro, denominado comercialmente Zyklon-B, que posteriormen-te sería empleado masivamente como agente de exterminio enlos campos de concentración nazis durante la II Guerra Mundial[17]. Precisamente, con el triunfo del partido NSDAP, Haber,dada su ascendencia judía, tuvo que abandonar su actividad in-vestigadora y docente, a pesar de haberse convertido al cristia-nismo en su juventud y ser considerado un héroe de guerra, y ca-minar hacia el exilio. Incluso se dio la circunstancia de que algu-nos miembros de su familia acabaron siendo ejecutados en loscampos de exterminio mediante la inhalación de uno de sus des-cubrimientos, el Zyklon-B, fabricado y distribuido, al 100%, pordos filiales de I.G. Farben, llamadas Degesch (Deutsche Gesell-schaft für Schädlingsbekämpfung mbH) y Tesch (Technischer Aus-schuss für Schädlingsbekämpfung).

Durante la II Guerra Mundial, I.G. Farben se vio involucra-da en numerosos episodios relacionados con actividades ilícitasdel ejecutivo nazi [15], incluyendo el empleo de mano de obraesclava en las instalaciones construidas en las inmediaciones delos campos de concentración, como la factoría de caucho sinté-tico y gasolina de Buna, adyacente al campo de Auschwitz, dela que fue elegido director el químico de I.G. Farben Otto Am-bros (1901-1990), o, en un paso más allá, la construcción de uncampo de concentración propio para I.G. Farben en Monowitz,también en las inmediaciones de Auschwitz (Auschwitz-III),que comenzó a funcionar en septiembre de 1942. Por ambasinstalaciones pasaron unos 300.000 trabajadores esclavos. Ade-más, como hemos comentado, el tristemente famoso pesticidaZyklon-B fue empleado sistemáticamente en las cámaras de gasde los campos de concentración. Finalmente, y en relación con

Figura 2. Fritz Haber (segundo por la izquierda, con uniforme de capitándel ejército prusiano), premio Nobel de Química en 1918, catedrático dela Universidad de Berlín y director del Kaiser-Wilhelm-Institut für Physika-lische Chemie und Elektrochemie (Dahlem), explica sobre el terreno el fun-cionamiento de los gases venenosos durante la Primera Guerra Mundial.

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el tema que nos ocupa, en I.G. Farben se descubrieron los pri-meros agentes neurotóxicos para uso militar, y se fabricó, en eltranscurso del conflicto mundial, el 95% de toda la producciónalemana de gas tóxico destinado a la guerra química.

DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE LOS ‘AGENTES NERVIOSOS’ COMO INSTRUMENTO PARA LA GUERRA QUÍMICA

Los agentes neurotóxicos más conocidos y empleados históri-camente son compuestos organofosforados, cuyo desarrollo ini-cial tuvo lugar en el primer tercio del siglo XX, en el marco deinvestigaciones sobre pesticidas, insecticidas, aditivos para acei-tes lubricantes de motores, etc. Aunque el mecanismo de acciónneurotóxico de estas sustancias, la inhibición de la enzima ace-tilcolinesterasa, no se conoció hasta más tarde, el empleo desustancias naturales dotadas de esta propiedad farmacológica essumamente remoto en la historia del ser humano. De hecho, al-gunas tribus nativas de África Occidental consumían en sus ri-tuales religiosos el denominado ‘veneno de ordalía’, elaboradocon el haba del Calabar (nuez de Esére), una semilla cruda dese-cada de la planta Physostigma venenosum B. (Fig. 3). Pero nosería hasta 1864 cuando Julius Jobst y Oswald Hesse aislaronun alcaloide puro de esta semilla, responsable de la mayor partede sus efectos farmacológicos, al que denominaron fisostigmi-na, también conocido como eserina [18]. Sin embargo, una dé-cada antes, en 1854, se había sintetizado, en el laboratorio fran-cés del profesor Philippe de Clermont (1839-1921), el primeragente químico dotado de las mismas propiedades inhibidorasde la acetilcolinesterasa, una potentísima sustancia organofos-forada denominada tetra-etil-pirofosfato. Curiosamente, a pesarde su gran potencia tóxica e incluso letal en pequeñas dosis, es-te autor comunicó algunos datos sobre el sabor de esta sustanciatras haberla probado él mismo. Finalmente, serían Willy Lange(1890-1976) y su alumna, la estudiante Gerda von Krüger, quie-nes, en 1932, describieron las propiedades farmacológicas deeste compuesto y sintetizaron otros dimetilofosfofluoridatos ydietilfosfofluoridatos [19].

La aportación de I.G. Farben: el tabún y el sarín

El año siguiente a la entrada en el poder del partido nacionalso-cialista en Alemania se puso en marcha, por parte de gigante quí-mico I.G. Farben, un proyecto de investigación sobre insectici-das sintéticos dirigido, en la sede de Leverkusen, por GerhardSchrader (1903-1990), quien, a partir de 1936, focalizó su líneade investigación hacia los agentes organofosforados desarrolla-dos por Lange y Krüger, y llegó a sintetizar más de 2.000 com-puestos de esta naturaleza. Entre estos cabe mencionar el para-tión, que fue posteriormente el insecticida de esta clase más usa-do del mundo, y el malatión, que se emplea todavía en la actua-lidad [20]. Otro de estos compuestos fue el etil-N,N-dimetil-fos-foramidocianidato (tabún) (Fig. 4), sintetizado el 23 de diciem-bre de 1936, y cuyo paso al arsenal químico de guerra se debió ala intervención del azar: una contaminación accidental del perso-nal, incluido el propio Schrader, que estudiaba esta sustancia,puso de manifiesto la aparición de los síntomas típicos del enve-nenamiento por agentes anticolinesterásicos, como miosis y as-ma [21]. Estudios posteriores confirmaron, en el animal de expe-rimentación, el carácter altamente tóxico de la exposición a losvapores que contenían esta sustancia (Tabla). Este mismo grupode investigadores sintetizó, el 10 de octubre de 1938, otra sustan-cia dotada de las mismas propiedades, el isopropil-metil-fosfo-nofluoridato, denominado sarín (Fig. 4) en honor a sus descubri-dores (Schrader, Ambrose, Rudringer y van der Linde).

Desde el mismo momento en que Hitler alcanzó el poder, en1933, los programas de investigación sobre guerra química, pro-hibidos específicamente por el Tratado de Versalles, fueron nue-vamente reactivados, mediante un importante incremento de losfondos económicos destinados a este fin y de la organización deuna red colaborativa entre los responsables militares, el estamen-to académico y la industria química, en una especie de militariza-ción general de la ciencia [22]. En este marco, se promulgó undecreto del Reich que obligaba a remitir muestras de todo tipo decompuestos químicos sintetizados en el país a la Sección de Gue-rra Química de la Oficina de Armamento del Ejército Alemán(Wa Prüf 9), por si tenían alguna posible aplicación militar. Encumplimiento de este decreto, I.G. Farben envió sendas muestrasde los dos insecticidas sintetizados por el grupo de Schrader, y sereconoció rápidamente su posible utilidad para este fin, al descu-brirse su capacidad para inhibir la colinesterasa, por lo que suaplicación fue declarada secreto militar [20,21], bajo el nombre

Figura 3. Lámina botánica de la planta leguminosa Physostigma veneno-sum B., realizada a finales del siglo XIX por Paul Hermann Wilhelm Taubertpara la obra Die Natürliche Pflanzenfamilien, editada en Leipzig, en 1891,por W. Engelmann.

Figura 4. Estructura química de los cuatros principales agentes neurotó-xicos empleados en la guerra química: a) Tabún; b) Sarín; c) Somán; d) VX.

a b

c d

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codificado N-Stoff [15]. A partir de 1940, se comenzó a producirtabún a gran escala en una planta industrial construida conjunta-mente por la Wa Prüf 9 e I.G. Farben en Dyhernfurth (Silesia),mientras que la producción industrial de sarín (en otra factoríaconstruida en Falkenhagen) se demoró hasta mayo de 1943, debi-do a problemas con el manejo de una de las sustancias químicasnecesarias en el proceso de fabricación, el ácido fluorhídrico, ex-tremadamente corrosivo. Hasta el final de la II Guerra Mundial sehabían producido en las fábricas 12.000 toneladas de tabún y 600toneladas de sarín [19-20], sustancias fabricadas con el nombrecomercial de Trilone ®. No obstante, afortunadamente, estos ga-ses nerviosos no se emplearon durante el conflicto bélico, aunqueHitler estuvo tentado a hacerlo tras la invasión continental por losaliados en junio de 1944 [15].

Aunque, gracias a los trabajos del grupo de Schrader, ya sedisponían de datos sobre las dosis letales de tabún y sarín en di-versas especies animales, incluso en monos comprados secreta yclandestinamente en España con fondos de la oficina del minis-tro Albert Speer (1905-1981) (200.000 francos suizos) [15], aúnno se disponían de datos sobre sus efectos en el humano. Estosse encargaron a Wolfgang Wirth (1898-1996), director del Insti-tuto de Farmacología y Toxicología Militar de la Academia deMedicina Militar (Berlín), institución fundada en octubre de1934 sobre las mismas bases de la Academia de Medicina Mili-tar Kaiser Wilhelm, que había sido clausurada en 1920, mercedal Tratado de Versalles, por su participación en la investigaciónde los gases letales usados por el ejército alemán durante la IGuerra Mundial [23]. Wirth realizó experimentos con dosis ba-jas de estos agentes, utilizando, hipotéticamente, soldados vo-luntarios que otorgaban su consentimiento a cambio de cierta re-muneración, aunque posiblemente también para evitar un desti-no de combate. Sin embargo, documentos aportados por los paí-ses aliados informaron sobre experimentos en humanos, con do-sis elevadas, en el laboratorio de Elberfeld de I.G. Farben [22].

Simultáneamente, dadas las dificultades que presentaba elestudio experimental de los efectos de los agentes nerviosos so-bre el consumo de oxígeno celular y el análisis de varias reac-ciones enzimáticas, Wirth creó un equipo de trabajo con presti-giosos farmacólogos del ámbito universitario, que fueron trans-feridos a su Instituto Militar, lo que dio lugar a una red universi-taria de centros subsidiarios de la Academia de Medicina Mili-tar. Este equipo estaba integrado, además de por el propio Wirth,

por los profesores Hans Gremels (1896-1949) (director del Ins-tituto de Farmacología de Marburg), Ludwig Lendle (1899-1969)(director del Instituto de Farmacología de Münster, adscrito a laUniversidad de Leipzig), Werner Koll (1902-1968) (director delInstituto de Farmacología de la Academia de Medicina de Dan-zig) y Otto Girndt (1895-1948) (miembro de la Academia deMedicina de Düsseldorf) [22]. Entre los miembros de este equi-po destacó, en relación con el ámbito de la psicofarmacología,el profesor Gremels, miembro del Partido Nacionalsocialistadesde 1937, y a quien se le otorgó el rango de Sonderführer (ci-vil con consideración de alto mando militar). Gremels condujoinicialmente estudios sobre la fisiopatología del shock traumáti-co por heridas de guerra y el papel desempeñado por los deno-minados ‘cócteles energizantes’, que incluían, además de alco-hol y azúcar, diversos psicoestimulantes, como la metanfetami-na (Pervitin ®) [24]. Posteriormente, junto con sus colaborado-res, realizó diversos experimentos básicos (en gatos) sobre lafarmacología del la acetilcolina y sus efectos sobre la presiónarterial, y mejoró los métodos y modelos empleados para el es-tudio de los agentes neurotóxicos.

La contribución de los institutos académicos: el somán

Además de la Academia de Medicina Militar, la Wa Prüf 9 tam-bién puso en marcha una red de centros de investigación acadé-micos y universitarios destinados a obtener datos sobre posiblesnuevos agentes neurotóxicos, destacando, en este sentido, losKaiser-Wilhelm Institut (KWI) para la investigación médica, unconglomerado de más de 40 centros repartidos por toda Alema-nia. De todos ellos, el instituto de Heidelberg fue el más involu-crado en el desarrollo de nuevos agentes para la guerra química.El director del Departamento de Química de este KWI era elquímico de origen austriaco Richard Kuhn (1900-1967), quienconsiguió el premio Nobel de química en 1938 por sus investi-gaciones sobre las vitaminas (Fig. 5). La influencia de Kuhn enel mundo de la ciencia alemana de la época era evidente y, sinafiliarse en ningún momento al Partido Nazi, fue nombrado enoctubre de 1939, un mes después de iniciada la guerra, directordel Departamento de Química Orgánica del Consejo de Investi-gaciones del Reich (Fachspartenleiter) [22]. Precisamente, susestudios sobre la relación entre la vitamina B1 y el metabolismocerebral, y el desarrollo de unos avanzados modelos de relaciónentre la estructura química espacial de las moléculas y sus efec-

Tabla. Sustancias neurotóxicas consideradas como agentes de guerra química.

Nombre químico Nombre Acrónimo a LCT50 LD50 Empleocomún mg(min)/m3 tópica (mg)

Etil-N,N-dimetil-fosforamidocianidato Tabún GA 400 1.000 Producción a gran escala durante la II Guerra MundialUsado en la guerra Irán-Iraq

Isopropil-metil-fosfonofluoridato Sarín GB 100 1.700 Grandes reservas de varios países después de la II Guerra Mundial

Usado en la guerra Irán-Iraq

Ciclohexil-metil-fosfonofluoridato Ciclosarín GF Almacenado y usado por Iraq en la guerra Irán-Iraq

Pinacolil-metil-fosfonofluoridato Somán GD 50 100 Almacenado por la Unión Soviética tras la II Guerra Mundial

O-etil-S-(2-diisopropilamino-etil) VX 10 10 Grandes reservas de varios países -metil-fosfonotiolato después de la II Guerra Mundial

a Código de la US Army y del Pacto Tripartito (precursor de la OTAN). La inicial G hace referencia a su procedencia (Germany). Modificada de [1,26,34].

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tos bioquímicos en el sistema nervioso, condujeron a Kuhn aldescubrimiento, en 1944, de un nuevo agente neurotóxico, el pi-nacolil-metil-fosfonofluoridato (código 25075), conocido comosomán (Fig. 4).

En el laboratorio de la Wa Prüf 9 en Spandau se estudió es-te nuevo agente químico, y se comprobó que era más efectivoque el tabún y el sarín (Tabla). Del mismo modo, en el KWI deHeidelberg, el equipo de Kuhn puso en marcha una serie de es-tudios comparativos sobre el efecto de estos inhibidores de laacetilcolinesterasa en preparaciones de órgano aislado humano.Entre ellos, cabe mencionar los experimentos con preparacio-nes de cerebro humano. Aunque casi la totalidad de la docu-mentación concerniente a aspectos administrativos y burocráti-cos de estas investigaciones desapareció tras la guerra, una notadel MPG-Archiv, fechada el 8 de abril de 1943, y rescatada porSchmaltz [22], pone de manifiesto que este tipo de prácticas fuehabitual. En ella, Ernst Telschow (1889-1988), secretario gene-ral de la sociedad Kaiser Wilhelm, promotora de los KWI, trasvisitar el laboratorio de Heidelberg, escribió: ‘El profesor Kuhnestá llevando a cabo actualmente varios experimentos muy inte-resantes, para los que necesita cerebros de sujetos jóvenes y sa-nos. Yo le he comunicado que transmitiré su propuesta a las au-toridades pertinentes’. Telschow, en una carta fechada el 22 deabril, le comunica a Kuhn que ha tratado el tema con el jefe delDepartamento de Derecho Criminal y Judicial y con un juez delTribunal Supremo del Ministerio de Justicia, quien le informóde que los departamentos de anatomía de Heidelberg ya reci-bían una gran cantidad de órganos, procedentes de Stuttgart, yque Kuhn ‘solicitara directamente una parte de ellos’ y, en sucaso, que hiciese uso de sus contactos militares (Telschow E,Note for the file, 1943, MPG-Archiv, Abt. I, Rep 1A, Nr.2576,p. 309, and Rep. 29, Nr. 104, p. 19). Esta nota abre la inquietan-te cuestión de la procedencia de los cerebros. Si se excluyen losprocedentes de los programas de eutanasia del régimen nazi,conocidos popularmente como Operación T4 o Acción T4 [25],dado que precisaban cerebros de sujetos sanos, la alternativa pa-saría, además de por militares fallecidos en hospitales de cam-paña, por prisioneros de guerra ejecutados o por reclusos decampos de concentración. Lamentablemente, no se conservandocumentos que sustenten la verdadera procedencia de estos ór-ganos, pero la consulta de Telschow al responsable del departa-mento judicial de Ministerio de Justicia hace pensar en sujetosejecutados por el sistema judicial nazi. Del mismo modo, hayque dejar constancia de que no existen pruebas documentales deque los farmacólogos y químicos participantes en el desarrollode los programas de investigación sobre agentes neurotóxicosdurante el régimen nazi hubieran participado en experimentoscon seres humanos en campos de concentración.

... y la historia continúa

Afortunadamente, durante el transcurso del conflicto bélico nodio tiempo a la fabricación industrial de somán. Sin embargo, apesar de que esta línea de investigación sobre agentes neurotó-xicos también fue desarrollada por científicos británicos, no fuehasta concluir la confrontación mundial cuando las potenciasvencedoras (Estados Unidos, Gran Bretaña, Francia y la UniónSoviética) conocieron en profundidad los proyectos militaresalemanes y comenzaron sus propias líneas de investigación conestos compuestos y su fabricación masiva [1]. Como resultado,de un proyecto conjunto de investigación angloestadounidensedesarrollado durante la década de los cincuenta, se obtuvo un nue-

vo agente neurotóxico, de-nominado VX –O-etil-S-(2-diisopropilamino-etil)-metil-fosfonotiolato– (Fig. 4), sin-tetizado en 1952 por el cien-tífico británico de ImperialChemical Industries (ICI)Ranajit Ghosh, que acabaríasiendo el más eficaz y poten-te de los agentes de guerraquímicos conocido (dosis le-tal de 0,3 mg tras su inhala-ción y de 5 mg tras su expo-sición cutánea), y cuya fabri-cación a gran escala se inicióen Estados Unidos (Newport,Indiana) en 1961 [2]. A títu-lo de ejemplo, baste comen-tar que la inhalación de aireque contiene sólo 10 mg/m3

de VX es capaz de matar, enun minuto, al 50% de un gru-po de sujetos no protegido(Tabla), efecto que se obtiene, en el caso de un compuesto tansumamente tóxico como es el ácido cianhídrico, con dosis de5.000 mg/m3 [26].

La principal propiedad farmacodinámica de todos estos agen-tes nerviosos es la inhibición irreversible de la enzima acetilcoli-nesterasa, responsable de la metabolización de la acetilcolina enla hendidura sináptica de las vías mediadas por este neurotrans-misor, tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso cen-tral [27]. De esta forma, el exceso de acetilcolina ocasiona unaestimulación continuada de los receptores colinérgicos (nicotíni-cos y muscarínicos), responsable de la aparición de un amplio es-pectro de síntomas de intoxicación, tanto periféricos (miosis,conjuntivitis, tos, disnea, cianosis, arritmias, hipo/hipertensión,erupciones cutáneas, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal,temblores, acidosis metabólica, etc.), como manifestaciones cen-trales (ansiedad, insomnio, depresión, confusión, ataxia, convul-siones, depresión respiratoria, etc.). Si la dosis de la sustanciatóxica es lo suficientemente elevada, tiene lugar un colapso car-diopulmonar y sobreviene la muerte en varios minutos [26].

CONCLUSIONES

Tras el final de la II Guerra Mundial, un tribunal militar interna-cional integrado por jueces de los cuatro países aliados, EstadosUnidos, Gran Bretaña, Francia y la Unión Soviética, juzgó en laciudad de en Núremberg, entre 1945 y 1949, a antiguos líderesnazis, que fueron acusados de crímenes de guerra [28-30]. Enuno de estos juicios, iniciado en agosto de 1947 (United Statesof America vs. Carl Krauch, et al), popularmente conocido co-mo I.G. Farben trial, se procesó a 24 directivos y científicos dedicha corporación química, también por ‘crímenes contra laHumanidad’. De ellos, 13 fueron declarados inocentes y el res-to condenados a penas comprendidas entre seis meses y ochoaños de prisión, pena, esta última, a la que fue condenado OttoAmbros, director del Comité para la Guerra Química del Minis-terio de la Guerra y jefe de producción en Buna y Auschwitz.

Sin embargo, si bien los agentes neurotóxicos nunca fueronusados como armas de guerra por parte del Ejército alemán, al

Figura 5. Profesor Richard Kuhn, pre-mio Nobel de Química en 1938, di-rector del Departamento de Quími-ca del KWI de Heidelberg y respon-sable de la síntesis del somán. Ar-chiv zur Geschichte der Max-Planck-Gesselschaft, Berlin-Dahlem.

AGENTES NERVIOSOS

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contrario de lo que sucedió en el escenario asiático, donde elEjército japonés utilizó masivamente sustancias químicas con-tra la población china desde 1937 [31], el desarrollo de estassustancias como herramientas de guerra química continuó trasfinalizar la II Guerra Mundial. De hecho, a pesar de su carácterinhumano, de atentar contra los derechos más básicos del serhumano, y de la firma por parte de 30 países del Protocolo deGénova (17 de junio de 1925), que prohibía el uso de armas deguerra químicas, no se estableció un nuevo sistema de controlinternacional de estos agentes hasta 48 años después de finali-zar la II Guerra Mundial. En este sentido, el primer uso docu-mentado del empleo de agentes químicos nerviosos en batallatuvo lugar en 1988, por parte de las tropas de Iraq en su ataquea la población kurda [32]. El espanto de los efectos de estos ata-ques, gracias a los medios de comunicación de masas, hizo po-sible, finalmente, la firma en París, el 13 de enero de 1993, de laConvención sobre Armas Químicas (Chemical Weapons Con-vention), con entrada en vigor a partir del 29 de abril de 1997,que contempla la prohibición del desarrollo, producción, adqui-sición, almacenamiento y venta de armas químicas, y el com-

promiso de los países firmantes de destruir sus reservas de estetipo de agentes. Además, como instrumento fiscalizador en estesentido, se creó la Organización para la Prohibición de ArmasQuímicas, con sede en La Haya.

El desarrollo de agentes químicos de naturaleza neurotóxicapor parte del régimen nazi supone un claro ejemplo de uso frau-dulento de los frutos de la investigación biológica legítima, co-mo sucedió en otros ámbitos de la investigación médica duranteel Tercer Reich [25,33]. En un ambiente de miedo generalizadoy de indolencia, la ciencia, en general, y la farmacología, enparticular, se integraron en una tupida red, junto con la industriay el poder militar, cuyo principal objetivo fue conseguir un sis-tema de mutuo beneficio adicional. En este marco, resultaría di-fícil aislar la implicación real y específica de algunos de sus in-tegrantes, que posiblemente también entendieron su trabajo co-mo ‘beneficio para el Estado’. En cualquier caso, resulta claroque la experimentación quimicofarmacológica relatada en estetrabajo se constituyó como una herramienta más de poder polí-tico y control social, con connotaciones, cada vez más eviden-tes, de instrumento de naturaleza militar.

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F. LÓPEZ-MUÑOZ, ET AL

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THE DEVELOPMENT OF NEUROTOXIC AGENTS AS CHEMICAL WEAPONS DURING THE NATIONAL SOCIALIST PERIOD IN GERMANY

Summary. Introduction. The discovery and development of the so-called ‘nerve agents’ (neurotoxic substances to be used asweapons) took place in the Third Reich, largely thanks to the vast amount of progress being made in pharmacology in Germanyat that time, both in academic and industrial terms. Furthermore, successive National Socialist governments set up acollaborative network made up of the academia, the chemical industry and military chiefs that also favoured this line of research.Development. The first neurotoxic substance to be incorporated into the category of ‘chemical warfare agent’ did so almostwholly by chance. As part of the work being carried out on organophosphate-type pesticides and insecticides, Gerald Schrader, achemist at the I.G. Farben company, synthesised tabun (ethyl N,N-dimethylphosphoramidocyanidate) and an incident involvingaccidental contamination of laboratory staff with this substance highlighted its potential toxicity. The same group of researcherslater synthesised another substance with the same properties, sarin (isopropyl methylphosphonofluoridate). Both agents werestudied for use as chemical weapons by Wolfgang Wirth. At the same time, a group led by Richard Kuhn, who won the NobelPrize in Chemistry in 1938, synthesised pinacolyl methylphosphonofluoridate, otherwise known as soman. Conclusions.Pharmacological studies confirmed that the neurotoxic mechanism of action of these substances was the irreversibleinhibition of the enzyme acetylcholinesterase, which is responsible for metabolising acetylcholine. Results also showed that anexcess of this neurotransmitter led to a continuous over-stimulation of the cholinergic (nicotinic and muscarinic) receptors,which is what triggers the appearance of the wide range of symptoms of poisoning and their swift fatal effect. [REV NEUROL2008; 47: 99-106]Key words. Chemical warfare. History of neuropharmacology. Nerve agents. Neurotoxic agents. Sarin. Soman. Tabun.