Departamento de Química Orgánica e Inorgánica Tesis...
Transcript of Departamento de Química Orgánica e Inorgánica Tesis...
Facultad de Ciencias
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
Tesis Doctoral
PREPARACIÓN Y APLICACIONES SINTÉTICAS DE
IMINAS Y OXAZOLIDINAS DERIVADAS DE
AMINOAZÚCARES Y AMINOPOLIOLES
Rafael Fernando Martínez Vázquez
Badajoz, 2010
Edita: Universidad de Extremadura Servicio de Publicaciones Caldereros 2. Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: [email protected] http://www.unex.es/publicaciones
Universidad de Extremadura Facultad de Ciencias
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
PREPARACIÓN Y APLICACIONES SINTÉTICAS DE
IMINAS Y OXAZOLIDINAS DERIVADAS DE
AMINOAZÚCARES Y AMINOPOLIOLES
Memoria presentada por el Licenciado
D. Rafael Fernando Martínez Vázquez
para optar al Grado de
Doctor en Ciencias
D. Reyes Babiano Caballero y D. Juan Carlos Palacios Albarrán, Doctores en
Ciencias y Profesores Titulares del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de
la Universidad de Extremadura
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral presentada por D. Rafael Fernando Martínez Vázquez
titulada: “Preparación y aplicaciones sintéticas de iminas y oxazolidinas derivadas de
aminoazúcares y aminopolioles” ha sido realizada bajo nuestra dirección en el
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de Extremadura y
reúne los requisitos necesarios para la obtención del Grado de Doctor, de acuerdo con
la legislación vigente.
Badajoz, 14 de junio de 2010.
Fdo.: Reyes Babiano Caballero Fdo.: Juan Carlos Palacios Albarrán
El trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se ha desarrollado gracias a la
financiación proporcionada por los siguientes Proyectos de Investigación:
-Proyecto de referencia CTQ2005-07676, concedido por el Ministerio de
Educación y Ciencia.
-Proyecto de referencia PRI08-A032, concedido por la Junta de Extremadura.
Asimismo, se agradece a la Junta de Extremadura la concesión de una beca
FPI.
Agradecimientos
A los Dres. D. Juan Carlos Palacios Albarrán y D. Reyes Babiano Caballero, por su
dirección y ayuda constante.
A los Dres. D. Martín Ávalos, D. José Luis Jiménez, D. Pedro Cintas, Dª Pilar Areces, D.
Emilio Román, D. José Antonio Serrano, D. José Luis Bravo y Dª Mª Victoria Gil por su
apoyo e interés inestimables.
A Dª Esther Mª Soledad Pérez, por la realización de los espectros de resonancia
magnética nuclear y por prestarme su ayuda siempre que lo he necesitado.
A Dª Isabel Mª Cruz y Dª Mª José García, por la elaboración de los espectros IR y la
obtención de los datos polarimétricos y puntos de fusión.
A todos mis compañeros y amigos: Antonio, Bárbara, David, Esther C., Esther P.,
Abraham, Miguel, y por supuesto, Noelia, por su apoyo y dedicación y por hacerme el
día a día más agradable.
A todos mis amigos, por su interés y ánimo.
A toda mi familia, por su cariño y ayuda.
1. Introducción. 1
Bibliografía. 12
2. Antecedentes. 15
2.1. Los aminopolioles en la naturaleza. 17
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos. 19
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis. 31
2.3.1. Reacciones del grupo amino. 31
2.3.2. Reacciones de los grupos hidroxilo. 41
2.3.3. Reacciones que implican grupos amino e hidroxilo. 45
Bibliografía. 48
3. Nuevas Investigaciones. 55
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas quirales derivadas de la N-metil-D-glucamina. 57
3.1.1. Introducción. 57
3.1.2. Síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas. 58
3.1.3. Determinación estructural. 62
3.1.4. Isomerización geométrica de las 1,3-oxazolidinas. 70
3.1.5. Configuración absoluta del nuevo centro quiral de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3- oxazinas. 71
3.1.6. Estabilidad configuracional de las N-metil-1,3- oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas. 74
3.1.7. Consideraciones mecanísticas en la formación de los anillos de oxazolidinas y de tetrahidro-1,3-oxazinas. 75
Bibliografía. 78
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)amino- metano (TRIS) con benzaldehídos. 81
3.2.1. Introducción. 81
3.2.2. Síntesis de oxazolidinas derivadas de TRIS. 82
3.2.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con benzaldehídos. 90
3.2.4. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 94
Bibliografía. 99
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas. 101
3.3.1. Síntesis de oxazolidinas. 101
3.3.2. Condensaciones con ortohidroxi y ortoaminoformil- piridinas. 105
3.3.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con formilheterociclos. 109
3.3.4 Acetilación de la 2-(4-piridil)-4,4-bis(hidroximetil)oxa- zolidina. 110
3.3.5. Estudio teórico del mecanismo de acetilación. 113
Bibliografía 115
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos. 117
3.4.1. Introducción. 117
3.4.2. Estructura de las bases de Schiff derivadas de ortohi- droxiarilaldehídos. 118
3.4.3. Síntesis de salicilidénderivados de TRIS. 128
3.4.4. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en estado sólido. 129
3.4.5. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en disolución. 137
3.4.6. Efecto de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico imina-enamina. Estructura predominante en disolución de las bases de Schiff. 142
3.4.7. Efecto electrónico de los sustituyentes en los desplazamientos químicos del sistema tautomérico. 161
3.4.8. Efecto electrónico de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico. 168
3.4.9. Equilibrios imina/enamina-oxazolidina de las bases de Schiff derivadas de TRIS y salicilaldehídos. 172
3.4.10. Acetilación de las de las bases de Schiff derivadas de TRIS. 173
Bibliografía. 179
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3- oxazolidinas. 187
3.5.1. Introducción. 187
3.5.2. Equilibrio Z/E en N-acetil poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 188
3.5.3. Síntesis de nuevas N-acetil -1,3-oxazolidinas. 191
3.5.4. Influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. 197
3.5.5. Control del equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. 201
3.5.6. Estudio del origen del efecto electrónico sobre el equilibrio Z/E de amidas. 206
Bibliografía. 223
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc. 225
3.6.1. Introduction. 225
3.6.2. Synthesis of LYXNAc. 227
3.6.3. Biological evaluation as glycosidase inhibitors. 234
Bibliography. 236
4. Parte Experimental. 241
4.1. Métodos generales. 243
4.2. Reactivos y disolventes. 246
4.3. Nuevas investigaciones. 250
4.3.1. Síntesis de N-metil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas. 250
4.3.2. Síntesis de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 259
4.3.3. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas. 267
4.3.4. Síntesis de 2-heteroaril-4,4-bis(hidroximetil)oxazo- lidinas. 270
4.3.5. Síntesis de condensados de TRIS con salicilaldehídos 275
4.3.6. Acetilación de condensados de TRIS con saliciladehídos. 285
4.3.7 Síntesis de nuevas bases de Schiff derivadas de la D-glucamina. 291
4.3.8 Síntesis de nuevas N-acetil-poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 293
4.3.9 Síntesis de nuevas N-acetil-polihidroxialquil-1,3- oxazoldinas. 296
4.3.10. Síntesis de N-tioacetil-poliacetoxialquil-1,3- oxazolidinas. 299
4.3.11. Synthesis of LYXNAc. 300
5. Conclusiones. 305
1. Introducción
1. Introducción
3
Una gran cantidad de sustancias de enorme interés económico e industrial,
entre las que se encuentran productos farmacéuticos, cosméticos, detergentes, etc.,
son ópticamente activas (más del 50% de los fármacos lo son).1 Algunos se extraen de
fuentes naturales como aminoácidos, carbohidratos, terpenos o alcaloides, o se
preparan de una forma inmediata a partir de estos.
Los carbohidratos son en términos de volumen producido los compuestos
orgánicos más importantes mundialmente y representan alrededor del 95% de la
biomasa anual renovable, estimada en unos 200 billones de toneladas; de las cuales
tan sólo un 3% son usadas por el hombre, el resto se recicla a través de caminos
naturales2 (Tabla 1).
Carbohidratos95% 5%
Proteinas, terpenoides,grasas, etc.
Figura 1
Los polisacáridos, mayoritariamente celulosa y almidón, constituyen el mayor
volumen de los carbohidratos de la biomasa renovable, aunque su utilización está
confinada a la industria textil, del papel y del embalaje. Por ello, es deseable realizar
esfuerzos en el desarrollo de la química de los mono y disacáridos, que son los más
prometedores para obtener productos que puedan reemplazar a los materiales
derivados del petróleo.
Por tanto, en los albores del siglo XXI debe ser innecesario subrayar el papel
que deben jugar los hidratos de carbono en el desarrollo de herramientas sintéticas
para la preparación de compuestos enantioméricamente puros, ya sea como auxiliares,
reactivos y catalizadores quirales o como materias primas en la síntesis de nuevos
materiales.
Es cierto que, a pesar de ser los materiales quirales más abundantes de la
biosfera, el uso de carbohidratos para los fines anteriormente mencionados es todavía
relativamente escaso respecto de aminoácidos, terpenos o alcaloides. Este hecho, que
ha limitado considerablemente el uso de azúcares en transformaciones estereo-
selectivas, tiene su origen en varios aspectos de su química: a) presencia de
1. Introducción
4
numerosos grupos polares para los que una protección selectiva es difícil de realizar; b)
largos protocolos sintéticos de protección-desprotección en ruta al derivado objetivo; c)
elevada flexibilidad conformacional; d) la casi omnipresencia de D-enantiómeros,
mientras que, a efectos comparativos, el enantiómero de configuración opuesta (L) es
económicamente prohibitivo o difícil de obtener por síntesis.
Tabla 1
Producción mundiala
Azúcares Sacarosa 123.000.000 D-Glucosa 5.000.000 D-Lactosa 295.000 D-Fructosa 60.000 D-Maltosa 3.000 D-Isomaltulosa 30.000 D-Lactulosa 9.000 D-Xilosa 1 6.000 L-Sorbosa 25.000
Alcoholes de D-Sorbitol 650.000 azúcares D-Manitol 20.000
D-Xilitol 15.000
Acidos derivados Ácido D-glucónico 650.000 de azúcares Ácido L-tartárico ?
Ácido L-ascórbico 60.000 a Toneladas/año.
Algunos de estos “talones de Aquiles” pueden tener, sin embargo, un valor
sintético considerable. Por ejemplo, la protección de los grupos OH por otras funciones
permite crear nuevos sitios de reactividad y coordinación. Además, grupos protectores
voluminosos pueden bloquear una de las posibles caras o sitios de reacción, originando
de esta forma niveles elevados de estereocontrol. Finalmente, los a menudo
inaccesibles L-enantiómeros pueden reemplazarse por pseudo-enantiómeros,
preparados a partir de la serie D que contienen imágenes especulares de las
configuraciones esenciales o las implicadas en la estereodiferenciación.
A pesar de estas limitaciones, el uso de carbohidratos en síntesis y en catálisis
asimétrica ha sido fructífero y continúa siendo prometedor, a niveles todavía modestos
de uso y aplicación. Resultados notables se han alcanzado en las dos últimas décadas
con el uso de algunos sustratos y auxiliares quirales que proporcionan productos con
elevadas enantio y diastereoselectividades. Así conviene mencionar las glicosiliminas
desarrolladas por Kunz y aplicadas en reacciones asimétricas3 de Strecker,4 de Ugi,5 de
Mannich,6 tándem Mannich-Michael,7 adiciones de nucleófilos carbonados,8
1. Introducción
5
cicloadiciones hetero-Diels-Alder9 con dienos o dienófilos modificados con
carbohidratos, incluso con azúcares no protegidos para realizar reacciones en medios
acuosos, tal como los descritos por los grupos de Stoodley o Lubineau, entre otros; o
los complejos semi-sandwich de titanio-carbohidrato, desarrollados por Duthaler y col.
para realizar adiciones asimétricas sobre reactivos organometálicos o aldehídos.10
Desde hace más de una década el mayor desarrollo e impacto en el área de la
catálisis asimétrica se ha producido a través de la organocatálisis, es decir, el uso de
moléculas orgánicas funcionalizadas con átomos dadores y/o aceptores, así como otros
sustituyentes que confieren rigidez o puntos de reconocimiento molecular vía
interacciones hidrofóbicas, π−π, etc., mimetizando y miniaturizando de esta forma el
sitio activo de un enzima.11 Esta aproximación se ha considerado intelectualmente
atractiva desde el punto de vista de una biocatálisis primigenia (i.e., moléculas
orgánicas quirales habrían catalizado la síntesis de otros compuestos
enantiómericamente puros), y además constituye una variante “verde”, al no emplear
catalizadores metálicos. Una parte significativa de los catalizadores desarrollados
ejercen su papel a través de intermedios de tipo enamina12 o de los muchos más
reactivos iones iminio,13 cuyo desarrollo histórico data de finales del siglo XIX.
Otra de las aproximaciones más versátiles dentro de las nuevas generaciones
de organocatalizadores ha sido el reconocimiento de que sistemas susceptibles de
formar puentes de hidrógeno son capaces de promover y/o catalizar numerosas
reacciones orgánicas que forman enlaces C-C y C-heteroátomo.14 Ureas y tioureas, a
menudo funcionalizadas con otros sustituyentes voluminosos o rígidos, han sido
desarrolladas por diferentes grupos, entre los que cabe mencionar los de Jacobsen,
Ellman, Kunz, o Tsogoeva. Es relevante destacar que dioles como los derivados de
BINOL y TADDOL ejercen este papel catalítico como ácidos de Brönsted quirales.15
Otros nuevos organocatalizadores incluyen reactivos que efectúan transferencia de fase
asimétrica; especialmente notable son las sales de amonio con simetría C2,
desarrolladas por Maruoka y col.16 con objeto de llevar a cabo la síntesis asimétrica de
α-alquil-α-aminoácidos vía monoalquilación de bases de Schiff derivadas de glicina.
Este protocolo, introducido por O’Donnell, puede catalizarse también por diferentes
generaciones de alcaloides derivados de quinina.17
Una búsqueda bibliográfica revela que otras familias de moléculas orgánicas
discretas son capaces de catalizar reacciones orgánicas, en mayor o menor medida y
1. Introducción
6
con variada estereoselectividad, lo que prueba que este concepto podría ser más
general y unificador de lo que una vez se pensó. Baste considerar, por ejemplo, la
reciente introducción de carbenos N-heterocíclicos que pueden proporcionar ciclos
catalíticos con enantioselectividad elevada.18
Aunque este panorama es tanto impresionante como prometedor, permitiendo
transformaciones catalíticas eficientes, existe sin duda un espacio que debe llenarse
con sustratos inherentemente quirales obtenidos de fuentes naturales, biodegradables,
y que podrían ser igualmente eficientes en términos de estereoselección. Es en este
contexto en el que debe enmarcarse la línea de investigación a la que pertenece la
presente Tesis Doctoral, cuyo objetivo principal es el diseño y desarrollo de nuevas
sustancias ópticamente activas a partir de carbohidratos. En una fase posterior se
realizaría un estudio de su utilización como sustratos, auxiliares y catalizadores en
transformaciones asimétricas y en la síntesis de nuevos materiales.
Un objetivo adicional en el presente trabajo es seguir los principios de la
denominada “Química Verde”, que persigue el desarrollo de procesos
medioambientalmente benignos con recursos renovables, como son los carbohidratos,
el uso de tecnologías de bajo impacto ambiental por su bajo nivel de contaminación y
síntesis de alta economía atómica y sin grupos protectores.
Un grupo de sustancias derivadas de azúcares relativamente poco utilizadas en
síntesis son los aminopolioles, es decir, las formas reducidas de aminoazúcares
reductores, como por ejemplo el 1-amino-1-desoxi-D-glucitol, más conocido como D-
glucamina (1). Este producto y la D-galactamina (2) son comerciales, así como algunos
de sus N-alquilderivados, por ejemplo la N-metil-D-glucamina (3), que se obtienen
fácilmente por reducción de las correspondientes glicosilaminas.
NH2
HO
HOOH
4
HOOHOH
CH2OH
OHCH2NH2
1
HO
OHCH2OH
OHCH2NH2
2
HOHO
OHOH
CH2OH
OHCH2NHMe
3
Los aminopolioles presentan algunas ventajas interesantes sobre los
aminoazúcares reductores: fácil disponibilidad sintética y a veces comercial, ausencia
de algunas reacciones colaterales indeseables (como anomerizaciones,
1. Introducción
7
epimerizaciones, reordenamientos de Amadori, estabilidad hidrolítica, etc.), utilización
de la reactividad diferencial entre los grupos amino e hidroxílicos permitiendo
reacciones sin el uso de grupos protectores y materias de partida accesibles en
grandes cantidades; todo ello unido a su biodegradabilidad los hace sustratos
sintéticamente atractivos para diversos fines.
En un sentido más amplio podemos incluir también en la categoría de
aminopolioles otros derivados de aminoazúcares, que aunque contienen
monosacáridos reductores ellos no lo son por estar unidos por enlaces glicosídicos,
como por ejemplo las aminociclodextrinas o los antibióticos aminoglicosídicos.
El trabajo que ahora se presenta es continuación de otros trabajos de
investigación desarrollados anteriormente por nosotros sobre la utilización de
aminopolioles, fundamentalmente derivados de carbohidratos, en síntesis. También
utilizamos en estos trabajos como sustancias modelo otros aminopolioles; en concreto
la tris(hidroximetil)metilamina, más conocida como TRIS (4), un aminopoliol aquiral
estructuralmente más sencillo que 1, y que puede ser la puerta a sistemas
dendriméricos.
Iniciamos la investigación que recoge esta Tesis Doctoral estudiando la
condensación de la N-metil-D-glucamina (3) con aldehídos aromáticos, poniendo a
punto una eficaz síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas (5, 6).
HOOHOH
CH2OH
OHCH2NHMe N
OH
HOOHOH
CH2OH
Me ArN
OH
HOOHOH
CH2OH
Me Ar
ArCHO
35 6
+
Esquema 1
Estas condensaciones son un buen ejemplo de síntesis asimétrica, ya que se
genera un nuevo centro quiral con alta o completa estereoselectividad.
Recientemente hemos descrito19 la síntesis de la N-acetil oxazolidina 9, a partir
de TRIS (4) y de salicilaldehído (7). La reacción transcurre a través de la imina 8
(Esquema 2).
1. Introducción
8
NH2
HO
HOOH
+
CHOOH N
HO
HOOH
HO
Ac2O
C5H5NN
OAcOH2CAcOH2C
Ac
OAc
4 7 8 9
Esquema 2
Basándonos en este antecedente hemos estudiado la condensación de
diversos aldehídos aromáticos con 4, tratando de poner a punto una síntesis corta de N-
acil-1,3-oxazolidinas quirales (11), obtenidas como una modificación racémica que
podría posteriormente resolverse en enantiómeros (Esquema 3).
NH2
HO
HOOH
NHO
HOOH
Ar Ac2O
C5H5NN
OAcOH2CAcOH2C
Ac Ar
4 10 11
ArCHO
Esquema 3
Sin embargo, hemos observado que los productos de reacción dependen
drásticamente de la estructura que adopta el aducto inicial de TRIS con el aldehído
aromático. Así, hemos comprobado que la condensación de 4 con derivados del
benzaldehído que portan grupos atractores de electrones genera oxazolidinas.
12
+ NO
H
134
NH2
HO
HOOH
HOH2CHOH2C
CHO
X
X
Esquema 4
El mismo resultado se alcanza cuando se utilizan formilheterociclos, en los que
el heterociclo tiene características básicas como la piridina o la quinoleína.
NO
H
14
HOH2CHOH2C
N X
NO
H
15
HOH2CHOH2C
N
1. Introducción
9
Hemos podido comprobar que la conformación de todas estas oxazolidinas está
dictada por la existencia de un fuerte efecto anomérico y como consecuencia del
mismo, de forma inesperada, la acetilación de estas oxazolidinas no condujo a las N-
acetiloxazolidinas 16 sino a las iminas per-O-acetiladas 17.
NO
H
13
HOH2CHOH2C
Ac2O
C5H5N
17
NAcO
AcOOAc
Ac2O
C5H5NXN
O
Ac
16
AcOH2CAcOH2C
X X
X
Esquema 5
Por otro lado, cuando realizamos la condensación de TRIS con derivados del
salicilaldehído obtuvimos las iminas correspondientes.
18
+
4
NH2
HO
HOOH
19
NHO
HOOH
HOOH
CHO
X
X
Esquema 6
Hemos realizado un detallado estudio de la estructura de estas iminas, tanto en
estado sólido como en disolución, obteniendo a través de correlaciones de Hammett la
confirmación experimental de que el sistema tautomérico de imina-enamina de los
aductos con salicilaldehídos actúa como una unidad.
NROH
X
NRO
X
Himina enamina
Esquema 7
Además, proponemos un método que permite predecir, en función del carácter
electrónico de los sustituyentes y de su posición, la estructura, de imina o de enamina,
que en disolución adoptarán los aductos de TRIS con salicilaldehídos sustituidos. El
método es totalmente general, podría aplicarse a los salicilidén derivados de cualquier
amina y permite racionalizar resultados publicados por otros investigadores.
1. Introducción
10
La acetilación de las salicilidénaminas derivadas de TRIS condujo a una mezcla
de las correspondientes imina y oxazolidina peracetiladas (Esquema 8).
Ac2O
C5H5N
20
NAcO
AcOOAc
NO
Ac
21
AcOH2CAcOH2C
OAc
X
+
19
NHO
HOOH
HO AcO
X X
Esquema 8
Hemos podido concluir que, de forma general, la acetilación de iminas conduce
a N-acetil oxazolidinas y la de las enaminas a per-O-acetil iminas.
También, hemos sintetizado algunas N-aciloxazolidinas del tipo de 23 y 24, a
partir de la D-glucamina (1) a través de las correspondientes iminas 22 (Esquema 9).
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
22
OHCH2N CHAr
23
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac Ar
ArCHO Ac2OC5H5N
24
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac Ar
NH3
MeOH
Esquema 9
Con estas N-acetiloxazolidinas, junto a otras anteriormente descritas por
nuestro grupo de investigación,19 hemos realizado un estudio del equilibrio
conformacional de la agrupación de amida, encontrando que la proporción de rotámeros
Z-E depende del efecto electrónico de los sustituyentes del anillo aromático procedente
del aldehído de partida. (Esquema 10).
Confórmero E
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
ArOCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
ArH3CO
Confórmero Z
Esquema 10
1. Introducción
11
Los resultados de las representaciones de Hammett indican que los grupos
atractores de electrones favorecen al confórmero Z. Como consecuencia, hemos
demostrado que con el sustituyente apropiado es posible gobernar, invirtiendo a
voluntad la población de rotámeros, símplemente controlando la acidez del medio
(Esquema 11).
Confórmero E
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
OCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
H3CO
Confórmero Z
NMe2 N+HMe2
+H+
-H+
Esquema 11
Este control puede tener interés en nanoquímica en el diseño de motores y
máquinas moleculares.
Finamente, para cumplir los requisitos de la obtención del Doctorado Europeo
se ha llevado a cabo la síntesis a partir de L-arabinosa del aminopoliol cíclico LYXNAc
(25), que junto con su N-bencilderivado (26) constituyen ejemplos de iminociclitoles de
gran interés como posibles inhibidores de glicosidasas.
HN
NHAcHO
HO
25
BnN
NHAcHO
HO
26
Esquema 12
El trabajo de investigación que ha conducido a la síntesis de 25 y 26 se ha
realizado durante una estancia en el Chemistry Research Laboratory del Depatamento
de Química de la Universidad de Oxford (Reino Unido), bajo la dirección del Dr. George
W. J. Fleet.
También, con objeto de encontrar una justificación a los resultados
experimentales observados en la presente investigación, se han realizado cálculos
teóricos DFT a nivel B3LYP/6-31G*.20
1. Introducción
12
En los Antecedentes de esta Tesis Doctoral se hace una somera revisión sobre
los aminopolioles y, aunque esta no es exhaustiva, ofrece una panorámica sobre su
presencia e importancia en la naturaleza, su síntesis y su química.
La descripción de toda la investigación antes citada queda recogida en las
Nuevas Investigaciones, mientras que los datos experimentales y estructurales pueden
encontrarse en la Parte Experimental, finalizando con las Conclusiones más destacadas
alcanzadas.
La bibliografía se ofrece individualmente en cada capítulo.
Bibliografía
1 S. Borman, Chem. Eng. News, 1990, July 9, p. 9.
2 a) F. W. Lichtenthaler, S. Mondel Pure & Appl. Chem. 1997, 69, 1853-1866; b)
J. H. Clark, F. E. I. Deswarte ed., Introduction to Chemicals from Biomass,
Wiley, 2008.
3 H. Kunz, en “Selectivities in Lewis Acid Promoted Reactions”, Ed. D. Schinzer,
Kluwer Academic, Dordrecht. 1989, 189-202.
4 H. Kunz y W. Sager, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 557.
5 a) H. Kunz y W. Pfrengle, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 651; b) H. Kunz y W.
Pfrengle, Tetrahedron 1988, 44, 5487.
6 H. Kunz y D. Schanzenbach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1068.
7 H. Kunz y W. Pfrengle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1067.
8 S. Laschat y H. Kunz, J. Org. Chem. 1991, 56, 5883.
9 W. Pfrengle y H. Kunz, J. Org. Chem. 1989, 54, 4261.
1. Introducción
13
10 Para una revisión y análisis reciente de estas contribuciones: M. M. K. Boysen,
Chem. Eur. J. 2007, 13, 8648.
11 Véase, por ejemplo: a) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,
3726; b) P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138; c) K. N.
Houk, B. List (eds.), Asymmetric Organocatalysis-Special Issue, Acc. Chem.
Res. 2004, 37, 488-631: 15 artículos describiendo avances experimentales y
teóricos; d) A. Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis. From
Biomimetic Concepts to Powerful Métodos for Asymmetric Synthesis, Wiley-
VCH, Weinheim, 2005; e) G. Guillena, D. J. Ramón, Tetrahedron: Asymmetry
2006, 17, 1465; f) D. Almasi, D. A. Alonso, C. Nájera, Tetrahedron: Asymmetry
2007, 18, 299; g) S. B. Tsogoeva, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701; h) H.
Pellissier, Tetrahedron 2007, 63, 9267; i) A. Ting, S. E. Schaus, Eur. J. Org.
Chem. 2007, 5797; j) P. I. Dalko (ed.), Enantioselective Organocatalysis:
Reactions and Experimental Procedures, Wiley-VCH, Weinheim, 2007; g) B.
List (ed.), Organocatalysis-Special Issue, Chem. Rev. 2007, 107, 5413-5884: 12
artículos describiendo el amplio espectro de organocatalizadores más
frecuentes en síntesis asimétrica).
12 S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471.
13 A. Erkkilä, I. Majander, P. M. Pihko, Chem. Rev. 2007, 107, 5416.
14 Para revisiones recientes: a) P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289;
b) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299; c) S. J. Connon, Chem.
Eur. J. 2006, 12, 5418; d) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 1520; e) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107, 5713.
15 T. Akiyama, Chem. Rev. 2007, 107, 5744.
16 Véase, por ejemplo: a) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 77; b)
Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656.
17 M. J. O’Donnell, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506.
18 Para revisiones recientes: a) N. Marion, S. Díez-González, S. P. Nolan, Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988; b) D. Enders, O. Niemeier, A. Henseler, Chem.
Rev. 2007, 107, 5606.
1. Introducción
14
19 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Ligth, J. C. Palacios, y E.
M. S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
20 a) M. J. Frisch y col.; Gaussian 03, Revision C.02, Gaussian, Inc., Wallingford
CT, 2004. b) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; c) C. Lee; W. Yang;
R. G. Parr, Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
2. Antecedentes
2. Antecedentes
17
2.1. Los aminopolioles en la naturaleza.
La D-galactamina 2 se ha encontrado en la Amaryllis belladona, una bulbácea
procedente del sur de África, tóxica por su alto contenido en alcaloides. También se han
encontrado 1-amino-1-desoxialditoles formando parte de algunos productos naturales
de gran significación biológica. Un caso de especial interés, probablemente el más
importante, es el que presenta la riboflavina, también conocida como vitamina B2 (27),
cuya unión a una molécula de fosfato genera el flavin mononucleótido (FMN, 28) y su
unión con adenin mononucleótido (AMP) forma el flavin adenin dinucleótido (FAD, 29),
producto implicado en reacciones de oxidación-reducción. En todos estos productos se
identifica la presencia de una unidad de 1-amino-1-desoxi-D-ribitol.1
N
N
N
NH
CH2OHOHOH
CH2OH
O
OH3C
H3C
27
N
N
N
NH
CH2OHOHOH
CH2OPO3H2
O
OH3C
H3C
28
N
N
N
NH
CH2OHOHOH
CH2OPO(OH)OPO(OH)O
O
OH3C
H3C
29
O
OH OH
N
N
N
N
NH2
Debido a su actividad biológica se ha preparado una amplia variedad de
análogos para ser usados como antagonistas de la riboflavina.
Masuda ha aislado la 6,7-dimetilribolumazina (32) y acetoina a partir del micelio
del hongo Eremothecium ashbyii y, posteriormente, ha establecido que es un intermedio
en la biosíntesis de la riboflavina, relacionado con el derivado purínico 30 a través de la
secuencia indicada en el Esquema 13.2
H3C
H3C
N
N
NH
NH
CH2
OHOHOH
CH2OH
O
O
32
NCH2
OHOHOH
CH2OH
30
NHN
NH
O
O
NHCH2
OHOHOH
CH2OH
31
NH2HN
NH
O
O
MeCHOHCOMe
ó MeCOCOMe
MeCHOHCOMe
Er. Ashbyii
N
N
N
NH
CH2
OHOHOH
CH2OH
O
OH3C
H3C
27
Esquema 13
2.1. Los aminopolioles en la naturaleza
18
Otro caso interesante lo presenta la agropina (33), el ácido agropínico (34), la
manopina (35) y el ácido manopínico (36) que representan ejemplos de algunas
sustancias aisladas de tumores vegetales. La primera sustancia constituye hasta el 7%
del peso seco de algunos tumores vegetales inducidos por la bacteria Agrobacterium
tumefaciens. En sus estructuras se identifican el ácido L-glutámico o la L-glutamina y el
1-amino-1-desoxi-D-manitol.3
33
HNO
OHOH
OH
OH
O
34
NOH
OHOH
OH
OHO
COOH
35
HNOH
OHOH
OH
OH
COOH
CONH2
36
HNOH
OHOH
OH
OH
COOH
COOHCONH2
La estructura bicíclica (37) fue inicialmente propuesta3 para la agropina, pero
fue corregida posteriormente por Tate y col.4
37
NO
OHOH
OH
OH
O
O
Estos productos se forman por condensación de la L-glutamina con D-glucosa y
reordenamiento de Amadori al fructosilderivado 38, conocido como santhopina, que se
ha aislado de medios naturales y se ha demostrado que es el intermedio tanto en la
biosíntesis como en la degradación enzimática de la manopina. La reducción posterior
de la santhopina produce la manopina con inversión de la estereoquímica del C-2
respecto de la D-glucosa de partida.5
38
HNO
OHOH
OH
OH
COOH
CONH2
Una amplia variedad de análogos de la manopina se han preparado y analizado
como sustratos de la enzima manopina ciclasa, encargada de transformar la manopina
en agropina.6
2. Antecedentes
19
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos.
Aunque se han desarrollado diversas estrategias sintéticas para obtener
aminopolioles, nosotros estamos interesados en aminopolioles derivados de azúcares,
por tanto, procedentes de fuentes renovables, que portan la función amino en el primer
o segundo carbono de la cadena carbonada, es decir, 1-amino-1-desoxipolioles y 2-
amino-2-desoxipolioles, así como en diaminopolioles con los grupos amino en
posiciones 1, 2 y en las posiciones de principio y fin de la cadena poliólica (α,ω-
diaminopolioles).
Como los aminopolioles son sustancias saturadas el método de preparación
más extendido consiste en la reducción de derivados apropiados, generados a partir de
azúcares reductores y aminas o productos nitrogenados. El método de separación más
común de los aminopolioles, de otros derivados reducidos presentes en el medio de
reacción, consiste en la cristalización como base libre o como una sal. En el caso de
que esta no ocurra, se preparan las iminas o bases de Schiff insolubles, que tras su
purificación e hidrólisis posterior en medio ácido permiten recuperar el aminopoliol,
generalmente como una sal (Esquema 14). El derivado imínico más utilizado es el
salicilidén derivado. 7
CH2N=CHR(CHOH)nH
CH2NH2
(CHOH)nH
CH2NH2
(CHOH)nH
RCHO H3O+
Esquema 14
Holly y col. han preparado aminoalditoles por aminación reductiva de
monosacáridos. El procedimiento ha consistido en el tratamiento del azúcar con
amoníaco e hidrogenación de la glicosilamina formada en presencia de Ni-Raney. Así,
han descrito los 1-amino-1-desoxialditoles de configuraciones D-gluco (1), D-galacto (2)
y L-arabino (39).8 Kagan y col. han utilizado además un segundo procedimiento donde
primero se forma el N-bencilaminoalditol, por tratamiento del monosacárido con
bencilamina e hidrogenación en presencia de Pt, y posterior hidrogenolisis del grupo
bencilo en presencia de Pd/C (Esquema 15).9
CH2NHBn(CHOH)nH
CH2NH2
(CHOH)nH
CH=O(CHOH)nH H2, Pt
H2BnNH2
Pd/CH2, Ni-Raney
NH3CH2NH2
(CHOH)nH
Esquema 15
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
20
Realizan el aislamiento, purificación y caracterización de los 1-amino-1-
desoxialditoles formados a través de los 1-desoxi-1-salicilidenamino-D-alditoles
correspondientes. Así, han preparado además de los aminoalditoles de configuraciones
D-gluco (1) y D-galacto (2), sus N-bencilderivados (40 y 41).
HOOHOH
CH2OH
40
CH2NHBn
HO
OHCH2OH
2
CH2NH2
OHCH2OH
41
CH2NHBnOH
HO
OH
HO
OHHO
OHOH
CH2OH
1
CH2NH2
OHHO
CH2OH
39
CH2NH2
OHHOHO
También aíslan como subproductos la N-ciclohexilmetil-D-galactamina (42) y la
bis(D-galactitil)amina (43). El primero, resultado de la hidrogenación del anillo
aromático, se forma cuando, después de la hidrogenación con Pt, se lleva a cabo la
hidrogenación con Pd/C sin haber aislado previamente la N-bencil-D-galactamina (41)
intermedia. En cambio, la hidrogenación de la bis(D-galactopiranosil)amina, producto
secundario en la reacción de la D-galactosa con amoníaco, produce 43.
HOHO
OHCH2OH
42
CH2NHCH2OH
HOHO
OHCH2OH
H2COH
HN
HOHO
OHCH2OH
CH2OH
43
El procedimiento puesto a punto por Holly y Kagan ha sido ampliamente
utilizado por diversos investigadores.10 Así, Norrild y col. han descrito la preparación de
los 1-amino- y 1-bencilamino-2-desoxialditoles de configuraciones D-ribo (44, 45), D-
arabino (46, 47), D-xilo (48, 49), D-mano (50, 51) y L-rhamno (52, 53), y los ya descritos
de configuraciones D-gluco (1, 40) y D-galacto (2, 41).11
44 R=H45 R=Bn
HOOHOH
CH2OH
46 R=H47 R=Bn
CH2NHR
OHCH2OH
48 R=H49 R=Bn
CH2NHR
OHCH2OH
50 R=H51 R=Bn
CH2NHR
HOOH
OHOH
CH2OH
CH2NHROH
CH3
52 R=H53 R=Bn
CH2NHR
HOOHOH
HOOH
HOHO
2. Antecedentes
21
En consecuencia y de forma general, la reducción de la glicosilamina
correspondiente a una alquilamina primaria o secundaria conduce a un 1-alquilamino- o
1-dialquilamino-1-desoxialditol (Esquema 16). De esta forma se han preparado una
amplia variedad de estos derivados.11,12
OHOH
CH2OH
55
CH2NRR1
ONRR1
OH
HO
HOH2C
HO
54
OHH2OH
Esquema 16
Wagenaar y col. utilizan este procedimiento para sintetizar en un solo paso
derivados bolaanfífilos a partir de diversos monosacáridos y diaminas.13 En el Esquema
17 se indican como ejemplo algunos derivados (57) de la D-glucosa.
CH2OH
OHCH2OH
HO
H2COH
OHCH2OH
HO
N (CH2)n NHH
H2, Pd/COH OH
57 n=2 a 12
NH2(CH2)nNH2
56
OOH
HOCH2OH
HOOH
Esquema 17
Controlando las cantidades de aldosa y de diamina preparan los aminopolioles
anfífilos 58, que se pueden condensar con otra molécula de aldosa obteniéndose
bolaanfífilos mixtos, es decir, con cadenas poliólicas diferentes, como por ejemplo 59 a
partir de D-galactosa.14
H2COH
OHCH2OH
HO
N(CH2)6NH2
H
H2, Pd/COH
58
NH2(CH2)6NH2
56
OOH
HOCH2OH
HOOH
CH2
OH
OHCH2OH
HO
H2COH
OHCH2OH
HO
N (CH2)6 NHH
OH
OOH
HO CH2OH
HOOH
59
HO
Esquema 18
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
22
También por hidrogenación catalítica, Scholz sintetiza la N-(3,4-dimetilfenil)-D-
ribamina (62), producto intermedio en la síntesis de la riboflavina (27), tanto a partir de
D-ribosa como de D-ribolactona. 15
NH2Me
Me
61
H2,Cu-Cr, 250 bars, 135 ºC
NHCH2
OHOH
CH2OH
62
Me
Me
OH60
OOH
HO
OH
O
OH
HOCH2
O
OH
OH
Esquema 19
Wolfrom y col.16 han preparado aminoalditoles por la hidrogenación, en
presencia de níquel Raney, de las correspondientes hidrazonas de monosacáridos
(Esquema 20).
CH2NH2
(CHOH)nH
CH=NNHAr(CHOH)nH
H2
Ni-Raney
Esquema 20
Así, han preparado los aminoalditoles de configuraciones D-arabino (46), D-xilo
(48) y D-gulo (64), además de obtener también los de configuraciones D-gluco (1) y D-
galacto (2), aislados y caracterizados a través de sus 1-desoxi-1-salicilidenamino-D-
alditoles correspondientes.
H2
Ni-RaneyOH
CH2OH
63
CH=NNHAr
HOOHOH
OHCH2OH
CH2NH2
HOOHOH
64
Esquema 21
2. Antecedentes
23
La aminación reductiva de la lactosa (65) con diversas alquilaminas primarias
[R= CH3(CH2)n-, n= 2, 6, 11] y con cianoborohidruro sódico conduce a los correspon-
dientes 1-alquilamino-1-desoxilactitoles (66).17
RNH2
65
OCH2OH
HOHO
OO
CH2OH
HOHO
OHNaBH3CN
66
OCH2OH
HOHO
O
CH2OHHO
OHHO
CH2NHR
HO HO
Esquema 22
Este es el procedimiento que se ha utilizado para la síntesis de la manopina
(35), primer paso en la síntesis de la agropina (33); es decir, aminación reductiva de la
D-manosa (67) con L-glutamina (68) y cianoborohidruro sódico.4
67
OOH
HOHOH2C OH
HO33
35
HNOH
OHOH
OH
OH
COOH
CONH2
68
NH2
COOH
CONH2
+
NaBH3CN 1º) (CF3CO)2O
2º) H3O+
Esquema 23
La reducción con borohidruro sódico y con cianoborohidruro sódico respeta la
agrupación de amida, como ocurre en la síntesis anterior, lo que ha permitido obtener el
bis(aminopoliol) 70.18
70
OCH2OH
HOHN
HOO
CO
HONHAc
OH
69
CH2OH
OH
COOHOHHO
CH2OH
OH
CH2OHOH
HONH
HONHAc
NaBH4
Esquema 24
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
24
A partir de 1-azido-1-desoxialditoles, fácilmente accesibles a partir de los
correspondientes bromoalditoles, Stasik y col. obtienen aminopolioles realizando la
reducción con formiato amónico y paladio sobre carbón (Esquema 25).19
CH2N3
(CHOH)n
CH2OH
CH2NH2
(CHOH)nCONH2
CH2Br(CHOH)n
CH2OH
LiN3 HCO2NH4
Pd/C
Esquema 25
Así, han descrito los 1-amino-1-desoxialditoles de configuraciones L-ribo (71), L-
xilo (72), L-lixo (73) y D-lixo (74).
HO
CH2OH
71
CH2NH2
CH2OH
72
CH2NH2
CH2OH
73
CH2NH2
HOHO
HO
HOOH
HOOHOH
CH2OH
74
CH2NH2
HOHO
OH
Lundt utiliza otro procedimiento para la síntesis de aminoalditoles, la adición de
amoníaco a epóxidos; como ocurre con la preparación del 3,6-anhidroaminoalditol 76.20
OO
OOHNH2
NH3
OH OHOH OH
75 76
Esquema 26
La reducción de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa o de sus derivados con
borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico permite obtener los correspondientes 2-
amino-2-desoxi-D-glucitoles. Unos ejemplos son la preparación de 80-82.21
77 R=R1=H78 R=Ac, R1=H79 R=H, R1=PO3H2
HOO
R1OCH2
HONHR
OHó NaBH3CN
80 R=R1=H81 R=Ac, R1=H82 R=H, R1=PO3H2
HO
CH2OHNHR
OHOH
CH2OR1
NaBH4
Esquema 27
2. Antecedentes
25
Kunz y col. han preparado por aminación reductiva de la isomaltulosa (83), con
hidracina e hidrogenando en presencia de Ni-Raney, una mezcla equimolecular del D-
glucosil-α(1→6)-2-amino-2-desoxi-D-glucitol y de su epímero D-manitol (84), que luego
se han transformado en amidas de ácidos grasos o del ácido metacrílico para su uso
como detergentes no iónicos biodegradables o en la síntesis de polímeros.22
OHOH2C
HOOH
HOOHOH
HONH2
CH2OHOHOCH2OH
HO
HOO
CH2
OH
N2H2
H2, Ni-Raney
83 84
O OH
CH2OHHO
O CH2
Esquema 28
Los acetamidopolioles 85 y 87 se han obtenido por reducción con borohidruro
sódico de los correspondientes acetamidodisacáridos y la desprotección de los grupos
amida con hidrazina condujo a los aminopolioles 86 y 88.23
85 R=Ac86 R=H
OCH2OH
HONHR
O
CH2OH
OH
CH2OH
HO
RNH
HO
87 R=Ac88 R=H
OCH2OH
HONHR
OHOOHOH
HONHR
CH2OH
Wolfrom y col. preparan el 2-acetamido-1,2-dideoxi-D-glucitol 91 por reducción
del pentaacetilderivado de la 2-amino-2-desoxi-D-glucosa dietil ditioacetal 89 y posterior
desacetilación.24
H2
89
Ni-RaneyAcO
NHAc
OAcOAc
CH2OAc
SEtEtS
90
AcO
CH3NHAc
OAcOAc
CH2OAc
91
HO
CH3NHAc
OHOH
CH2OH
Esquema 29
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
26
Barker prepara todos los 1-amino-1-desoxi-D-hexitoles por hidrogenación de los
correspondientes nitropolioles utilizando oxido de platino como catalizador.25
CH2NO2(CHOH)3
H2
PtO2
CH2OHOH
CH2NH2(CHOH)3
CH2OHOH
92 93
Esquema 30
Análogamente, Angus y Richtmyer26 preparan el 1-amino-1-desoxi-D-glicero-D-
galacto-heptitol (95), obtenido en la hidrogenación en presencia de óxido de plata del
correspondiente 1-desoxi-1-nitroheptitol (94) y que purifican a través de su
salicilidénderivado (Esquema 31).
HOOHOH
CH2OH
94
HOOHOH
CH2OH
95
HO HOOH
CH2NO2
OHCH2NH2
H2
Ag2O
Esquema 31
Khun y col. preparan aminopolioles por reducción de las oximas de las aldosas
en presencia de platino.27 Así, para sintetizar la 6,7-dimetilribolumazina (32), intermedio
en la biosíntesis de la riboflavina (27), Masuda y col.28 preparan la D-ribamina (42) por
hidrogenación de la oxima de la D-ribosa (96).
CH2OH
96
CH=NOHOH
CH2OH
42
CH2NH2OH
OHOH
OHOH
H2
Pt
Esquema 32
Más recientemente, Ryan y col.29 han utilizado la reducción electrolítica de las
oximas de la D-galactosa y L-arabinosa para preparar los correspondientes
aminoalditoles, 2 y 39, respectivamente.
2. Antecedentes
27
Kiely y col. han desarrollado una síntesis general de 1-amino-1-desoxialditoles
a partir de ácidos aldónicos, fácilmente accesibles a partir de aldosas. Las aldonamidas
son preparadas por amonolisis de los correspondientes ésteres metílicos y sus
hidroxilos protegidos por tratamiento con trimetilclorosilano (TMCS) y
hexametildisilazano (HDMS). Finalmente, la reducción de las O-trimetilsililaldonamidas
y su desprotección conducen a los correspondientes 1-amino-1-desoxialditoles, que
aíslan como sus clorhidratos (Esquema 33).30
CO2Me(CHOH)n
CH2OH
CONH2
(CHOH)nCH2OH
CONH2
(CHOTMS)nCH2OH
CH2NH3+Cl-
(CHOH)nCH2OH
CO2H(CHOH)n
CH2OH
BH3TMCS
HDMS
MeOHHCl
NH3
Esquema 33
De esta forma preparan los clorhidratos de los aminoalditoles de configura-
ciones D-xilo (97), D-ribo (98), D-galacto (99), D-gluco (100) y D-mano (101).
OHCH2OH
97
CH2NH3+Cl-
OHCH2OH
98
CH2NH3+Cl-
HO
OHCH2OH
99
CH2NH3+Cl-
HO
OHCH2OH
100
CH2NH3+Cl-
CH2OH
101
CH2NH3+Cl-
OHOH
OH
HOOH
OH HO OH OHHOHO
OH
Utilizando ácidos aldáricos, obtenidos por oxidación de aldosas con ácido
nítrico, extienden el método a la síntesis de α,ω-diamino-α,ω-didesoxialditoles.30, 31
CO2Me(CHOH)nCO2Me
CONH2(CHOH)nCONH2
CONH2
(CHOTMS)n
CONH2
CH2NH3+Cl-
(CHOH)nCH2NH3
+Cl-
CO2H(CHOH)nCO2H
BH3TMCS
HDMS
MeOHHCl
NH3
Esquema 34
Por este procedimiento describen los clorhidratos de α,ω-diaminoalditoles de
configuraciones L-treo (102), D-xilo (103), D-ribo (104), D-galacto (105), D-gluco (106) y
D-mano (107).
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
28
OHCH2NH3
+Cl-
103
CH2NH3+Cl-
OHCH2NH3
+Cl-
104
CH2NH3+Cl-
HO
OHCH2NH3
+Cl-
105
CH2NH3+Cl-
HO
OHCH2NH3
+Cl-
106
CH2NH3+Cl-
CH2NH3+Cl-
107
CH2NH3+Cl-
OHOH
OH
HOOH
OH HO OH OHHOHO
OH
CH2NH3+Cl-
CH2NH3+Cl-
102
HOOH
Galbis y col. preparan derivados del 2,3,4-tri-O-metil-1-amino-1-desoxi-L-
arabinitol (109-111), como intermedios en la síntesis de polímeros; pero realizan la
reducción de la amida 108 con hidruro de aluminio y litio.32
CH2OH
109
CH2NHBoc
111
OMe
MeOMeO
CH2OH
108
CONH2OMe
MeOMeO
H2C
110
CH2NHBocOMe
MeOMeO
O
OOH
O
H2C
CH2NH3+Cl-
OMe
MeOMeO
O
OOC6Cl5
O
LiAlH4
(Boc)2O
OO O
Esquema 35
Otros diaminoalditoles también han sido preparados y aislados como sus
bis(salicilidénderivados).33,34 Por ejemplo, el 1,2-diamino-1,2-didesoxi-D-glucitol (113),
obtenido por la hidrogenación de la fenilhidrazona de la D-glucosamina (112) con níquel
Raney o de su oxima 114 con paladio sobre carbón o con amalgama de sodio.
HOOHOH
CH2OH
113
CH2NH2
NH2H2 H2, Pd/CHO
OHOH
CH2OH
112
CH=NNHPhNH2
HOOHOH
CH2OH
114
CH=NOHNH2
Ni-Raney ó Na/Hg
Esquema 36
En cambio, la hidrogenación de la D-glucosafenilosazona (115) con paladio
sobre carbón conduce al 1,2-diamino-1,2-didesoxi-D-manitol (116), que también se aisla
como un bis(salicilidenamino) derivado cristalino.
2. Antecedentes
29
HOOHOH
CH2OH
116
CH2NH2
H2HOOHOH
CH2OH
115
CH=NNHPhNNHPh
Pd/C
H2N
Esquema 37
Análogo aislamiento realizan Galbis y col.34 de los 1,2-diamino-1,2-
didesoxiheptitoles de configuraciones D-glicero-L-gluco (118) y D-glicero-L-mano (120),
que obtienen por hidrogenación de sus correspondientes 2-bencilamino-2-
desoxiheptononitrilos 117 y 119.
OHHOHO
117
CH2NH2H2N
CH2OHOH
OHHOHO
118
CNHBn
CH2OHOH
OHHOHO
CBnHN
CH2OHOH
OHHOHO
CH2NH2NH2
CH2OHOH
N N
119 120
También se han obtenido el 1,4-diamino-1,4-didesoxi-D-treitol (122) y su 2,3-O-
isopropilidén derivado (124) por reducción de sus correspondientes bisfenilhidrazonas
(121, 123), aislándose a través de sus bis(salicilidénderivados).
CH2NH2
OHCH2NH2
122
HOCH=NNHPh
OCH=NNHPh
123
OCH=NNHPh
OHCH=NNHPh
121
HOCH2NH2
OCH2NH2
124
O
Carroll sintetiza como una mezcla racémica 122 y 124, así como el 1,4-diamino-
1,4-didesoxi-D-eritritol (126) y su 2,3-O-isopropilidén derivado, también como mezclas
racémicas, por reducción de sus correspondientes dinitroderivados.35
Pt
H2CH2NH2
OHCH2NH2
126
CH2NO2
OHCH2NO2
125
OH OH
Esquema 38
2.2. Síntesis de aminopolioles derivados de carbohidratos
30
Skinner y col. preparan 1,6-diamino- y 1,6-dianilino-1,6-didesoxi-D-manitol (127
y 129) a través de reacciones SN2 sobre el 1,6-di-O-fenilsulfonil-D-manitol (128) con
amoníaco y anilina, respectivamente.36
NH3
128
OHCH2OSO2Ph
CH2OSO2PhHOHO
OH
129
OHCH2NHPh
CH2NHPhHOHO
OH
PhNH2
127
OHCH2NH2
CH2NH2
HOHO
OH
Esquema 39
La hidrogenación de los 1,6-diazido-1,6-didesoxialditoles 130 y 131 con platino
sobre carbón es el método utilizado por Galbis y col. para preparar los 1,6-diamino-1,6-
didesoxialditoles 132 y 133, utilizados en la síntesis de diversos polímeros37, y por
Souza y col. para preparar 127.38
H2N
O
OR O
132 R=H, R1=OH133 R=OH, R1=H
NH2
OR
N3
O
O
130 R=H, R1=OH131 R=OH, R1=H
N3 H2
Pt/CR
R
R1
R1
Esquema 40
Actualmente se dispone de diversos aminoalditoles comerciales preparados por
aminación reductiva, como la D-glucamina (1) y sus N-metil (3), N-etil, N-octil y N-(2-
hidroxietil) derivados (134-136), así como el 1-metilamino-1-desoxi-D-galactitol (137),
epímero de 3. También se comercializan los aminoalditoles O-protegidos 138 y 139.
HOOHOH
CH2OH
3 R=Me134 R=Et135 R=CH3(CH2)7
CH2NHROH
HOOHOH
CH2OH
136
CH2NHCH2CH2OHOH
HO
OHCH2OH
137
CH2NHMeOH
HO
CH2NH2
OCH2NH2
139
CH2NH2
O
138
O O
En el presente trabajo en concreto nos centraremos en el estudio de derivados
de la D-glucamina (1), N-metil-D-glucamina (3) y tris(hidroximetil)aminometano (4).
2. Antecedentes
31
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis.
Mientras que la química de los aminoazúcares reductores, como las 2-amino-2-
desoxialdosas (entre ellas fundamentalmente la D-glucosamina o 2-amino-2-desoxi-D-
glucopiranosa), está bastante desarrollada39, no ocurre lo mismo con los aminopolioles
derivados de azúcares.9,29,40 Los aminopolioles poseen al menos un grupo amino, un
hidroxilo primario (salvo en algunos aminopolioles cíclicos) y varios hidroxilos
secundarios; la reactividad diferencial de estos grupos puede ser usada con fines
sintéticos. Por tanto, las reacciones ensayadas hasta la fecha comprenden reacciones
sobre el grupo amino, reacciones en las que están implicados sólo los grupos hidroxilo
y reacciones en las que intervienen al mismo tiempo grupos amino e hidroxilo.
Se han sintetizado derivados sencillos de la D-glucamina que implican a todos
los grupos, como su hexaacetilderivado,41 pero la mayor parte de ellos se han obtenido
aprovechando la mayor reactividad del grupo amino o alquilamino frente a la de los
grupos alcohólicos.
2.3.1. Reacciones del grupo amino.
Dada la mayor nucleofilia del nitrógeno comparada con la del oxígeno de los
grupos hidroxilo, las reacciones que implican al grupo amino han sido las más utilizadas
y se corresponden con las reacciones típicas de dicho grupo.
Los grupos amino de los aminoalditoles pueden alquilarse por tratamiento con
un haluro de alquilo. Así, por reacción de la D-glucamina con ácido cloroacético se han
obtenido ácidos polihidroxialquilamino-N,N-dicarboxílicos y sus sales, para ser
empleados como detergentes y como agentes limpiadores. Un ejemplo a partir de la D-
glucamina se recoge en el Esquema 41.42
CH2NH2OH
OHOH
CH2OH
1
HOClCH2COOH
NaOH
CH2OH
OHOH
CH2OH
140
HO
NCH2CO2Na
CH2CO2Na
Esquema 41
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
32
O bien por alquilación reductiva, tratando el aminopoliol con un aldehído y con
cianoborohidruro sódico.21c
HOOHOH
CH2OPO3H2
141
NH2
CH2OH
HOOHOH
CH2OPO3H2
142
N(CH2R)2CH2OH
RCHO
NaBH3CN
Esquema 42
También mediante alquilación se pueden formar sales de amonio cuaternarias.
Ésta se puede realizar con un haluro de alquilo; un ejemplo se recoge en el Esquema
43.11,17,43
AcetonaIMe
143 144
O
OH
Me CH2NMe2
OHO
OH
Me CH2+NMe3I-
OH
Esquema 43
Un procedimiento similar emplean Wagenaar y Engberts para preparar gemini
surfactantes. Un ejemplo se muestra en el Esquema 44.13
CH2
OH
OHCH2OH
H2COH
OHCH2OH
57 n=2 a 12
N (CH2)n NHH
CH2
OH
OHCH2OH
HO
H2COH
OHCH2OH
HO
N (CH2)n NCH2(CH2)16CH3CH3(CH2)16CH2
NaBH3CNOH OH OHOH
HO HO
145 n=2 a 12
CH3(CH2)16CHO
Esquema 44
Una síntesis alternativa para obtener aminoalditoles monoalquilados en el
nitrógeno puede realizarse por doble reducción de amidas de aminoazúcares a N-
alquilaminoalditoles (147, R=CH3(CH2)n, n=0, 2, 4) utilizando como reductor borohidruro
de litio.21c
2. Antecedentes
33
146
HOO
H2O3POCH2
HONHCOR
OH LiBH4
147
HO
CH2OHNHCH2R
OHOH
CH2OPO3H2
Esquema 45
También se ha llevado a cabo la alquilación de N-alquilaminopolioles por
apertura del anillo de epóxidos de ésteres ω-insaturados para obtener sustancias
tensioactivas. Un ejemplo a partir de la N-metil-D-glucamina se indica en el Esquema
46.44
CH2NHMeOH
OHOH
CH2OH
3
HO
CH2
OH
OHOH
CH2OH
148
HO
NOHMe
OMe
O
n
n= 6, 7, 10
OMe
O
n
O
Esquema 46
En cambio, cuando el grupo amino es primario, como ocurre con la D-gluca-
mina y la D-galactamina, tiene lugar una doble alquilación, produciéndose estructuras
tipo Y simétricas (149), que son surfactantes y potenciales monómeros dicarboxílicos
en la síntesis de nuevos poliésteres.
CH2NH2OH
OHOH
CH2OH
1
HO
CH2OH
OHOH
CH2OH
149
HO
N
n= 6, 7, 10
OMe
O
n
OO
OMe
OMe
n
OHOH
On
Esquema 47
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
34
La reacción de los 1-amino-1-desoxialditoles con diversos derivados
heterocíclicos permite el acceso a alditilaminoheterociclos, que son intermedios en la
preparación de la riboflavina y de otros productos similares de gran importancia
biológica o farmacológica, y que se suelen preparar por una reacción de sustitución. Por
ejemplo, Masuda y col. sintetizan la 6,7-dimetilribolumazina (32) para demostrar que es
un producto intermedio en la biosíntesis de la riboflavina. La síntesis se inicia por la
reacción de la D-ribamina (44) con clorouracilo (150) que produce el 4-ribitilaminouracilo
(151), a través de una sustitución nucleofílica vinílica. La nitrosación y reducción
posterior genera el diaminocompuesto vecinal 31, que se hace ciclar a 32 con
diacetilo.28
32NHCH2
OHOHOH
CH2OH
151
HN
NH
O
O
NHCH2
OHOHOH
CH2OH
152
NOHN
NH
O
O
NHCH2
OHOHOH
CH2OH
31
NH2HN
NH
O
O
NaNO2
AcOH
10 atm.
120ºC
Na2S2O4
H2OCl
CH2NH2OHOHOH
CH2OH
HN
NH
O
O
+
150
44
Esquema 48
Una síntesis alternativa de la riboflavina y de sus análogos es la formación de
alditilaminobencenos a través de la sustitución nucleofílica aromática de un aminoalditol
sobre un benceno apropiadamente sustituido (X=Me, Cl; Y=Me, Cl).8,45
153
NHCH2
OHOH
CH2OH
154
NO2
Y
X
OHNO2
NO2
Y
X
155
Cl
NO2
Y
X
Esquema 49
Wolfrom y col. describen otra reacción SNAr al preparar la 1-desoxi-1-(2,4-
dinitroanilino)-D-galactosa (156) por reacción de la D-galactamina con 2,4-
dinitrofluorobenceno.16
2. Antecedentes
35
CH2NHOH
HOOH
CH2OH
156
HO
NO2
NO2
NO2
NO2FCH2NH2
OH
OHCH2OH
2
HOHO
Esquema 50
Chaudhari y Bishop han estudiado la reacción de la D-glucamina, D-galactamina
y D-manamina con 2,4,6-tricloro-s-triazina, mostrando que tiene lugar la introducción de
uno o dos fragmentos de aminoalditol controlando las condiciones de reacción.46
N
N
N
Cl
ClHN
159
CH2
OH
CH2OH
OHOHOH
N
N
N
Cl
NHHNCH2
OH
CH2OH
OHOHOH
CH2
OH
CH2OH
OHOHOH
N
N
N
Cl
ClCl
CH2NH2OH
OHOH
CH2OH
+NaHCO3
0º-5ºC
NaHCO3
45ºC
160
158
157
OH
Esquema 51
La condensación de los aminopolioles con aldehídos produce iminas, que
podrían utilizarse como protección del grupo amino. La reacción puede llevarse a cabo,
con rendimiento prácticamente cuantitativo, en benceno o tolueno con destilación
azeotrópica del agua formada.47
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
161
OHCH2N CHAr
ArCHO
Esquema 52
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
36
El salicilaldehído y sus derivados también forman iminas; pero los aductos con
el 2-hidroxi-1-naftaldehído adoptan estructura de enamina.
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
162
OHCH2
N
OH
X
HOOHOH
CH2OH
163
OHCH2
N
OH
Esquema 53
La fácil hidrólisis de las iminas por tratamiento con ácidos minerales,
regenerando la amina de partida, ha hecho que el aislamiento y posterior hidrólisis de
estos productos sea el procedimiento más utilizado para purificar los aminopolioles.
Los bis(saliciliden)derivados se han utilizado en diversas ocasiones para aislar
y purificar 1,2-aminopolioles (por ejemplo, 164), y Souza y col. han preparado diversas
diiminas del 1,6-diamino-1,6-dideoxi-D-manitol (165) para estudiar su actividad
antituberculostática.38
HOOHOH
CH2OH
164
NN
OHHO HO
OHOH
CH2N
165
CH2NHO
X
Y
Se ha comprobado que la agrupación imina no es un buen protector del grupo
amino en las reacciones de acetilación, ya que se forman sustancias heterocíclicas; en
concreto, N-aciloxazolidinas.47 Sin embargo, el grupo amino puede protegerse
transformándolo en una agrupación enamínica por reacción con un compuesto β-
dicarbonílico. El antecedente más antiguo que hemos encontrado es debido a Masuda y
col., que por condensación de la D-ribamina (44) con acetilacetona (166) obtienen el
acetilaceton derivado (167).28
2. Antecedentes
37
OHOH
CH2OH
44
CH2NH2
OHCH2OH
167
OHCH2
N
166
O O
Me+OH
Me OH
HO
Me Me
H
Esquema 54
Más recientemente, para la protección de la D-glucamina se ha utilizado
etoximetilénmalonato de dietilo, formándose una enamina a través de una sustitución
nucleofílica vinílica. Tras la acetilación y la desprotección con bromo y agua, se obtiene
el bromhidrato de la per-O-acetil-D-glucamina 171.48
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
AcOOAcOAc
CH2OAc
171
OAcCH2NH3
+Br-
HOOHOH
CH2OH
169
OHCH2
N
OH
CO2Et
OEt
AcOOAcOAc
CH2OAc
170
OAcCH2
N
OH
CO2Et
OEt
168
EtO
O
CO2Et
OEt+
Esquema 55
Quizás las reacciones de sustitución acílica hayan sido las más utilizadas para
obtener derivados de los aminopolioles. Debido a la mayor reactividad del grupo amino
con respecto al grupo hidroxilo, la acilación puede llevarse a cabo con un anhídrido o
con un cloruro de ácido y una base, en agua o en mezclas hidroalcohólicas, sin
necesidad de proteger los grupos funcionales (condiciones de Schotten-Baumann). De
esta forma con anhídrido acético se forma la N-acetil-D-glucamina, mientras que con
cloruro de acriloilo (R=H) o de metacriloilo (R=Me) se forman los acrilamido derivados
173, cuya polimerización produce polímeros solubles en agua.41
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
38
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
173
OHCH2
N
R
OCl
H
O
R
HOOHOH
CH2OH
172
OHCH2NHAc
Ac2O
Esquema 56
Otros 1-acetamido-1-desoxialditoles han sido preparados de la misma
manera10a,49 y también las N-alquil-D-glucaminas pueden acetilarse en disolución
acuosa.24b Para estudiar sus propiedades endulzantes Ellis y col. preparan una amplia
variedad de amidas de la D-glucamina y de la N-metil-D-glucamina, por tratamiento
directo de estos aminopolioles con anhídridos de ácidos, cloruros o ésteres metílicos.50
Se han obtenido amidas derivadas de ácidos grasos por tratamiento de la D-
glucamina y N-alquil-D-glucaminas con los ésteres metílicos de dichos ácidos. Así, por
ejemplo, se fabrican 5.000 toneladas anuales de N-metil lauroil-D-glucamina como
componente de detergentes para lavavajillas, ya que es un producto
medioambientalmente compatible.51 Otras polihidroxialquilamidas del mismo tipo se
utilizan como surfactantes en la fabricación de microemulsiones. La síntesis de este tipo
de compuestos ha dado lugar a diversas patentes americanas e internacionales.12,52
Otros derivados acilados son los carbamatos 174, obtenidos por reacción de un
aminopoliol o de su N-alquilderivado con cloroformiatos de arilo o de bencilo.53 Estos
derivados se han utilizado como protectores del grupo amino en la oxidación
microbiológica de la cadena polihidroxílica. Los grupos arilo o bencilo se eliminan con
facilidad por hidrogenolisis; en cambio, los terc-butoxicarbonilcarbamatos son
desprotegidos por tratamiento con ácidos54. Los ditiocarbamatos 176, obtenidos por
reacción de los aminopolioles con sulfuro de carbono en medio básico, se han
estudiado como agentes quelatantes de iones cobre.55
2. Antecedentes
39
HOOHOH
CH2OH
175
OHCH2NHR
CS2
NaOHHO
OHOH
CH2OH
176
OHCH2NR-C-SNa
S
ClCOOR1
NaOHHO
OHOH
CH2OH
174
OHCH2NR-C-OR1
O
Esquema 57
La protección de los hidroxilos en la 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-D-glucamina (171)
permite llevar a cabo reacciones sobre el grupo amino que no podrían realizarse con la
D-glucamina misma. Así, la reacción de acilación con fosgeno en tolueno o con
trifosgeno conduce al 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-1-deoxi-1-isocianato-D-glucitol (177) con
buen rendimiento (Esquema 58).48
AcOOAcOAc
CH2OAc
171
OAcCH2NH2.HBr
Cl2CO
Cl3COCO2CCl3AcO
OAcOAc
CH2OAc
177
OAcCH2N=C=O
Esquema 58
La reacción de los 1-amino-1-desoxipolioles y de sus N-alquilderivados con
isocianatos e isotiocianatos conduce a ureas y tioureas (179, X=O, S).56 Si se utilizan
diisocianatos o diisotiocianatos se obtienen bis(alditil)ureas o tioureas (180, X=O, S),
donde el fragmento molecular espaciador puede ser una cadena saturada flexible,
semirígida (diarilmetilénica) o rígida (anillo bencénico).
Algunas de estas ureas o tioureas poseen la capacidad de gelificar disolventes
hidroxílicos, como agua, alcoholes o mezclas hidroalcohólicas. Por acetilación se
obtienen las per-O-acetil ureas y tioureas correspondientes, sustancias que pueden
gelificar disolventes orgánicos (Esquema 59).56a
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
40
HOH2C
OH OH
N
X
NR1
N NOH OH R H
X=C=N-R1-N=C=X
180
OH OH
OH
CH2OH
OHR=H, Me; X=O, S
H
X
R
HOH2C
OH OH
NH
OH OH R
178
HOH2C
OH OH
N
X
NR1
OH OH R HR1-N=C=X
179
Ac2O C5H5N
AcOH2C
OAc OAc
N
X
NR1
N NOAc OAc R H
181
OAc OAc
OAc
CH2OAc
OAcH
X
R
Esquema 59
Las per-O-acetil ureas también han sido obtenidas por reacción de la per-O-
acetil-D-glucamina 182 con diisocianatos o del per-O-acetil isocianato 183 con aminas y
diaminas.56a
O=C=N-R-N=C=O
AcOH2C
OAc OAc
NC
OAc OAc
183
AcOH2C
OAc OAc
N
O
NR
N NOAc OAc H H
184
OAc OAc
OAc
CH2OAc
OAcH
O
HO
AcOH2C
OAc OAc
NH2OAc OAc
182
H2N-R-NH2
Esquema 60
Además, la reacción de la D-glucamina protegida 182 con el isocianato 183
permitió aislar la urea 185.48
2. Antecedentes
41
AcOH2C
OAc OAc
NC
OAc OAc
183
AcOH2C
OAc OAc
N
O
NOAc OAc H H
185
OAc OAc
OAc
CH2OAc
OAcO
AcOH2C
OAc OAc
NH2OAc OAc
182
+
Esquema 61
2.3.2. Reacciones de los grupos hidroxilo.
Jones y col. han mostrado que, al igual que ocurre con los polioles, los
aminopolioles o sus derivados N-protegidos son oxidados por Gluconobacter oxidans,
antes conocido como Acetobacter suboxidans, a la correspondiente cetosa. Así, han
obtenido las aminocetosas 186-190 a partir de los correspondientes D-aminoalditoles.
En todos los casos el hidroxilo oxidado es el contiguo al hidroximetileno terminal.10a,24b,57
190
HOOHO
CH2OH
186
CH2N(Me)AcOH
HOOHO
CH2OH
187
CH2OHNHAc
HOOHO
CH2OH
CH3NHAc
OCH2OH
CH2NHAcHO
OHO
CH2OH
CH2NHAc
OHOH
188 189
En base a estos resultados, la D-glucamina se ha utilizado como materia prima
para preparar 1-desoxinojirimicina o 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol (192), un
importante inhibidor de glicosidasas,58 mediante oxidación microbiológica a 6-
aminosorbosa y posterior aminación reductiva intramolecular.59 Sin embargo, la
oxidación transcurre con bajo rendimiento.
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
42
HOOHOH
CH2OH
1
CH2NH2
OHHO
OHO
CH2OH
191
CH2NH2OHOxidación
microbiológica
H2,
catalizador
NH
OH
HO
HOH2C
HO
192
Esquema 62
Para mejorar el rendimiento de la oxidación microbiológica, una variante de esta
síntesis protege el grupo amino previamente a la oxidación, eliminándose el grupo
protector por hidrogenolisis al mismo tiempo que tiene lugar la ciclación reductiva (R=H,
alquil).60
HOOHOH
CH2OH
194
CH2NRZOH
HOOHO
CH2OH
196
CH2NHROHOxid.
microbiol.
H2,
cat.
NR
OH
HO
HOH2C
HO
197
H2HOOHOH
CH2OH
193
CH2NHROH
HOOHO
CH2OH
195
CH2NRZOH
cat.
Esquema 63
Otra variante utiliza un grupo protector que se elimina por la acción de un ácido,
permitiendo el aislamiento de la 6-aminosorbosa como una sal antes de realizar la
ciclación al derivado de 1-desoxinojirimicina (R=H, alquil).61
HOOHOH
CH2OH
198
CH2NRCOOtBuOH
HOOHO
CH2OH
200
CH2NHR·HClOHOxid.
microbiol. H2OHO
OHOH
CH2OH
193
CH2NHROH
HOOHO
CH2OH
199
CH2NRCOOtBuOH
HCl
Esquema 64
Posteriormente, aparecen diversas patentes que llevan a cabo la oxidación de
los alquilaminopolioles sin el uso de grupos protectores.12
Cuando se aplica esta secuencia de síntesis a pentosas se obtienen pirrolidinas
polihidroxiladas, en concreto 2-hidroximetil-3,4-dihidroxipirrolidinas,12 que también son
2. Antecedentes
43
inhibidores de glicosidasas (Esquema 65). Así, la (2R, 3R, 4R)-2-hidroximetil-3,4-
dihidroxipirrolidina inhibe varias α- y β-glucosidasas y manosidasas62 y su enantiómero
(2S, 3S, 4S)-2-hidroximetil-3,4-dihidroxipirrolidina inhibe la α-glucosidasa de la
levadura.63
OHCH2OH
201
CH2NHCOROH
OCH2OH
203
CH2NH2OHOxid.
microbiol.
H2
cat.
204
H2OOCH2OH
202
CH2NHCOROH
HClOH OH OH
HNHOH2C
HO OH
Esquema 65
También Szark y Jones obtienen un derivado pirrolidínico por oxidación
controlada con NaIO4 del 1-acetamido-1-desoxi-D-ribitol.10b
OHCH2OH
205
CH2NHAcOH MeOHOH
NaIO4
206
AcN
OHHO
OHHCl
207
AcN
OHHO
OMe
Esquema 66
La desaminación de los 1-amino-1-desoxialditoles por tratamiento con nitrito
sódico en medio ácido conduce, como producto mayoritario, al 1,4-anhidroalditol de la
misma configuración que el aminopoliol de partida. Otros productos minoritarios son los
2,5-anhidroalditoles, con configuración invertida en el carbono 2, y los alditoles
correspondientes.64
211210
O
OHHOOHOH
R
209
CH2N2+
OH H2O
OHOH
R
208
CH2NH2
OHOH OH
NaNO2
AcOH
HO
R
O
OHHO
R CH2OH
OHOH
R
212
CH2OHOHOH+ +
Esquema 67
En cambio, el tratamiento del 1-desoxi-1-metilamino-D-xilitol con ácido nitroso
produce el 1-desoxi-1-metilnitrosoamino-D-xilitol (214).65
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
44
HOOH
214
OHCH2N(NO)Me
HOOH
CH2OH
213
OHCH2NHMe
CH2OH
HNO2
Esquema 68
Relacionado con esta investigación Horton y col. han realizado un estudio
conformacional de los 1-amino-1-desoxipentitoles y sus clorhidratos en disolución en
D2O.66
Los aminoalditoles se comportan en el tratamiento con ácido fórmico en HF
anhidro de la misma forma que los alditoles, es decir, formando anhidroderivados de
forma esteroespecífica, en concreto tetrahidrofuranos aminoalquilsustituidos.11 Así,
cuando se parte de 1-amino-1-desoxipentitoles se forman los 2,5-anhídridos (Esquema
69).
215
OHCH2OH
46
CH2NH2
HFHCOOH
OHO
OH OHCH2NH3
+X-
HO
Esquema 69
En cambio, los 1-amino-1-desoxihexitoles y los 2-amino-2-desoxihexitoles
forman el correspondiente 3,6-anhidro derivado.
218
O
OH OHCH2NH3
+X-OH
H
216
HFHCOOH
HOOHOH
CH2OH
217
CH2OHNH3
+X-
HFHCOOH O
OH OHCH2OHNH3
+X-
H
HOOHOH
CH2OH
1
CH2NH2
OH
Esquema 70
La ciclación de los derivados 219 y 220 de la L-rhamnosa demuestra que la
misma tiene lugar con inversión de la configuración en el carbono 5 y lo mismo debe
ocurrir en la formación de los 2,5-anhidropentitoles y los 3,6-anhidrohexitoles.
2. Antecedentes
45
Me
219 R=H220 R=Me
HFHCOOH
223 R=H224 R=Me
O
OH
Me CH2NHR2+Cl-
OH
CH2NR2OHOH
HOHO
Me
221 R=H222 R=Me
HFHCOOH
CH2NHR2+
OHOH
+O
OH
Esquema 71
Este singular comportamiento estereoquímico se ha justificado mediante la
intervención del ión 4,5-formoxonio, 221 o 222 (iones 4,5-formoxonio para
aminopentitoles y 5,6-formoxonio para aminohexitoles), que sufren apertura por un
ataque SN2 intramolecular.
Una anhidrización similar a las anteriores tiene lugar cuando se desprotege el
peracetil aminopoliol 225 con ácido clorhídrico acuoso en caliente. El mismo resultado
se obtiene de forma cuantitativa cuando se calienta 226 en las mismas condiciones.67
CH2OAc
225
H2OHCl
MeNHAc
AcOAcO
OAcCH2OH
226
MeNH3
+Cl-
HOHO
OHH2OHCl O
OHMeNH3
+Cl-
H
227
HO
Esquema 72
2.3.3. Reacciones que implican grupos amino e hidroxilo.
Diferentes reactivos permiten conectar el grupo amino con alguno de los grupos
hidroxílicos generando heterociclos ópticamente activos. Así, Ross, en una patente
encaminada a la síntesis de nuevos derivados de antibióticos aminoglicosídicos, para
preparar la (S)-5-formiloxazolidina-2-ona (231, R=H) y su N-bencilderivado (231, R=Bn)
sintetiza como intermedio la polihidroxialquiloxazolidina-2-ona 230, a partir de la D-
ribamina o de la N-bencil-D-ribamina, respectivamente.53b El tratamiento con
cloroformiato de fenilo forma el fenilcarbamato 229, que se hace ciclar con una base
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
46
fuerte a 230. La posterior oxidación de la cadena polihidroxílica rinde el producto
buscado.
CH2NHROH
OHCH2OH
228
OHCH2OH
230
ORN
O
CHO
231
ORN
O
PhOCOCl NaIO4OH OHH
H
CH2NRCOOPhOH
OHCH2OH
229
OHNaOH
Esquema 73
Análogamente, partiendo del 1-amino- o del 1-bencilamino-1,2-didesoxi-D-ribitol
(232, R=H, Bn) y a través de 234 obtienen la (S)-formil oxazina-2-ona o su N-bencil
derivado (235, R=H, Bn).
CH2NHRCH2
OHCH2OH
232
CH2OH
234235
PhOCOCl NaIO4OHOH
H
CH2NRCOOPhCH2
OHCH2OH
233
OHNaOH O
N OR
CHOH
O
N OR
Esquema 74
Los enantiómeros 236 y 237 se pueden preparan a partir de 238 y 239,
estereoisómeros de 230 y 234 con configuración R en los carbonos 2 y 3,
respectivamente.
OHCH2OH
238
NRO
OH
CH2OH
239
OH
N
O
RO
HH
O
CHO
236
NRO
CHO
237
N
O
RO
HH
O
Siguiendo un proceso similar para preparar el ácido (S)-3-amino-2-
hidroxipropiónico o (L)-3-amino-3-desoxiláctico, Nagabhushan y Cooper preparan como
intermedio la oxazolidina-2-ona 240, por ciclación del grupo amino y el hidroxilo en C-2
con cloruro de carbobenzoxilo.53c
2. Antecedentes
47
CH2NH2OH
OHOH
CH2OH
1
HOOHOH
CH2OH
240
HO
OHN
O
COOH
241
OHN
OCOOH
HOCH2NH2
242
PhOCOCl NaIO4
KMnO4
H3O+ NaOHH
H
Esquema 75
Recientemente, Palacios y col. han comunicado la formación de N-
acetiloxazolidinas por acetilación de ariliminas de la D-glucamina.47 Este
comportamiento impide utilizar las iminas como protectores del grupo amino.
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
22
OHCH2N CHAr
23
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac Ar
ArCHO Ac2OC5H5N
HOOHOH
CH2OH
172
OHCH2NHAc
ArCHO
24
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac Ar
NH3
MeOH
Esquema 76
Sin embargo, no pudieron obtenerse las N-acetiloxazolidinas por condensación
de la N-acetil-D-glucamina (172) con aril aldehídos.
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
48
Bibliografía
1 J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, “Organic Chemistry”. Oxford
University Press. 2001, pp 1407-1408.
2 a) T. Masuda, Chem.&Pharm. Bull. 1956, 4, 375; b) ibid, 1957, 5, 136; c) S.
Kuwada, T. Masuda, T. Kishi, M. Asai, J. Vitaminol. 1958, 4, 217.
3 D. T. Coxon, A. M. C. Davies, G. R. Fenwick, R. Self, Tetrahedron Lett. 1980,
21, 495.
4 M. E. Tate, J. G. Ellis, A. Kerr, J. Tempe, K. E. Murray, K. J. Shaw, Carbohydr.
Res., 1982, 104, 105.
5 a) J. G. Ellis, M. M. Ryder, M. E. Tate. Mol. Gen. Genet., 1984, 195, 466; b) W.
S. Chilton, A. M. Stomp, V. Beringue, H. Bouzar, V. Vaudequin-Dransart, A.
Petit, Y. Dessaux, Phytochemistry, 1995, 40, 619.
6 S.-B. Hong, S. K. Farrand, J. Bacteriol., 1996, 178, 2427.
7 Ver por ejemplo: F. Kagan, US Pat. Nº 2.808.403 (1957); ibid., 2.870.139
(1959).
8 F. W. Holly, E. W. Peel, R. Mozingo, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,
5416.
9 F. Kagan, M. A. Rebenstorf y R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79
3541.
10 a) J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1962, 40, 503. b) W.
A. Szarek, J. K. N. Jones, Can. J. Chem., 1964, 42, 20.
11 J. Ch. Norrild, Ch. Pedersen, J. Defaye, Carbohydr. Res., 1996, 291, 85.
12 a) R. W. Grabner, B. H. Landis, M. G. Scaros, R. J. Rutter, US Pat. Nº 5401645
(1995). b) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. L. Prunier, M. G.
Scaros, US Pat. Nº 5602013 (1997). c) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T.
Wang, M. L. Prunier, M. G. Scaros, US Pat. Nº 5610039 (1997). d) R. W.
Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. G. Scaros, R. J. Rutter, US Pat. Nº
2. Antecedentes
49
5695969 (1997). e) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T. Wang, M. L. Prunier, M.
G. Scaros, US Pat. Nº 5916784 (1999). f) R. W. Grabner, B. H. Landis, P. T.
Wang, M. L. Prunier, M. G. Scaros, US Pat. Nº 6552176 B2 (2003). g) U.
Kampfen, E, M. Urban, C. Jessen, M. Clausen, US Nº 2009/0155862 A1 (2009).
13 A. Wagenaar, J. B. F. N. Engberts, Tetrahedron, 2007, 63, 10622.
14 B. Schuur, A. Wagenaar, A. Hoeres, E. H. J. Hoeres, Carbohydr. Res. 2004,
339, 1147.
15 H. Scholz, US Pat. Nº 4180523 (1978).
16 M. L. Wolfrom, F. Shafizadeh, J. O. Wehrmüller y R. K. Armstrong, J. Org.
Chem., 1958, 23, 571.
17 P. D. Hoagland, P. E. Pfeffer, K. M. Valentine, Carbohydr. Res., 1979, 74, 135.
18 J. Yoshimura, H. Ando, T. Sato, S. Tsuchida, H. Hashimoto, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 1976, 49, 2511.
19 V. Bouchez, I. Stasik, D. Beaupère Carbohydr. Res., 2000, 323, 213.
20 I. Lundt, R. Madsen, S. A- Daher, B. Winchester, Tetrahedron, 1994, 50, 7513.
21 a) I. N. Krasikova, V. I. Gorbach, V. V. Isakov, T. F. Soloveva, Y. S. Ovodov,
Eur. J. Biochem., 1982, 126, 349. b) S. L. Bearne, J. Biol. Chem., 1996, 271,
3052.c) A. Melcer, I. Lacka, I. Gabriel, M. Wojciechowski, B. Liberek, A.
Wiśniewski, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 6602. d) A. M.
Janiak, M. Hoffmann, M. J. Milewska, S. Milewski, Bioorg. Med. Chem., 2003,
11, 1653.
22 a) J. Klein, W. Behrens, M. Kunz, Ger. Offen. 3.625.931 (1986); Chem. Abstr.
1989, 110, 95711i. b) M. Kunz, en Carbohydrates as Organic Raw Material II,
(1993), G. Descotes Ed., VCH Publ., Weinhweim, p. 133-161.
23 I. N. Krasikova, V. I. Gorbach, V. V. Isakov, T. F. Soloveva, Y. S. Ovodov, Eur.
J. Biochem., 1982, 126, 349.
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
50
24 a) M. L. Wolfrom, R. V. Lemieux, S. M. Olin, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2870.
b) J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1961, 39, 2400.
25 R. Barker, J. Am. Chem. Soc., 1964, 29, 869.
26 H. J. F. Angus y N. K. Richtmyer, Carbohydr. Res., 1967, 4, 7.
27 R. Khun, P. Desnuelle, F. Weygand, Ber., 1937, 70, 1293.
28 T. Masuda, T. Kishi, M. Asai, S. Kuwada, Chem.& Pharm. Bull. 1959, 7, 361.
29 G. Ryan, H. P. Utley y H. F. Jones, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3699.
30 D. E. Kiely, J. L. Navia, L. A. Miller, T.-H. Lin, J. Carbohydr. Chem., 1986, 5,
183.
31 J. L. Navia, D. E. Kiely, J. Carbohydr. Chem., 1986, 5, 169.
32 I. Molina, M. Bueno, J. A. Galbis, Macromolecules, 1995, 28, 3766.
33 G. Henseke y R. Neinass, Ber., 1954, 97, 733.
34 M. Bueno, P. Turmo y J. A. Galbis, Carbohydr. Res., 1991, 219, 241.
35 F. I. Carroll, J. Org. Chem., 1966, 31, 366.
36 G. S. Skinner, L. A. Henderson, C. G. Gustafson J. Am. Chem. Soc., 1958, 80,
3788-3790.
37 a) M. Mancera, I. Roffé, M. Rivas, C. Silva, J. A. Galbis, Carbohydr. Res., 2002,
337, 607; b) M. Mancera, I. Roffé, S. S. J. Al-Kass, M. Rivas, J. A. Galbis,
Macromolecules, 2003, 36, 1089.
38 M. L. Ferreira, T. R. A. Vasconcelos, E. M. de Carvalho, M. C. S. Lourenҫo, S.
M. S. V. Wardell, J. L. Wardell, V. F. Ferreira, M. V. N. de Souza, Carbohydr.
Res. 2009, 334, 2042.
39 a) D. Horton, In The Amino Sugars; R. W. Jeanloz, Ed.; Academic Press: New
York, 1969; Vol. IA, Capt. 1, pp 3-211; b) D. Horton; J. D. Wander, In The
2. Antecedentes
51
Carbohydrates; W. Pigman , D. Horton, J. D. Wander, Eds.; Academic Press:
New York, 1980; Vol. IB, Chapt. 16, pp 643-760.
40 C. Neuberg; F. Marx, Biochem. Z. 1907, 3, 539.
41 R. Whistler; H. P. Pauzer; H. J. Roberts, J. Org. Chem. 1961, 26, 1583.
42 H. Kelkeberg, W. Ruback US Pat. Nº 5023018 (1991).
43 V. I. Veksler, I. K. Lagert, A. V. Markovich L. N. Kovalenko, Zhur. Obshch.
Khim., 1972, 42, 1409, y trabajos anteriores.
44 S. Warwel, F. Brüse, Ch. Demes, M. Kunz, M. Rüsch gen. Klaus, Chemosphere
2001, 43, 39.
45 a) F.W. Holly, E. W. Peel, J. J. Cahill, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73,
332. b) F.W. Holly, E. W. Peel, J. J. Cahill, F. R. Koniuszy, K. Folkers, J. Am.
Chem. Soc. 1951, 74, 4047. c) G. A. Vavilov, Z. V. Pushkareva, V. S.
Mokrushim, Chem. Heterocyc. Comp. 1970, 6, 111. d) E. E. Haley, J. P.
Lamdooy, J . Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5093.
46 A. S. Chaudhari, C. T. Bishop, Can. J. Chem. 1972, 50, 1987-1991.
47 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Ligth, J. C. Palacios, y E.
M. S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
48 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light,
J. C. Palacios, E.M. S. Pérez, Eur. J. Org. Chem., 2006, 657.
49 G. A. Levy, A. McAllan, Biochem. 1959, 73, 127.
50 J. W. Ellis, S. H. Malehorn, L. M. Browning, T. A. Heischmidt, J. N. BeMiller, J.
R. Daniel, J. Carbohydr. Chem., 1992, 11, 761.
51 D. Balzer en Specialist surfactants, I. D. Robb Ed., 1977, Chapman&Hall,
Londres.
2.3. Aminopolioles como materias primas en síntesis
52
52 a) S. Brüning, A. Ansmann, S. Lang, B. Guckenbiehl, US Pat. Nº 6.942.871
(2005) y patentes allí citadas; b) Para una revisión ver, H. Kelkenberg, Tens.
Surf. Det., 1988, 25, 8.
53 a) G. Vanlerberghe, C. Mahieu, J. L. Morancais, ES Pat. Nº 2.105.156 T3
(1994); b) B. C. Ross, US Pat. Nº 4.107.435 (1978); c) T. L. Nagabhushan, A.
Cooper, US Pat. Nº 4.296.242 (1981).
54 G. Kinast, M. Schedel, W. Koebernick, B. Aktiengesellschaft, US Pat. Nº
4.405.714 (1983).
55 M. Kiyozumi, A. Ishida, K. Takeoka, N. Yamasaki, M. Nishino, H. Morooka, Jpn.
J. Toxicol. Environ. Health, 1997, 43, 300.
56 a) M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, A. Gómez-Carretero, J. L. Jiménez, M.
Lozano, A. L. Ortiz, J. C. Palacios, A. Pinazo, Chem. Eur. J., 2008, 14, 5656; b)
C. Tournaire-Arellano, S. Y.-E. Hage, P. Valès, R. Caujolle, A. Sanon, Ch.
Bories, P. M. Loiseau, Carbohydr. Res., 1998, 314, 47.
57 J. K. N. Jones, M. B. Perry, J. C. Turner, Can., J. Chem. 1961, 39, 965.
58 D. D. Schmidt, W. Frommer, L. Muller, E. Truscheit, Naturwiss., 1979, 66, 384.
59 G. Kinast, M. Schedel, US Pat. Nº 4.246.345 (2009).
60 G. Kinast, M. Schedel, US Pat. Nº 4.266.025 (2009).
61 G. Kinast, M. Schedel, W. Koebernick, US Pat. Nº 4.405.714 (1983).
62 R. R. Hung, J. A. Straub, G. M. Whitesides, J. Org. Chem., 1991, 56, 3849.
63 a) G. W. J. Fleet, S.J. Nicholas, P.W. Smith, S.V. Evans, L.E. Fellows, R.J.
Nash, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3127; b) D. W. C. Jones, R. J. Nash, E. A.
Bell, J. M. Williams,Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3125.
64 a) R. Barker J. Org. Chem., 1964, 29, 869; b) D. D. Heard, B. G. Hudson, R.
Barker J. Org. Chem., 1970, 36, 464.
2. Antecedentes
53
65 a) H. Dorn, G. Bacigalupo, H. Wand, J. Prakt. Chem., 1970, 312, 519; b) A. N.
Anikeeva, G. M. Zarubinskii, S. N. Danilov, Russ. Chem. Rew., 1976, 45, 43.
66 M. Blanc-Muesser, J. Defaye, D. Horton, Carbohydr. Res., 1979, 68, 175.
67 R. Adelhorst, G. M. Whitesides, Carbohydr. Res., 1992, 232, 183.
3. Nuevas Investigaciones
3. Nuevas Investigaciones
57
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas quirales derivadas de la N-metil-D-glucamina.
3.1.1. Introducción.
Como ya se ha comentado anteriormente, aunque la química de los
aminoazúcares reductores, fundamentalmente la D-glucosamina o 2-amino-2-desoxi-D-
glucopiranosa, está bastante desarrollada1, no ocurre lo mismo con los aminopolioles
generados bien por reducción de los anteriores2,3 o bien por otras vías sintéticas.2,4
También hemos mostrado que las iminas de la D-glucamina (22), formadas en
la condensación con aldehídos aromáticos, pueden generar N-aciloxazolidinas (23) en
medios acilantes, transcurriendo la ciclación a través de la formación transitoria de un
ión iminio.5
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
22
OHCH2N CHAr
23
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac Ar
HOOHOH
CH2OH
OHH2C
NArAc
ArCHO Ac2O
C5H5N
Ac2O
C5H5N
Esquema 77
Las iminas 22 son estables, sin tendencia a ciclar en disolución. Sin embargo, si
el nitrógeno porta otro sustituyente, en lugar de una imina se forma un ion iminio
inestable que cicla a la correspondiente 1,3-oxazolidina. Esta es precisamente la
estrategia sintética más utilizada en la preparación de derivados de este heterociclo
saturado.6 La existencia en el mercado, como ya se ha señalado, de algunos 1-
alquilamino-1-desoxialditoles, como N-metil, N-etil y N-(2-hidroxietil)-D-glucamina y N-
metil-D-galactamina, entre otros, nos ha estimulado a utilizarlos en la síntesis de nuevos
productos quirales, en concreto en la preparación de 1,3-oxazolidinas derivadas de
aldehídos aromáticos.
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
58
3.1.2. Síntesis de N-metil-1,3-oxazolidinas.
Hemos estudiado la condensación de la N-metil-D-glucamina (3) con diversos
benzaldehídos mono (243a-243j, 243m, 243o, 243q) y polisustituidos (243k, 243l), 1-
naftaldehído (243n) y cinamaldehído (243p).
Se han utilizado dos procedimientos distintos para llevar a cabo las
condensaciones. En el primero (método A) se hace reaccionar la N-metil-D-glucamina
disuelta en agua con el aldehído correspondiente disuelto en una pequeña cantidad de
metanol para facilitar la homogeneización. El aducto se separa espontáneamente o bien
tras concentración del medio de reacción. El segundo procedimiento (método B) ha
consistido en calentar durante cuatro horas una mezcla de 3 y el aldehído en benceno a
reflujo, eliminando azeotrópicamente el agua formada con una trampa Dean-Stark. Los
aductos insolubles se filtraron en caliente para evitar la cristalización del aldehído
residual poco soluble. Los rendimientos brutos obtenidos por ambos procedimientos se
muestran en la Tabla 2.
CHO CHO CHO
CHO
Z
Y
X
X
243a X=4-NO2243b X=3-MeO243c X=3-Br243d X=4-Cl243e X=H243f X=2-Me243g X=3-Me243h X=4-Me243i X=4-Et243j X=4-MeO243m X=4-Me2N243o X=2-OH243q X=4-CHO
243k X=Y=Me, Z=H243l X=Y=Z=Me
243n 243p
3. Nuevas Investigaciones
59
Tabla 2. Rendimiento (%) de los aductos preparados.
Entrada Aldehído Producto Método Aa Método Bb
1 243a 244a 80 93
2 243b 244b 79 92
3 243c 244c 76 95
4 243d 244d 70 97
5 243e 244e 57 97
6 243f 244f 18 96
7 243g 244g 60 91
8 243h 244h 79 90
9 243i 244i 41 98
10 243j 244j 76 84
11 243k 244k 31 85
12 243n 245+246 98c 97c
13 243o 247+248+249 61c 95c
14 243p 250+251+252 47c 100c
15 243q 253 51 57(87)d
a En agua. b En benceno a reflujo. c Producto bruto. d Producto bruto mezcla de 253, 254 y 255.
Cuando la reacción se llevó a cabo con los aldehídos 243a-243k los únicos
productos formados fueron las correspondientes oxazolidinas trans 244a-244k, en las
que el nuevo centro quiral posee estereoquímica absoluta R (Esquema 78). No se aisló
ningún producto por ninguno de los dos métodos cuando se utilizaron el 2,4,6-
trimetilbenzaldehído (243l) y el 4-dimetilaminobenzaldehído (243m).
NO
HHO
OHOH
CH2OH
MeX
HOOHOH
CH2OH
3
OHCH2NHMe
244a-244k
CHO
X
243a-243k
+
Esquema 78
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
60
Puede observarse que con el segundo método se obtienen excelentes
rendimientos, casi cuantitativos, mientras que con el primero estos son muy variables:
desde bajos, probablemente por la presencia de efectos estéricos en los aldehídos
ortosustituidos 243f, 243k (entradas 6, 11), hasta elevados, sobre todo cuando existen
grupos atractores de electrones (entradas 1-4). La ausencia de reactividad de 243m
puede deberse a un descenso de la electrofilia del carbono aldehídico frente a la
adición nucleofílica, debido al fuerte carácter donador de electrones del grupo
dimetilamino. Una desactivación similar se ha sugerido para explicar la falta de
reactividad observada para este aldehído en la condensación benzoínica.7
La condensación de 3 con 1-naftaldehído (243n) condujo con ambos métodos a
una mezcla de las oxazolidinas trans y cis (245 y 246, respectivamente), en la que
siempre predomina la primera. La proporción 245:246 fue de ~75:25 en ambos casos,
que cambió a 81:19 tras cristalizar de etanol. Posteriores recristalizaciones no alteraron
esta proporción ni permitieron su separación.
245
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me
246
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me
Cuando la reacción se llevó a cabo con o-salicilaldehído (243o) ambos métodos
condujeron a una mezcla de tres productos que se identificaron como las oxazolidinas
trans 247 y cis 248 y la tetrahidro-1,3-oxazina 249 (estereoquímica absoluta R). La
proporción de productos, determinada por integración de señales en su espectro de 1H
RMN, fue aproximadamente de 40:35:25 (247:248:249, respectivamente). Los
resultados de la reacción con el cinamaldehído (243p) fueron similares y las
proporciones de los tres productos fueron 52:32:16, para 250:251:252,
respectivamente. En ambos casos estas proporciones apenas variaron tras varias
cristalizaciones de etanol, ni tampoco pudieron separarse los productos.
3. Nuevas Investigaciones
61
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me R
OHCH2OH
O
NMe
OH
247 R=2-HOC6H4250 R=C6H5CH=CH
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me R
248 R=2-HOC6H4251 R=C6H5CH=CH
249 R=2-HOC6H4252 R=C6H5CH=CH
H
R
HO
En la condensación con el tereftaldehído (243q) se utilizó doble cantidad de 3.
La reacción en medio acuoso transcurrió con elevada estereoselectividad, ya que sólo
se aisló 253. En este producto se han formado dos anillos de oxazolidina, ambos con la
misma estereoquímica en los nuevos carbonos quirales (2R, 2´R) (ver más adelante).
253
N
ON
O
Me
HHOOHOH
CH2OH
Me
OHHO
CH2OHHO
H
Sin embargo, cuando la reacción se realizó en benceno a reflujo se obtuvo una
mezcla de 253, de su diastereoisómero (2S, 2´S) (254) y de la bis-tetrahidro-1,3-
oxazina isómera (2R, 2´R) 255. La proporción de productos 253:254:255 fue
aproximadamente de 66:22:12, de la que se pudo aislar puro 253 por cristalización en
etanol.
254
N
ON
O
Me
HHOOHOH
CH2OH
Me
OHHO
CH2OHHO
H
255
N
ON
O
Me
HO OH
MeOHOH
CH2OH
CH2OHHOHO
H
H
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
62
3.1.3. Determinación estructural.
La estructura de estos compuestos ha sido confirmada por datos analíticos y
espectroscópicos. Los espectros infrarrojos no muestran señales destacables por
encima de ~1600 cm-1, en consonancia con el carácter saturado de los heterociclos, a
excepción de las debidas a los grupos hidroxílicos a 3500-3100 cm-1. La Figura 2
recoge como ejemplo el espectro IR de 244a, que muestra las absorciones a 3423,
3361 y 3215 cm-1 correspondientes a la vibración de tensión de los grupos hidroxílicos y
a 1085, 1057 y 1030 cm-1 las originadas por los enlaces C-O. La vibración de tensión
asimétrica del grupo nitro aparece a 1520 cm-1 y la simétrica a 1355 cm-1.
Figura 2. Espectro IR de 244a.
Los datos más significativos proceden de los espectros de resonancia
magnética nuclear. En las Tablas 3 y 4 se recogen los desplazamientos químicos de los
protones y carbonos del resto heterocíclico de estos compuestos. En las Figuras 3 y 4
se muestran como ejemplo representativo los espectros de 244a.
Figura 3. Espectro de 1H-RMN de 244a.
3. Nuevas Investigaciones
63
Figura 4. Espectro de 13C-RMN de 244a.
Las asignaciones se realizaron mediante técnicas de doble resonancia,
correlaciones bidimensionales protón-protón y protón-carbono e intercambio isotópico
con óxido de deuterio. Como ejemplo, la Figura 5 recoge el espectro de correlación
protón-carbono del 3-bromoderivado 244c.
Figura 5. Correlación protón-carbono de 244c.
Se observan resonancias a ~4.5-5.5 ppm y a ~97 ppm, que concuerdan con los
valores típicos encontrados para el H-2 y el C-2 de un anillo de oxazolidina.8-10 Los
cuatro grupos OH aparecen en el rango 4.2-4.7 ppm, mientras que el resto de protones
de la cadena polihidroxialquílica aparecen a campo más alto (~3.2-4.0 ppm). Los
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
64
carbonos del resto de azúcar resuenan en torno a ~71 ppm, como es típico de la
cadenas polihidroxialquílicas.5,11,12
Los espectros de 1H y 13C-RMN del aducto de 3 con 1-naftaldehído (Figuras 6 y
7) mostraron duplicidad de señales, demostrando que se trataba de una mezcla de los
isómeros 245 y 246 en la que predominaba el primero.
Figura 6. Espectro de 1H-RMN de la mezcla de 245 y 246.
Tabla 3. Desplazamientos químicos (δ, ppm) de los protones heterocíclicos de diversas oxazolidinas.a
Producto H-2 H-5 H-4a H-4b ∆δH-4c
244a 4.75 4.32 3.35 2.42 0.93
244e 4.56 4.28 3.33 2.37 0.96
244h 4.51 4.25 3.34 2.34 1.00
244j 4.48 4.24 3.30 2.31 0.99
245 5.21 4.37 3.29 2.54 0.75
246 5.48 4.28 3.14 2.85 0.29
247 4.85 4.21 3.39 2.40 0.99
248 4.87 4.21 3.14 2.69 0.45
250 4.21 4.13 3.23 2.28 0.95
251 4.30 4.13 3.07 2.60 0.47
253 4.56 4.26 3.32 2.35 0.97
254 4.70 4.18 3.08 2.67 0.41
256b 4.77 4.38 2.48 2.50 0.98
257b 4.71 4.24 3.24 2.76 0.48
a A 400 MHz, en DMSO-d6; b En CDCl3; c ∆δH-4 = δH-4a - δH-4b
3. Nuevas Investigaciones
65
Figura 7. Espectro de 13C-RMN de la mezcla de 245 y 246.
Tabla 4. Selección de desplazamientos químicos de 13C (δ, ppm) de diversas oxazolidinas.a
Heterociclo Cadena polihidroxialquílica
Producto C-2 C-4 C-5 N-Me C-1´ C-2´ C-3´ C-4´
244a 96.02 57.05 79.76 37.67 71.36 71.27 71.27 63.60
244e 97.57 57.17 79.13 37.55 71.42 71.36 71.30 63.69
244j 97.20 57.05 78.73 37.40 71.33 71.27 71.18 63.60
245 96.90 57.38 78.37 38.03 71.39 71.33 71.33 63.75
246 96.11 53.59 77.85 39.36 71.45 71.18 71.18 63.60
247 95.77 56.49 79.32 37.51 71.59 71.56 71.46 68.83
248 96.89 55.21 77.81 37.99 71.76 71.65 71.62 63.90
250 97.43 57.11 78.91 37.99 71.59 71.59 71.59 63.88
251 98.08 55.41 77.76 38.77 71.50 71.35 71.24 64.03
253 97.48 57.32 79.28 37.74 71.60 71.55 71.47 63.84
254 98.26 55.77 77.88 38.57 71.60 71.55 71.47 64.01
256b 96.69 57.17 76.05 37.64 70.23 68.69 68.11 61.73
257b 98.04 56.43 75.43 38.12 70.91 69.16 68.01 61.73
a A 100 MHz, en DMSO-d6; b En CDCl3
El espectro de masas de 244k (Figura 8) mostró fragmentaciones similares a
las de otros polihidroxialquilheterociclos como Het+, Het-CH=OH+ y Het-CHOHCH=OH+,
que ponen de manifiesto la presencia de la agrupación de N-metil-oxazolidina. En la
Figura 9 se recoge una interpretación de las fragmentaciones más importantes.
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
66
Figura 8. Espectro de masas de baja resolución (CI) de 244k.
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me
Me
Me
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Me
NO
Me
Me
Me
NO
HHO
Me
Me
Me
NO
HHO
OH
Me
Me
Me
Me
MeOH
Me
CH2
Me
NO
HHO
OHOH
Me
Me
Me
NH
HHO
OHOH
CH2OH
Me
m/z=178
m/z=280
m/z=119m/z=135
m/z=250
m/z=220
m/z=190
M=311
m/z=206
Figura 9. Fragmentaciones más importantes de 244k.
Se obtuvo una confirmación definitiva de la naturaleza heterocíclica de estos
compuestos preparando un derivado acetilado de 244a. La acetilación se llevó a cabo
con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de
reacción se eliminaron los disolventes por evaporación y el análisis de RMN del aceite
3. Nuevas Investigaciones
67
residual mostró que estaba formado, fundamentalmente, por una mezcla a partes
iguales de los acetilderivados 256 y 257. Este último pudo separarse sólido por
tratamiento de la mezcla con éter etílico.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Me
256
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Me
257
NO2 NO2
La cristalización de etanol de 257 permitió obtener cristales apropiados para ser
estudiados por difracción de rayos X. La Figura 10 muestra la estructura de oxazolidina
determinada para 257.13
Figura 10. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 257. Elipsoides al 35% de probabilidad.
Las absorciones más destacadas en el espectro IR de 257 son las debidas a
los grupos acetato a ~1746 cm-1 (vibración de tensión de los carbonilos) y ~1230 cm-1
(vibración de flexión asimétrica de la agrupación C-O-C de éster) y las originadas por el
grupo nitro a ~1529 y ~1375, correspondientes a las vibraciones de tensión asimétrica y
simétrica, respectivamente.
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
68
Figura 11. Espectro IR de 257.
Los datos de RMN de 257 (Figuras 12 y 13) contenidos en las Tablas 3 y 4 son
completamente coincidentes con los que presentan los compuestos 244a-244k, 245-
248, 250, 251, 253, 254 y 256, confirmando que todos ellos poseen estructura de
oxazolidina.
Figura 12. Espectro de 1H-RMN de 257.
Figura 13. Espectro de 13C-RMN de 257.
La multiplicidad de señales observadas en los espectros de 1H y 13C RMN de
los brutos de reacción de 3 con salicilaldehído (243o), cinamaldehído (243p) y
3. Nuevas Investigaciones
69
tereftaldehído (243q), poseyendo desplazamientos químicos y multiplicidades similares,
mostraron la existencia de tres sustancias isoméricas. Como ejemplo, en la Figura 14
se identifican las señales de cada isómero en el bruto de la reacción con
cinamaldehído. Los desplazamientos químicos de protones y carbono 13 de los
productos mayoritarios son similares a los de 244a-244k, confirmando que se trata de
oxazolidinas.
La estructura de tetrahidro-1,3-oxazina asignada a los productos minoritarios
está basada solamente en sus datos espectroscópicos. Los desplazamientos químicos
de los protones y carbonos heterocíclicos pudieron determinarse mediante un
cuidadoso análisis de los espectros de correlación protón-protón y protón-carbono y se
recogen en las Tablas 5 y 6. Puede observarse que el número, multiplicidad de señales
y desplazamientos químicos son similares a los mostrados por los correspondientes
protones y carbonos de las oxazolidinas anteriores, indicando que se trata de isómeros.
Figura 14. Espectro de 13C-RMN y DEPT de la mezcla de 250, 251, y 252 (a, b, y c, respectivamente).
Tabla 5. Desplazamientos químicos (δ, ppm) de los protones heterocíclicos de las N-metil-tetrahidro-
1,3-oxazinas.a
Producto H-2 H-4a H-4b H-5 OH-5 H-6 NCH3
249 4.63 3.04 2.56 3.82 5.22 4.21 2.00
252 4.26 2.93 2.60 3.70 4.96 4.13 2.21
255 4.59 3.00 2.68 3.74 5.00 4.26 2.09
a A 400 MHz, en DMSO-d6
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
70
Tabla 6. Selección de desplazamientos químicos de 13C (δ, ppm) de las tetrahidro-1,3-oxazinas.a
Heterociclo Cadena Polihidroxialquílica
Producto C-2 C-4 C-5 C-6 N-Me C-1´ C-2´ C-3´
249 94.71 59.90 73.71 77.66 39.87 70.88 66.10 63.08
252 94.83 60.36 74.00 77.62 39.77 70.86 66.92 63.23
255 95.75 60.68 73.94 78.34 39.70 70.93 66.76 63.13
a A 100 MHz, en DMSO-d6
La Figura 15 muestra cómo la recristalización del bruto de reacción procedente
del tereftaldehído conduce exclusivamente a la bis-oxazolidina trans,trans 253.
Figura 15. Espectro de 1H-RMN de 253
3.1.4. Isomerización geométrica de las 1,3-oxazolidinas.
El aislamiento de una pareja de oxazolidinas isómeras en la acetilación de 244a
demuestra que ésta no sólo conduce a la oxazolidina esperada 256 sino también a 257.
Además, cuando una disolución de 257 en CDCl3 se monitoriza a lo largo del tiempo se
observa como se transforma lenta y gradualmente en una mezcla de 256 y 257 (Figura
16).
La estabilidad de ambos productos debe ser similar, ya que en el equilibrio
ambos se encuentran prácticamente en la misma proporción. En contraste, no se
observó equilibración al cabo de seis días en disolución en DMSO-d6.
3. Nuevas Investigaciones
71
Este comportamiento sugiere que la isomerización entre oxazolidinas puede
tener lugar con facilidad, a pesar de que la ciclación 5-endo-trig por la que se forman
debería estar desfavorecida, según las reglas de Baldwin,14,15 frente a la ciclación 6-
endo-trig que conduciría a las correspondientes oxazinas. No obstante, David y col.16
han demostrado que la ciclación 5-endo-trig de enlaces de imina e iones iminio para
formar oxazolidinas u oxazinas es muy rápida.17
Figura 16. Equilibración de los isómeros 256 y 257.
3.1.5. Configuración absoluta del nuevo centro quiral de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas.
Existen algunos antecedentes que tratan el curso estérico de la ciclación de
iminas e iones iminio para producir oxazolidinas,6,18 aunque no recogen los ejemplos
análogos a los recientemente comunicados por nosotros sobre la formación de N-
aciloxazolidinas5.
La estereoquímica absoluta del nuevo centro quiral de las oxazolidinas
sintetizadas pudo establecerse de forma inequívoca a través de la correlación de datos
espectroscópicos. El punto de referencia es la estereoquímica absoluta en C-2 del
derivado acetilado 257 que resultó ser S (Figura 10). El análisis de sus datos
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
72
espectroscópicos de RMN muestra que los dos protones del C-4 del anillo de
oxazolidina poseen desplazamientos químicos muy distintos y su diferencia es de
∆δH-4cis= 0.48 ppm (∆δH-4 = δH-4a - δH-4b) (Tabla 3). En cambio, esta diferencia crece
hasta ∆δH-4trans= 0.98 ppm en el isómero 256, que tiene que presentar necesariamente
una configuración R en C-2. La magnitud de estas diferencias y la de su variación
(∆∆δH-4 = ∆δH-4trans- ∆δH-4
cis = 0.5 ppm) al pasar de una configuración R a otra S pueden
usarse para asignar la estereoquímica de las demás oxazolidinas sintetizadas. La Tabla
3 recoge estos datos y puede observarse cómo las oxazolidinas 244a-244j y los
productos mayoritarios 245, 253 y 256 se ajustan a una estereoquímica 2R, mientras
que la de los productos minoritarios 246, 254 y 257 es 2S. Estos datos son similares a
los encontrados en N-aciloxazolidinas derivadas de la D-glucamina y confirman la
estereoquímica que se les había asignado.5
La estereoquímica de los aductos de 3 con el tereftaldehído (243q) merece ser
comentada con detalle. En este caso pueden formarse cuatro diastereoisómeros
diferentes, con estereoquímicas (2R, 2´R), (2R, 2´S), (2S, 2´S) y (2S, 2´R) (Esquema
79).
O
NN
O
Me Me
R R O
NN
O
Me Me
R R
O
NN
O
Me Me
R R
H H H
H
H
H
2R,2´R 2R,2´S
2S,2´S
R=D-arabino-(CHOH)3CH2OH
253
254
258
O
NN
O
Me Me
R RHH
2S,2´R
259
Esquema 79
Las bis-oxazolidinas de configuraciones (2R, 2´R) y (2S, 2´S) presentan un eje
de simetría C2, por lo que mostrarán sólo la mitad de las señales correspondientes a
sus protones y carbonos; en cambio, las bis-oxazolidinas de configuración (2R, 2´S) y
(2S, 2´R) presentarán el doble de señales que las oxazolidinas anteriores y que serían
3. Nuevas Investigaciones
73
la suma de las de 253 y 254. El análisis detallado del espectro de 13C RMN muestra
que, de los tres isómeros que forman el bruto de reacción, las dos oxazolidinas
presentan sólo la mitad de las señales posibles. En consecuencia, los dos productos
mayoritarios corresponden a las oxazolidinas 253 (2R, 2´R) y 254 (2S, 2´S), cuya
estereoquímica se asignó a través de los valores de ∆δH-4 (0.97 ppm y 0.43 ppm,
respectivamente).
El producto minoritario también presentó un espectro muy simplificado,
mostrando la mitad de las señales posibles, por lo que se descartó que pudiera tratarse
de los isómeros 258 (2R, 2´S) o 259 (2S, 2´R). Esto, unido a los desplazamientos
químicos de 13C, diferentes a los que presentan individualmente 253 y 254, permitió
concluir que se trataba de una bis(tetrahidro-1,3-oxazina) simétrica.
Hemos asignado tentativamente la estereoquímica (2R) a 249 y 252, porque
conducen a la configuración más estable del anillo de tetrahidro-1,3-oxazina, en la que
los dos sustituyentes más voluminosos adoptan una disposición ecuatorial en una
conformación 5C2 (Figura 17),19 y basándonos en el curso estereoquímico que debe
seguir el mecanismo de reacción (ver más adelante).
R´ ON
R
OHMe
HO ON RR´ O
NOH
Me
R
R´
2R (5C2) 2S (5C2) 2S (2C5)
Me
Figura 17. Conformaciones de las tetrahidro-1,3-oxazinas.
De las cuatro posibles bis-(tetrahidro-1,3-oxazinas) estereoisómeras 255, 260-
262 procedentes de la N-metil-D-glucamina y el tereftaldehído hemos asignado la
estereoquímica (2R, 2´R) al producto detectado espectroscópicamente (255).
Debido a la simplicidad de los espectros de RMN se descartan los
estereoisómeros 260 y 261, y 262 sería menos estable que 255, como ya hemos
resaltado en el caso de las oxazinas 249 y 252 (Fig. 17).
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
74
H
2R,2´R 2R,2´S
2S,2´S
R=D-er itro-(CHOH)2CH2OH
255
262
260
2S,2´R
261
N
O
Me
HO
RO
NMe
HR
OHH
N
O
Me
HO
RO
NMe
HR
OH
H
N
O
Me
HO
RO
NMe
HR
OHH
N
O
Me
HO
RO
NMe
HR
OH
Esquema 80
3.1.6. Estabilidad configuracional de las N-metil-1,3-oxazolidinas y N-metil-tetrahidro-1,3-oxazinas.
Se han llevado a cabo una serie de cálculos teóricos con objeto de obtener
información acerca de la estabilidad de los distintos isómeros. Estas modelizaciones se
han realizado a nivel DFT (B3LYP/6-31G*)20 y con el modelo PCM(B3LYP/6-31G*)
SCRF21 para considerar el efecto del disolvente, usando el conjunto de programas
GAUSSIAN 03. 22
Como ejemplo representativo, la Tabla 7 muestra las energías calculadas para
las oxazolidinas 247 y 248 y la oxazina isómera 249. En fase gaseosa, la oxazina tiene
una mayor estabilidad, mientras que el compuesto 247 es el más estable en DMSO.
Cabe señalar que las diferencias de energía entre las oxazolidinas 247 y 248 se
mantienen constantes tanto en fase gas como en presencia de disolvente. En
consecuencia, la proporción experimental: 247>248>249 (40:35:25, respectivamente)
sigue un orden distinto al de su estabilidad termodinámica, por lo que refleja que la
formación de estos heterociclos debe ocurrir bajo control cinético. Por analogía se
pueden extender estas conclusiones a las tríadas 250-252 y 253-255.
3. Nuevas Investigaciones
75
Tabla 7. Energías relativas calculadas de 247, 248 y 249.a
Producto
247 248 249
Vacíob 12.17 18.12 0.00
DMSOc 0.00 7.29 2.38
a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal mol-1; c PCM(B3LYP/6-31G*) SCRF.
La Tabla 8 muestra las energías calculadas para la trans acetil oxazolidina 256
(configuración 2R) y la correspondiente isómera cis 257 (configuración 2S). Los
cálculos muestran que tanto en el vacío como en Cl3CH ambos tienen energías
similares, lo que está de acuerdo con el resultado encontrado en el experimento de
equilibración (Figura 16).
Tabla 8. Energías relativas calculadas de las acetil oxazolidinas 256 y 257.a
Producto Vacíob Cl3CHc
256 0.82 0.59
257 0.00 0.00
a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal mol-1; c PCM(B3LYP/6-31G*) SCRF.
Estos valores no son significativos ya que difieren en menos de 1 kcal·mol-1, y
caen dentro del rango de indeterminación del método de cálculo.
3.1.7. Consideraciones mecanísticas en la formación de los anillos de oxazolidinas y de tetrahidro-1,3-oxazinas.
La formación de las oxazolidinas y tetrahidro-1,3-oxazinas debe ocurrir a través
del mecanismo indicado en el Esquema 81. La formación de las oxazolidinas tiene lugar
mediante una ciclación 5-endo-trig del ion iminio, entrópicamente favorecida respecto a
la 6-endo-trig alternativa que lleva al anillo de tetrahidro 1,3-oxazina. La ciclación de
iones iminio se ha convertido en una útil estrategia para la síntesis de heterociclos
quirales, en particular de esqueletos de alcaloides.6
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
76
N ArOH
263
MeR
OH
NHMeOH
3
R
OH+ ArCHO
N
O
264RHO
R ON
OH
Me
265
Me
Ar
Ar
Esquema 81. (R = D-eritro-CHOHCHOHCH2OH).
El resultado estereoquímico puede ser racionalizado asumiendo que la ciclación
del ion iminio tiene lugar preferentemente a través de la conformación más estable. El
primer y segundo centro quiral de la N-metil-D-glucamina tienen configuraciones S y R,
respectivamente, y sus sustituyentes hidroxilo quedan en la cara Re del ion iminio. Si la
consecuente ciclación tuviese lugar a través de dicha cara, el nuevo centro quiral
debería ser R y la estereoquímica relativa entre la cadena polihidroxialquílica en C-5 y
el resto aromático en C-2 debería ser trans (Esquema 82).
La conformación más estable de la N-metil-D-glucamina no es la de una cadena
extendida en zig-zag P (266), ya que existiría una interacción 1,3-diaxial entre los
hidroxilos en C-2 y C-4, sino la conformación 3G+ (267) generada por un giro de 60º
alrededor del enlace entre C-3 y C-4.23 A partir de esta conformación inicial y por leve
giro alrededor del enlace C-N se adopta la disposición geométrica 268, adecuada para
alcanzar el estado de transición que conduce a la oxazolidina trans (2R) (269, ataque
a).
Un giro en sentido antihorario de 120º alrededor del enlace que une C-1 y C-2
genera la conformación 1G-3G+ (270), en la que la agrupación iminio plana se sitúa entre
los hidroxilos que portan estos carbonos quedando flanqueada por los mismos. El
primero de ellos se sitúa sobre la cara Si mientras que el segundo lo hace por la cara
Re. La ciclación de estos hidroxilos conduciría respectivamente a la oxazolidina cis (2S)
(271, ataque b) y a la tetrahidro-1,3-oxazina cis (2R) (272, ataque c), estando
favorecida entrópicamente la primera.
La conformación 1G-3G+ (270) debe ser menos estable que 268, porque la
agrupación iminio bisecta el ángulo entre el sustituyente hidroxilo y la cadena de
3. Nuevas Investigaciones
77
azúcar, generando así dos fuertes interacciones gauche y además presentaría una
interacción 1,3-diaxial entre el hidroxilo en C-2 y la agrupación iminio; por el contrario,
solo una interacción gauche con el grupo hidroxilo aparece en 268. En consecuencia,
los estados de transición de 271 y 272, que se alcanzan a través de la conformación
270, también serán menos estables que el que conduce a 269 a partir de la
conformación 268. Esto explica que las proporciones relativas encontradas en la
preparación de estos productos, 269>271>272, sean distintas a las de su estabilidad
termodinámica: 269>272>271.
N Ar
HOH
MeOHHOCH2
OH
HO
N Ar
HOH
MeOH
HO
R
NOHMe
Ar
H
HO
HO
R N
O
271
HOO
NAr
OH
Me
272
Me
N
OH
OHAr
HHO
RMe
b
c
ataque bataque c
Ar
ataque aa
N
O
269
HO
MeAr
cara Re
cara Re cara Si
3G+ (267) 268
1G-3G+ (270)
P (266)
OHR
OHR
HOR
Esquema 82. (R = D-glicero-CHOHCH2OH).
La conformación 1G-3G-, generada por un giro en sentido horario de 120º
alrededor del enlace de C-1 y C-2, aunque es de menor energía que la 1G-3G+ (270),
aleja a la agrupación iminio de los hidroxilos, imposibilitando la ciclación.
Alternativamente a la ciclación por la cara Si del catión (E)-iminio, la ciclación
del grupo hidroxilo en C-2 por la cara Re del catión (Z)-iminio daría lugar a una cis-
oxazolidina; sin embargo, la cis-oxazina que se formaría en la ciclación del hidroxilo en
C-3 no se ha observado experimentalmente.
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
78
Finalmente, como ocurre con 256 y 257, la equilibración entre las oxazolidinas
trans (269) y cis (271) y las tetrahidro-1,3-oxazinas (272) debe ocurrir bajo catálisis
ácida, lo que regenera el catión intermedio 274 (Esquema 83).
N
O
Me
Ar
269
HA N
OH
Me
Ar NMe
Ar
HOH
N
O
Me
Ar271
273 274
N
OH
Me
Ar
275HO HO HO HO
R R R R
R ON
Ar
OH
Me
276
R ON
Ar
OH
Me
272
HA
HA
H HOR
Esquema 83. (R = D-eritro-CHOHCHOHCH2OH).
En un disolvente sin propiedades ácidas, como el DMSO-d6, la equilibración no
tiene lugar.
Bibliografía
1 a) D. Horton, In The Amino Sugars; R. W. Jeanloz, Ed.; Academic Press: New
York, 1969; Vol. IA, Capt. 1, pp 3-211; b) D. Horton, J. D. Wander, In The
Carbohydrates; W. Pigman, D. Horton, J. D. Wander, Eds.; Academic Press:
New York, 1980; Vol. IB, Capt. 16, pp 643-760.
2 a) F. Kagan, M. A. Rebenstorf, R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,
3541; b) C. Neuberg, F. Marx, Biochem. Z. 1907, 3, 539.
3 G. Ryan, H. P. Utley, H. F. Jones, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3699.
4 a) M. L. Wolfrom, F. Shafizadeh, J. O. Wehrmüller, R. K. Armstrong, J. Org.
Chem. 1958, 23, 571; b) H. J. F. Angus, N. K. Richtmyer, Carbohydr. Res.
1967, 4, 7.
3. Nuevas Investigaciones
79
5 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E.
M. S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
6 Para una revisión de la ciclación de iones iminio en la síntesis de heterociclos
quirales: J. Royer, M. Bonin, L. Micouin, Chem. Rev. 2004, 104, 2311.
7 Para una revisión de este tópico ver: W. S. Ide, J. S. Buck, Organic Reactions
1948, 4, 269.
8 K. Neuvonen, F. Fülöp, H. Neuvonen, A. Koch, E. Kleinpeter, K. Pihlaja, J. Org.
Chem., 2001, 66, 4132.
9 a) F. Fülöp, K. Pihlaja, Tetrahedron, 1993, 49, 6701; b) F. Fülöp, K. Pihlaja, K.
Neuvonen, G. Bernáth, G. Argay, A. Kálmán, J. Org. Chem., 1993, 58, 1967.
10 C. Maireanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y.
Ramondenc, I. Silaghi-Dumitrescu, S .Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.
11 K. Bock, C. Pedersen, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1983, 41, 27.
12 M. Avalos, R. Babiano, P. Cintas, M. B. Hursthouse, J. L. Jiménez, M. E. Light,
J. C. Palacios, E. M. S. Pérez, Eur. J. Org. Chem. 2006, 657.
13 Los datos cristalográficos del compuesto 257 se han depositado en el Centro
de Datos Cristalográficos de Cambridge (CCDC-665884) y pueden ser
obtenidos, bajo permiso del Director, Cambridge Crystallographic Data Centre,
12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, U.K.
14 J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
15 M. B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed.; John Wiley, New
York, 2001; Capt. 6, pp 282-284.
16 M. E. Alva, N. C. J. Chokotho, T. C. Jarvis, C. David, C. C. Lewis, P. D.
McDonnell, Tetrahedron 1985, 5919.
17 Para algunas excepciones de esta regla, ver: a) B. M. Trost, P. J. Bonk, J. Am.
Chem. Soc. 1985, 107, 1778; b) P. Auvray, P. Knochel, J. F. Norman,
3.1. Síntesis de 1,3-oxazolidinas derivadas de la N-metil-D-glucamina
80
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4455; c) L. E. Torres, G. L. Larson, Tetrahedron
Lett. 1986, 27, 2223.
18 a) G. Just, P. Potvin, P. Uggowitzer, J. Org. Chem. 1983, 48, 2923; b) N. S.
Khruscheva, N. M. Loim, V. I. Sokolov, V. D. Makhaev, J. Chem. Soc., Perkin
Trans I, 1997, 2425.
19 Sobre la nomenclatura de las conformaciones en anillos de seis miembros, ver:
J. F. Stoddart, Stereochemistry of Carbohydrates, John Wiley, New York, 1971,
chapt. 3, pp 55-58.
20 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648; b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr,
Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
21 a) M. T. Cancès, B. Mennucci, y J. Tomasi, J. Chem. Phys. 1997, 107, 3032. (b)
M. Cossi, V. Barone, B. Mennucci, y J. Tomasi, Chem. Phys. Lett. 1998, 286,
253. (c) B. Mennucci y J.Tomasi, J. Chem. Phys. 1997, 106, 5151.
22 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s
Reference, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
23 Sobre la nomenclatura de las conformaciones en derivados acíclicos de
carbohidratos, ver: D. Horton, J. D. Wander, J. Org. Chem. 1974, 39, 1859.
3. Nuevas Investigaciones
81
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano con benzaldehídos.
3.2.1. Introducción.
Algunas N-aciloxazolidinas derivadas del tris(hidroximetil)aminometano, (TRIS,
4), son conocidas desde hace tiempo.1 Sin embargo, la única ruta sintética descrita en
su preparación (Esquema 84) consiste primero en la condensación de TRIS con dos
moles de aldehído en benceno a reflujo y separación del agua formada, generándose
derivados del 1-aza-3,7-dioxabiciclo[3.3.0]octano (277),1,2 cuya acetilación posterior con
cloruro de acetilo e hidrólisis produce el correspondiente clorhidrato de oxazolidina
(279). La liberación de la base libre provoca la migración del grupo acetilo que genera la
N-acetiloxazolidina 280.3
NO
ClH·H
279
HOH2CAcOH2C
Ar
280
NO
Ac
HOH2CHOH2C
Ar
v
iv
7
NHO
HOOH
ArN
O
Ac
9
AcOH2CAcOH2C
Arvi
vii
CH2OHHOH2C
CH2OHNH2
i
iii
4
277 R=H278 R=Ac
NOO
CH2OR
Ar Ar
ii
Esquema 84. Reactivos: i, ArCHO (2 mol), C6H6, ∆; ii, CH3COCl; iii, H2O; iv, NaOH ó NaHCO3 acuoso; v,
ArCHO (1 mol); vi, Ac2O, C5H5N; vii, NH3, MeOH.
Recientemente hemos mostrado que la imina de TRIS y salicilaldehído (7,
Ar=2-HOC6H4) genera una N-acetiloxazolidina en condiciones acetilantes,
transcurriendo la ciclación a través de la formación transitoria de un ión iminio.4 Esta
síntesis sugiere una ventajosa ruta sintética para preparar N-acetiloxazolidinas no
protegidas 280, ya que se realizaría con una gran economía atómica, ahorrándose un
mol de aldehído.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
82
3.2.2. Síntesis de oxazolidinas derivadas de TRIS.
Hemos ensayado la reacción de TRIS con diversos benzaldehídos
monosustituidos en agua-metanol a temperatura ambiente, pero sólo la condensación
con benzaldehídos portadores de grupos atractores de electrones condujo a productos
aislables. Así, en lugar de las esperadas iminas, obtuvimos una mezcla racémica de las
oxazolidinas 281-289, respectivamente.
288
NO
H
HOH2CHOH2C
NO
H
HOH2CHOH2C
X
XN
O
H
HOH2CHOH2C
281 X=NO2282 X=CN283 X=CF3284 X=CO2Me
285 X=NO2286 X=CN287 X=CO2Me
NO2
Me
289
NO
H
HOH2CHOH2C
NO2
OMe
Las estructuras asignadas están de acuerdo con sus análisis elementales y
datos espectroscópicos. Además, las estructuras de las oxazolidinas 282 y 285 se
determinaron de forma inequívoca por difracción de rayos X de monocristal (Figs. 18 y
19).
Figura 18. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 282.
Figura 19. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 285.
3. Nuevas Investigaciones
83
En la Tabla 9 se recoge una selección de distancias, ángulos de enlace y
ángulos diedros significativos.
Tabla 9. Selección de distancias (Å), ángulos de enlace (°) y ángulos diedro (°) de 281, 282, y 285.
282 285 281
Experimental Teóricoa Experimental Teóricoa Teóricoa
C4-C5 1.5490(2) 1.5589 1.5570(2) 1.5598 1.5591
N-C2 1.4496(19) 1.4677 1.4619(18) 1.4671 1.4672
N-C4 1.4779(18) 1.4883 1.4885(18) 1.4883 1.4885
O1-C2 1.4488(19) 1.4242 1.4298(16) 1.4231 1.4240
O1-C5 1.4382(18) 1.4264 1.4394(18) 1.4266 1.4266
C2-O1-C5 106.10(11) 105.028 103.48(10) 105.104 105.037
C2-N-C4 104.67(11) 104.466 103.64(10) 104.364 104.436
N-C4-C5 104.30(12) 104.096 103.27(11) 104.089 104.101
O1-C5-C4 106.04(12) 105.461 106.04(12) 105.474 105.469
O1-C2-N 105.94(11) 106.375 105.34(11) 106.405 106.423
H-N-C2-H2 161.50 160.83 170.21 161.42 178.12
a B3LYP/6-31G*.
Los datos espectroscópicos confirman las estructuras de 281-289. Los
espectros IR muestran las vibraciones de tensión de los hidroxilos entre 3600-3000 cm-1
y la del NH a 3280-3250 cm-1 y no se observan absorciones por encima de 1610 cm-1,
descartándose la presencia del doble enlace de imina (Fig. 20).
Figura 20. Espectro IR de 281.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
84
Los espectros de RMN confirman las estructuras de 281, 283-284 y 286-289 al
presentar señales similares a las de 282 y 285 (Tabla 10). Destacan las señales de H-2
(~5.5 ppm) y C-2 (~91 ppm) a desplazamientos típicos del anillo de oxazolidina.
Tabla 10. Datos de RMN de 281-289.a
Compuesto H-2 C-2 NH JH2,NH
281 5.55d 90.89 2.99 10.8
282 5.49d 91.09 2.93 10.8
283 5.49d 91.17 2.90 10.8
284 5.45d 91.39 2.86 10.2
285 5.56d 90.70 3.02 10.8
286 5.46d 90.85 2.94 10.6
287 5.45d 91.33 2.85 11.0
288 5.48d 90.60 2.94 10.8
289 5.56d 86.44 2.86 9.6
a δ en ppm y J en Hz.
Figura 21. Espectro de 1H-RMN de 281.
Figura 22. Espectro de 13C-RMN de 281.
3. Nuevas Investigaciones
85
El hecho estructural más destacado se pone de manifiesto a través del valor de
la constante de acoplamiento entre el grupo NH y H-2 de ~11 Hz. Este alto valor indica
una relación trans o antiperiplana entre ambos hidrógenos; es decir, que en disolución
el hidrógeno del NH adopta una disposición axial. Como puede comprobarse en las
Figuras 18 y 19, también en estado sólido adoptan esta disposición geométrica y el
ángulo diedro HNCH toma un valor de ~160°, presentando el anillo de oxazolidina una
conformación 2E o E2 en la que el anillo bencénico se dispone ecuatorialmente
eliminando su interacción con otros sustituyentes (Figs. 23 y 24).5
Figura 23. Geometrías experimental y calculada de 282.
Figura 24. Geometrías experimental y calculada de 285.
Esta particular disposición geométrica hace sospechar que su origen se
encuentra en la existencia de un fuerte efecto endo-anomérico.6-9 Es decir, según la
teoría de orbitales moleculares, el par de electrones libres ecuatoriales del nitrógeno se
encuentran en una disposición geométrica adecuada para interaccionar con el orbital σ*
del enlace C2-O y generar un efecto anómérico.10,11 Como consecuencia de esta
interacción tiene lugar una deslocalización del par de electrones y una cierta
transferencia electrónica al orbital σ*, lo que desestabilizará al correspondiente orbital σ
enlazante, disminuyendo la fortaleza del enlace C2-O y aumentando la del enlace C2-N.
Por consiguiente, se predice un acortamiento de este enlace y un alargamiento del
enlace C2-O. A esta misma predicción puede llegarse en términos de la teoría del
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
86
enlace de valencia y de la resonancia, que justifica la estabilización del confórmero con
el NH axial a través de una contribución hiperconjugativa de la forma resonante de no
enlace 290 (Fig. 25), lo que implica un aumento del orden de enlace para C2-N y una
disminución para C2-O.
N
O Ar
H
H
N
O Ar
H
H
N
O Ar
H
H
+
+
290 292
-
-
291
HOH2C
HOH2C HOH2C
HOH2C
HOH2C
HOH2C
Figura 25. Efectos anoméricos en las oxazolidinas.
También el par de electrones ecuatoriales del oxígeno podrían interaccionar
con el orbital σ* del enlace C2-N, generando un segundo efecto anomérico
contrapuesto al anterior; sin embargo, de existir, sería menos intenso, debido a la
mayor energía del orbital σ* del enlace C2-N, que hace que esta deslocalización sea
menos intensa que la protagonizada por el par de electrones del nitrógeno; es decir que
el nitrógeno es el mejor donador y el oxígeno el mejor aceptor, por lo que la
deslocalización representada por 290 es preferida a la representada por 292.11,12
Propuestas similares han sido realizadas para otras 1,3-oxazolidinas13 y para 1,3-
oxazanes.14,15
Existen evidencias estructurales experimentales que están de acuerdo con esta
interpretación del efecto anomérico y de sus predicciones. Un ejemplo clásico lo
encontramos en la determinación de la estructura por difracción de rayos X de
monocristal del cis-2,3-dicloro-1,4-dioxano (293).8b,9c En su estructura existen dos
enlaces C-Cl, uno presenta una disposición axial y daría lugar a la existencia de un
efecto anomérico, mientras que el otro enlace C-Cl no, por ser ecuatorial (Fig. 26).
O
OCl
Cl
dC-O 1.473 Å
dC-O 1.394 Å dC-Cl 1.781 Å
dC-O 1.425 ÅdC-O 1.473 Å
dC-Cl 1.819 Å
Figura 26. Distancias de enlace de 293, determinadas por difracción de rayos X.
La distancia de enlace carbono-cloro normal (dC-Cl) es de 1.79 Å, casi igual a la
mostrada por el enlace C-Cl ecuatorial. Sin embargo, el enlace C-Cl axial es
3. Nuevas Investigaciones
87
significativamente más largo (~0.03Å), consistente con la transferencia electrónica al
orbital C-Cl antienlazante, debilitando el enlace C-Cl. Por otro lado, las distancias C-O
indican que la deslocalización electrónica es más importante cuando el átomo de cloro
es axial, aumentando el carácter de doble enlace (dC-O 1.394 Å), que cuando es
ecuatorial (dC-O 1.425 Å). Por tanto, el enlace C-O se ha acortado en 0.031 Å.
Al estudiar las distancias de los enlaces determinadas por difracción de rayos X
en 282 y 285, descubrimos un fuerte apoyo experimental a la existencia del citado
efecto anomérico. Como puede verse en la Tabla 9, los enlaces N-C2 son
significativamente más cortos, en ~0.03 Å, que los enlaces N-C4, lo que está de
acuerdo con la deslocalización del par de electrones del nitrógeno (∆d 0.0283 Å para
282 y ∆d 0.0266 Å para 285). En cambio, la correspondiente distancia de los enlaces
carbono-oxígeno no muestran variaciones significativas que apoyen un efecto
anomérico por parte de los pares de electrones libres del oxígeno (∆d -0.0106 Å para
282 y ∆d 0.0096 Å para 285).
282 285
N
O
H
HOH2C
HOH2C
CN
N
O
H
HOH2C
HOH2C
1.4885
1.4619
1.4394
1.4298
1.4779 1.4496
1.4382
1.4488
NO2
Figura 27. Longitudes de los enlaces implicados en el efecto anomérico (distancias en Å).
También hemos realizado cálculos DFT a nivel B3LYP/6-31G* para determinar
la geometría de 281, 282 y 285 en el vacío y comparar estos datos, recogidos en la
Tabla 9, con los obtenidos experimentalmente en estado sólido. Las estructuras
encontradas para 282 y 285 se representan en las Figuras 23 y 24, junto a las
determinadas experimentalmente.16,17 Como puede comprobarse los datos son muy
concordantes, indicando que la geometría de 282 y 285 apenas se afecta al pasar del
vacío a la red cristalina. Las distancias de enlace calculadas reproducen los resultados
geométricos del efecto anomérico, mostrando un acortamiento de los enlaces N-C2 de
~0.02 Å (∆d 0.0206 Å para 282 y ∆d 0.0212 Å para 285); aunque su menor valor
respecto al acortamiento experimental indica una menor magnitud del efecto anomérico
calculado.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
88
Además, hemos obtenido la energía de estabilización asociada con las
deslocalizaciones electrónicas n→σ* a partir de un análisis NBO de las geometrías
optimizadas de los derivados 281, 282 y 285. La Tabla 11 muestra las interacciones
entre los orbitales de enlace natural donador-aceptor y su energía de estabilización per-
turbacional de segundo orden, E2 (kcal·mol−1), calculadas para el fragmento O1-C2-N.
Tabla 11.
Compuesto Donador NBO Aceptor NBO E2 a
LPN σ*C2-O1 8.35
281 LPO1 σ*C2-N 1.60
LPO1 σ*C2-N 5.82
LPN σ*C2-O1 8.32
282 LPO1 σ*C2-N 1.60
LPO1 σ*C2-N 5.82
LPN σ*C2-O1 8.34
285 LPO1 σ*C2-N 1.62
LPO1 σ*C2-N 5.84
a En kcal·mol-1(a nivel B3LYP/6-31G*).
La interacción entre el par de electrones libres del nitrógeno (LPN) como
donador y el orbital σ*C2-O1 como aceptor (~8.34 kcal·mol-1) es mucho más fuerte que la
del par de electrones de O1 (LPO1) como donador y σ*C2-N como aceptor (~5.82
kcal·mol-1).
Las estructuras calculadas para 281, 282 y 285 muestran claramente el grupo
NH en una orientación axial con ángulos diedros (H-C-N-H) de ~160-180º. Ha resultado
imposible obtener un mínimo de energía para la agrupación NH en una disposición
ecuatorial, lo que corrobora la tendencia hacia la disposición axial de dicha agrupación.
La posición relativa entre los protones está de acuerdo con los NOE
determinados a partir de correlaciones NOESY medidas sobre la oxazolidina 281 (Fig.
28, Tabla 12). Estos muestran que los protones metilénicos del grupo hidroximetilo en
posición trans con respecto a H-2 se presentan como un doblete (por su acoplamiento
con el OH), mientras que los del grupo hidroximetilo cis forman un doble doblete,
sugiriendo que esta última agrupación está sometida a una mayor restricción
conformacional.
3. Nuevas Investigaciones
89
Figura 28. Correlaciones NOESY para 281.
Tabla 12. Efectos NOE en 281 y distancias entre protones a en 281, 282 y 285.
H-2 NH 281 282 285 281 281 282 285 281
Protónb d(Å) d(Å) d(Å) NOE Protónb d(Å) d(Å) d(Å) NOE H-5a 3.67 3.67 3.67 H-5a 3.50 3.51 3.49 H-5b 2.70 2.69 2.70 + H-5b 3.82 3.82 3.81
(CH2OH)a 4.45 4.45 4.46 (CH2OH)a 2.33 2.33 2.33 + 4.57 4.57 4.56 2.43 2.43 2.44 +
(CH2OH)b 2.64 2.64 2.62 + (CH2OH)b 3.64 3.64 3.64 4.01 4.02 4.00 4.13 4.13 4.13
a Medidas sobre la estructura calculada (B3LYP/6-31G*). b El etiquetado con a y b se define en la Fig. 28.
Los NOE encontrados concuerdan con las distancias entre protones calculadas
para 281, 282 y 285. Es interesante destacar que uno de los hidrógenos del grupo
metileno cis con respecto a H-2 se encuentra muy próximo a este protón (~2.64 Å),
presentando un efecto NOE, mientras que el otro, más alejado (~4.00 Å), no lo
presenta. Lo mismo ocurre con los protones H-5, ya que el protón H-5b, cis con
respecto a H-2, se encuentra ~1 Å más cerca que H-5a.
Finalmente, los hidrógenos metilénicos del grupo hidroximetilo trans a H-2
presentan un efecto NOE con el hidrógeno axial del NH, confirmando las conclusiones
anteriores acerca de la posición relativa de estos grupos.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
90
3.2.3. Equilibrios oxazolidina-imina de los derivados de TRIS con benzaldehídos.
Cuando las disoluciones en DMSO-d6 de las oxazolidinas 281-289 se dejan
estar a temperatura ambiente estas se isomerizan parcialmente, estableciéndose un
equilibrio en el que predominan ampliamente las oxazolidinas de partida (~89-93%). En
las Figuras 29 y 30 se recoge un ejemplo típico de estos equilibrios.
Figura 29. Espectro de 1H-RMN del equilibrio entre 281 y 294.
Figura 30. Espectro de 13C-RMN del equilibrio entre 281 y 294.
Los datos espectroscópicos de los equilibrios muestran la aparición de las
señales típicas de las correspondientes iminas 294-302 (Tabla 13): señal singlete del
protón imínico a ~8.50 ppm y del carbono imínico a ~158 ppm.
NHO
HOOH
Ar
281 Ar=4-NO2C6H4282 Ar=4-NCC6H4283 Ar=4-CF3C6H4284 Ar=4-MeO2CC6H4285 Ar=3-NO2C6H4286 Ar=3-NCC6H4287 Ar=3-MeO2CC6H4288 Ar=4-CH3-3-NO2C6H3289 Ar=4-NO2-2-CH3OC6H3
NO
H
HOH2CHOH2C
Ar
294 Ar=4-NO2C6H4295 Ar=4-NCC6H4296 Ar=4-CF3C6H4297 Ar=4-MeO2CC6H4298 Ar=3-NO2C6H4299 Ar=3-NCC6H4300 Ar=3-MeO2CC6H4301 Ar=4-CH3-3-NO2C6H3302 Ar=4-NO2-2-CH3OC6H3
Esquema 85
3. Nuevas Investigaciones
91
Tabla 13. Composición y datos de RMN en los equilibrio oxazolidina-imina.a
Equilibrio Composición (%) N=CH N=CH
281⇄294 93:7 8.55s 157.66
282⇄295 91:9 8.50s 158.20
283⇄296 93:7 8.51s 158.57
284⇄297 90:10 8.50s 158.89
285⇄298 91:9 8.54s 157.93
286⇄299 92:8 8.45s 157.91
287⇄300 89:11 8.50s 158.80
288⇄301 91:9 8.45s 157.68
289⇄302 89:11 8.80s 153.61
303⇄308 57:43 8.48s 157.05
304⇄309 50:50 8.42s 157.73
310⇄305 57:43 8.59s 156.81
311⇄306 17:83 8.45s 155.61
a δ en ppm.
Maiereanu y col.13 han descrito un equilibrio similar para el 4-
dimetilaminobencilidén derivado de TRIS. En este caso las proporciones de ambos
tautómeros son similares (~1:1).
Con objeto de determinar si la facilidad de formación del anillo de oxazolidina
ocurre sólo con TRIS, hemos estudiado la reacción del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
con 4-nitrobenzaldehído y con 4-formilbenzoato de metilo, obteniéndose las
oxazolidinas 303 y 304 con buenos rendimientos. Sin embargo, la reacción de este
aminoalcohol y del 2-amino-2-metil-1-propanol con 3-nitrobenzaldehido condujo a las
iminas 305 y 306 con excelentes rendimientos. Finalmente, a partir del 3-amino-1,2-
propanodiol se aisló la imina 307.
307
NO
H
HOH2CH3C
N
CH2OHRH2C
H3C
X
NO2N
303 Ar=NO2304 Ar=CO2Me
305 R=OH306 R=H
NO2
CH2OH
OH
Los datos espectroscópicos de 303 y 304 son similares a los mostrados por
281-289 (doblete a 5,5 ppm para H-2 y ~91 ppm para C-2); sin embargo, sus espectros
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
92
de 1H- y 13C-RMN muestran duplicidad de señales demostrando que en ambos casos
se trata de una mezcla de diastereoisómeros en proporciones similares, consecuencia
directa de la presencia de dos centros quirales (C2 y C4). Las iminas 305-307
presentan una absorción a ~1640 cm-1 y señales a ~8,5 ppm y a ~156 ppm,
características de la agrupación imínica. Además, la estructura imínica de 305 se
confirmó inequívocamente por difracción de rayos X de monocristal (Fig. 31).
Figura 31. Diagrama ORTEP de la imina 305.
En disolución, las oxazolidinas 303 y 304 se equilibran con las
correspondientes iminas 308 y 309 (~57% de 303 y ~50% de 304), mientras que las
iminas 305 y 306 lo hacen con las oxazolidinas 310 y 311 (~57% de 310 y ~17% de
311) (Tabla 13).
Por cristalización fraccionada en el caso de 304 pudo aislarse un
diastereoisómero puro, 304b, como una mezcla racémica, que en disolución en DMSO
se transformó en una mezcla en equilibrio de 304a, 304b y 309 (Esquema 86).
N
H
HHOH2C
CH3
O
(2R,4R)
303a X=4-NO2304a X=4-CO2Me310a X=3-NO2
H
NHOH2C
CH3
N
CH2OHHOH2C
H3CH
O
(2S,4R)
303b X=4-NO2304b X=4-CO2Me310b X=3-NO2
308 X=4-NO2309 X=4-CO2Me305 X=3-NO2
XX
X
Esquema 86
La estereoquímica (2R,4R) [o (2S,4S) para su enantiómero] asignada a 304a
pudo determinarse por la existencia de un efecto NOE entre los hidrógenos del metilo
en C-4 y H-2, medido en dicha mezcla en equilibrio. Esto, unido a los patrones de
3. Nuevas Investigaciones
93
acoplamiento determinados para 281 (Fig. 28), permitió la asignación de todas las
señales de los protones de 304a y, por exclusión, las de 304b (Fig. 32). Así mismo, por
comparación, se asignaron las señales correspondientes a los diastereoisómeros de
303 y 310.
Figura 32. Efectos NOE de los grupos metilo en C-4 de la mezcla de 304a, 304b y 309.
La imina 307 mostró poca tendencia a ciclar; no obstante, al cabo de dos
semanas en disolución se observan cuatro señales en la zona de 92-86 ppm. Estas
señales se corresponden con las dos oxazolidinas diastereoisómeras procedentes de la
ciclación del hidroxilo secundario (312, relación diastereoisomérica 32:68) y con las dos
oxazinas resultantes de la ciclación del hidroxilo primario (313, relación
diastereoisomérica 44:56). Sin embargo, la proporción de productos ciclados no superó
el 6% del total (307:312:313, 94:4:2).
NO
H
H3CH3C
NO2
311312 313
N
O
H
HO
NO2
NO
H
NO2
CH2OH
De estos datos se deduce que en estos equilibrios el porcentaje de oxazolidinas
derivadas de aldehídos portadores de grupos atractores de electrones aumenta con el
número de grupos hidroxilos disponibles: ~20% para los derivados del 2-amino-2-metil-
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
94
1-propanol, ~60% para los derivados del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, ~100% para
los derivados del tris(hidroximetil)aminometano, estos porcentajes están relacionados
con el aumento de la probabilidad de encontrar un hidroxilo que cierre ciclo.
3.2.4. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.
Las nuevas oxazolidinas 314 se presentaban como las candidatas ideales para
obtener N-acetiloxazolidinas, porque el anillo heterocíclico ya estaba preformado.
Esperábamos que la acetilación convencional con anhídrido acético en piridina
condujera a las deseadas oxazolidinas 315. Sin embargo, inesperadamente, este
tratamiento rindió sólo las per-O-acetil iminas 316.
NO
Ac
315
AcOH2CAcOH2C
314
X
NO
H
HOH2CHOH2C
X
316
NAcO
AcOOAc
X XAc2OC5H5N
Ac2OC5H5N
Esquema 87
De esta forma, a partir de las oxazolidinas 281-287 se obtuvieron las iminas
317-323 con rendimientos próximos al 70%.
317 X=NO2318 X=CN319 X=CF3320 X=CO2Me
NAcO
AcOOAc
XN
AcO
AcOOAc
X
321 X=NO2322 X=CN323 X=CO2Me
Los análisis elementales y los datos espectroscópicos están de acuerdo con las
estructuras asignadas a 317-323. Además, la estructura de 317 se determinó de forma
inequívoca mediante difracción de rayos X de monocristal (Figura 33).
3. Nuevas Investigaciones
95
Figura 33. Diagrama ORTEP de la per-O-acetil imina 317.
Las estructuras de 318-323 se confirmaron por correlación de sus datos
espectroscópicos con los de 317 (Tabla 14). Podemos destacar que los espectros
infrarrojos muestran la vibración de tensión del enlace C=N a ~1650 cm-1 y en los
espectros de RMN señales a ~8.4 ppm y ~159 ppm, características de la agrupación de
imina (Figuras 34-36).
Tabla 14. Rendimientos y datos de RMN de 317-323.
Compuesto Rendimiento (%) ͞νC=Na δCH=N
b δCH=Nb
317 70 1649 8.47s 158.7
318 72 1649 8.41s 159.1
319 70 1646 8.41s 159.5
320 61 1646 8.43s 159.9
321 86 1649 8.46s 158.4
322 62 1645 8.39s 158.6
323 81 1649 8.42s 159.8
a En cm-1. b En ppm.
Figura 34. Espectro IR de 318.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
96
Figura 35. Espectro de 1H-RMN de 318.
Figura 36. Espectro de 13C-RMN de 318.
Hemos llevado a cabo una serie de estudios para arrojar luz sobre el
mecanismo de acetilación, siguiendo el desarrollo de la reacción de 281-287 con
anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2O, en piridina pentadeuterada, C5D5N, en
un tubo de RMN. Un ejemplo del resultado de estos registros periódicos se recoge en la
Figura 37.
Figura 37. Progresión temporal de la reacción de acetilación de 281.
3. Nuevas Investigaciones
97
Puede observarse la aparición rápida de señales correspondientes a 281, sus
dos mono-O-acetilderivados (324 y 325) y su di-O-acetilderivado (326). La reacción
evoluciona con rapidez hasta que a los quince minutos el producto casi exclusivo que
se detecta es este último, la di-O-acetiloxazolidina 326. Finalmente, con mucha más
lentitud 326 va desapareciendo para formarse exclusivamente 317 al cabo de 24 horas
(Esquema 88).
NO
H
281
HOH2CHOH2C
NO
H
324
HOH2CAcOH2C
NO
H
325
AcOH2CHOH2C
NO2 NO2 NO2
NO
H
326
AcOH2CAcOH2C
326
NO
H
AcOH2CAcOH2C
317
NAcO
AcOOAc
NO2
NO2
NO2
i ++
3 min
15 min
24 hr
Esquema 88. Reactivos: i, (CD3CO)2O, C5D5N.
Estas conclusiones se justificaron utilizando la información obtenida para
preparar el diacetato intermedio 326, para ello se llevó a cabo una reacción de
acetilación de 281 y a los quince minutos se procesó, aislándose 326 con un
rendimiento del 62%. La estructura de oxazolidina de 326 quedó reflejada en la
presencia de la absorción del NH a 3287 cm-1, en la ausencia de absorciones entre
1740-1606 cm-1 y en las señales en Cl3CD a 5.60 ppm (H-2) y a 91.08 ppm (C-2) (Figs.
38-40). El elevado valor de la constante de acoplamiento JNH,H-2 que presenta 326 en
DMSO-d6 (9.5 Hz) indica una disposición axial del grupo NH, al igual que ocurre en los
derivados no acetilados 281-289.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
98
Figura 38. Espectro IR de 326.
Figura 39. Espectro de 1H-RMN de 326.
Figura 40. Espectro de 13C-RMN de 326.
Cuando se realizó un seguimiento de 326 sometido a las condiciones de
acetilación se pudo comprobar su total transformación en 317.
El singular transcurso de esta reacción probablemente debe estar muy
influenciado por el efecto anomérico que exhiben las oxazolidinas 281-289. La
importante intervención de la forma resonante 290 (Figura 25) podría justificar la
reactividad observada, ya que el punto más nucleofílico sería el átomo de oxígeno del
anillo y no el átomo de nitrógeno, cuyo par de electrones estaría muy comprometido en
la generación del efecto anomérico.
3. Nuevas Investigaciones
99
NO
H
327
AcOH2CAcOH2C
NO
H
328
AcOH2CAcOH2C
NO
H
329
AcOH2CAcOH2C
NO2 NO2 NO2
317
NAcO
AcOOAc
NO2
Lg O
CH3
Lg O-
+ CH3
O
CH3-Lg
+-H+
NLg = AcO-, +
Esquema 89. Mecanismo de acetilación de oxazolidinas.
El anhídrido acético y/o el acetato de piridinio atacarían al oxígeno nucleofílico
(327→328), permitiendo la apertura del anillo y generando un ión iminio (329), que
posteriormente se desprotonaría para dar la imina (Esquema 89).
Un seguimiento similar de la acetilación de 282-287 produjo los mismos
resultados.
Bibliografía
1 Para una revisión de la síntesis de oxazolidinas ver: E. D. Bergmann, Chem. Rev.
1953, 53, 309.
2 M. Senkus, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1515.
3 J. S. Pierce, C. D. Lunsford, R. W. Raiford Jr., J. L. Rush y D. W. Riley, J. Am.
Chem. Soc., 1951, 73, 2595.
4 M. Ávalos, R. Babiano. P. Cintas, J. L: Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.
S. Pérez J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
5 Sobre la nomenclatura conformacional de anillos, ver: J. F. Stoddart,
“Stereochemistry of Carbohydrates”. 1971. John Wiley, N. Y., pp 97-102.
6 a) J. T. Edward, Chem. Ind. (London). 1955, 1102; b) R. U. Lemiex, y N. J. Chü,
Abstr. Papers Amer. Chem. Soc. Meetings, 1958, 133, 31N; c) R. U. Lemiex, R. K.
Kullnig, H. J. Bernstein y W. G. Schneider, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6093.
7 Para una revision del efecto anomérico ver: E. Juaristi y G. Cuevas, Tetrahedron,
1992, 48, 5019.
3.2. Condensaciones de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) con benzaldehídos
100
8 Monografías sobre el efecto anomérico: a) E. Juaristi, Introduction to
Stereochemistry and Conformational Analysis, John Wiley, New York, 1991; b) A.
J. Kirby, The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen,
Springer-Verlag, Berlin, 1983; c) G. R. J. Thatcher Ed., The Anomeric Effect and
Associated Stereoelectronic Effects, ACS, Washington, 1993.
9 Libros de texto con descripción del efecto anomérico: a) F. A. Carey y R. J.
Sundberg “Advanced Organic Chemistry”, Part A, 4ª Ed., Kluwer
Academic/Plenum Publishers, N. Y., 2000, cap. 3; b) M. B. Smith y J. March,
“Advanced Organic Chemistry”, 5ª Edic, John Wiley & Sons, N. Y. 2001, págs.
172-177; c) E. L. Eliel y S. H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”,
John Wiley, N. Y., 1994, págs. 750-754.
10 a) S. Wolfe, A. Rauk, L. M. Tel y I. G. Csizmadia. J. Chem. Soc. B, 1971, 136; b)
S. David, O. Eisenstein, W. J. Hehre, L. Salem y R. Hoffmann, J. Am. Chem. Soc.,
1973, 95, 3806; c) F. A. Van-Catledge, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5693, d) C.
Romers, C. Altona, H. R. Buys y E. Havinga, Top. Stereochem., 1969, 4, 39.
11 I. Tvaroska y T. Bleha, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 1989, 47, 45.
12 Cita 9c, pág. 752.
13 C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc,
I. Silaghi-Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.
14 a) A. Star, B. Fuchs, J. Org. Chem., 1999, 64, 1166; b) A. Star, I. Goldberg, N. G.
Lemcoff, B. Fuchs, Eur. J. Org. Chem., 1999, 2033; c) A. Star, I. Goldberg, B.
Fuchs, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 2685.
15 S. Monge, J. Sélambaron, F. Carré, J. Verducci, J. P. Roque, A. A. Pavia,
Carbohydr. Res., 2000, 328, 127.
16 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; (b) C. Lee; W. Yang; R. G. Parr,
Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
17 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col. Gaussian, Inc., Wallingford CT,
2004.
3. Nuevas Investigaciones
101
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas.
3.3.1. Síntesis de oxazolidinas.
Al ensayar la reacción de TRIS con la 4-formilpiridina se aisló con excelente
rendimiento la oxazolidina 330.
NO
H
HOH2CHOH2C
N
330
+
4
NH2
HO
HOOH N
CHO
Esquema 90
La estructura asignada está de acuerdo con su análisis elemental y datos
espectroscópicos (Figuras 41-43). El espectro IR muestra las absorciones típicas de las
vibraciones de tensión de los enlaces OH y NH entre 3500-3000 cm-1 y ausencia de
absorciones por encima de 1612 cm-1. La estructura de oxazolidina se refleja en la
señal de H-2 a 5.43 ppm y de C-2 a 89.99 ppm en los espectros de RMN.
Figura 41. Espectro IR de 330.
Figura 42. Espectro de 1H-RMN de 330.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
102
Figura 43. Espectro de 13C-RMN de 330.
Además, la estructura de 330 se determinó por difracción de rayos X de
monocristal. El correspondiente diagrama ORTEP está recogido en la Figura 44.
En la Tabla 15 se recoge una selección de distancias y ángulos de enlace y
algunos ángulos de torsión significativos.
Tabla 15. Selección de distanciasa, ángulos de enlaceb y ángulos de torsiónb de 330.
Experimental Teóricoc
C4-C5 1.5489(18) 1.5595
N-C2 1.4734(16) 1.4674
N-C4 1.4912(16) 1.4878
O1-C2 1.4231(16) 1.4247
O1-C5 1.4294(16) 1.4258
C2-O1-C5 105.49(10) 105.010
C2-N-C4 105.60(10) 104.418
N-C4-C5 103.78(10) 104.099
O1-C5-C4 106.17(10) 105.455
O1-C2-N 106.62(10) 106.345
H-N-C2-H2 153.96 160.83
N-C2-O1-C5 -36.56 -39.94
C2-O1-C5-C4 29.86 29.94
O1-C5-C4-N -12.22 -9.66
C5-C4-N-C2 -9.30 -13.57
C4-N-C2-O1 28.18 32.92
N-C2-C8-C9 61.19 60.18
a En Å. b En grados. c B3LYP/6-31G*.
3. Nuevas Investigaciones
103
Figura 44. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 330.
La constante de acoplamiento de 10.8 Hz entre el grupo NH y H-2 indica la
disposición axial del hidrógeno del NH en disolución, idéntica a la adoptada en estado
sólido según se desprende de la determinación estructural por rayos X de 330. El
ángulo diedro HNCH toma un valor de ~154°, presentando el anillo de oxazolidina una
conformación E1 (Fig. 45a).1
a) b)
Figura 45. a) Estructura de rayos X de 330 mostrando la conformación del anillo;
b) Geometría calculada de 330.
Al igual que ocurría con las oxazolidinas 281-289 esta disposición estructural es
consecuencia de la existencia de un efecto anomérico, lo que está de acuerdo con las
distancias de los enlaces determinadas por difracción de rayos X en 330 (Tabla 15,
Figura 46). Como sería de esperar el enlace N-C2 (1.473 Å) es más corto que el enlace
N-C4 (1.491 Å).
N
O
H
HOH2C
HOH2C
N
1.4912
1.4734
1.4294
1.4231
Figura 46. Longitudes de los enlaces de 330 implicados en el efecto anomérico (distancias en Å).
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
104
La geometría de 330 en el vacío, determinada a través de cálculos DFT a nivel
B3LYP/6-31G*,2,3 coincide con la determinada en estado sólido. En la Tabla 15 se
recoge una selección de las distancias, ángulos de enlace y ángulos de torsión
calculados. La estructura encontrada se representa en la Figura 45b.
Además, la energía de estabilización asociada con la interacción n→σ* se ha
cuantificado mediante un análisis NBO de la geometría optimizada de 330. Al igual que
ocurría con las oxazolidinas 281, 282 y 285, la interacción más intensa que presenta
330 es la que involucra al par de electrones libres del nitrógeno (LPN) como dador y al
orbital σ*C2-O1 como aceptor (Tabla 16).
Tabla 16.
Compuesto Donador NBO Aceptor NBO E2 a
LPN σ*C2-O1 8.33
331 LPO1 σ*C2-N 1.57
LPO1 σ*C2-N 5.85
a En kcal·mol-1(a nivel B3LYP/6-31G*).
El comportamiento mostrado por la 4-formilpiridina debe ser general ya que a
partir de TRIS con 3-fluoro-4-formilpiridina, 4-formilquinoleina y 4-formilpiridina N-óxido
se obtienen las oxazolidinas 331-333 y a partir del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol se
aisló 334. Las estructuras asignadas a 331-334 son acordes con sus datos
espectroscópicos, que son similares a los de la oxazolidina 330 (Tabla 17).
NO
H
HOH2CHOH2C
N
333
O+
-
NO
H
HOH2CHOH2C
N
331
FN
O
H
HOH2CRH2C
N
332 R=OH334 R=H
La oxazolidina 334 se presentó como una mezcla de diastereoisómeros (334a y
334b), como consecuencia de los dos centros quirales presentes en la molécula.
N
H
HHOH2C
CH3
O
N
334a
N
H
HH3C
CH2OHO
N
334b
3. Nuevas Investigaciones
105
Tabla 17. Rendimientos y datos de RMN de 330-334.a
Compuesto Rendimiento (%) H-2 C-2 JH2,NH
330 91 5.43d 89.99 10.8
331 90 5.69sa 85.76 -
332 56 6.08d 88.81 11.2
333 51 5.43sa 89.82 -
334a 27 6.12d 88.38 12.0
334b 27 6.09d 89.05 12.0
a δ en ppm y J en Hz.
La fácil formación de las oxazolidinas a partir de las formilpiridinas o de la
formilquinoleina puede deberse al carácter π-deficiente de estos heterociclos y a su
basicidad (pKa~3.7).4 En disolución acuosa o acuoso-alcohólica se pueden protonar
parcialmente, activándose para la adición nucleofílica y actuando como los
benzaldehídos con atractores de electrones descritos en el capítulo anterior. La 4-
formilpiridina N-óxido se comportaría de forma similar a la 4-formilpiridina protonada.
N
CHO
+ H2O
NH
CHO
+
+
OH-
NO
H
HOH2CHOH2C
NH
4
NH2
HO
HOOH N
H
CHO
+
+
+
NO
H
HOH2CHOH2C
N
330
-H+
Esquema 91
3.3.2. Condensaciones con ortohidroxi y ortoaminoformilpiridinas.
En contraste con los resultados anteriores, la reacción de TRIS, de 2-amino-2-
metil-1,3-propanodiol y de 2-amino-2-metil-1-propanol con piridoxal (335), N-(3-formil-2-
piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (336) y 2-amino-3-piridincarboxaldehído (337) permitió
obtener los iminoderivados 338-342.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
106
337335 336
N
OHCHO
Me
HOH2C N NH
CHO
tBuO
N NH
CHO
H
Los datos espectroscópicos confirman las estructuras propuestas (Tabla 18). La
agrupación imínica se pone de manifiesto por la absorción del C=N a ~1640 cm-1, señal
singlete del hidrógeno imínico a ~8,8 ppm para 338 y 339 y ~8,4 ppm para 340-342 y
del carbono imínico a ~161 ppm (Figs. 47-49). Además, la absorción a ~1680-1700 cm-1
y la señal a ~176 ppm muestran la agrupación de amida presente en 340 y 341.
342338 R=OH339 R=H
340 R=OH341 R=H
N
OH
Me
HOH2C
NHO
R
CH3
N NHN
tBuO
HO
N NHN
HO
CH3
OH
H
OH
R
Figura 47. Espectro IR de 338.
Figura 48. Espectro de 1H-RMN de 338.
3. Nuevas Investigaciones
107
Figura 49. Espectro de 13C-RMN de 338.
Tabla 18. Rendimientos y datos de RMN de de 338-342.a
Compuesto Rendimiento (%) =CH =CH XH…N
338 74 8.83s 161.39 15.3s
339 80 8.81s 160.39 15,3s
340 61 8.47s 161.83 11.9s
341 84 8.39s 160.53 11,9s
342 32 8.38s 160.45 -
a δ en ppm y J en Hz.
La presencia de una señal singlete a ~15 ppm para 338 y 339 y a ~12 ppm para
340 y 341 sugiere la existencia de un fuerte puente de hidrógeno intramolecular entre el
nitrógeno imínico y el OH o el NH en posición contigua a la agrupación imínica (Tabla
18).
Las estructuras en estado sólido de 341 y 342 se determinaron por difracción
de rayos X de monocristal y se muestran en las Figuras 50 y 51, coincidiendo con las
propuestas en disolución.
Figura 50. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 341. Elipsoides térmicos dibujados al 50% de probabilidad.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
108
Figura 51. Diagrama ORTEP de la oxazolidina 342. Elipsoides térmicos dibujados al 50% de probabilidad.
Tanto 341 como 342 muestran en estado sólido, entre otros, un puente de
hidrógeno intramolecular entre el NH del sustituyente en posición 2 del anillo de piridina
y el nitrógeno imínico (Tabla 19). La Figura 52 muestra todos los puentes de hidrógeno,
inter e intramoleculares, de 342.
Tabla 19. Enlaces de hidrógeno en estado sólido de 341 y 342 [Å y °].
Compuesto X-H···N d(X-H) d(H···N) d(X···N) ∠(XHN)
O2-H2...O3 0.84 1.92 2.738(3) 162.7
O3-H3...N2 0.84 1.95 2.768(3) 164.2
O3-H3...O1 0.84 2.55 3.066(3) 121.0 341
N1-H1...N3 0.88 2.16 2.753(3) 124.5
N1-H1B...N3 0.913(19) 2.020(19) 2.7203(17) 132.4(15)
O1-H1O...O2 0.90(2) 1.82(2) 2.7178(15) 174.9(18) 342
O2-H2O...N2 0.92(2) 1.80(2) 2.7170(16) 175(2)
Es evidente que la existencia del puente de hidrógeno intramolecular en las
iminas 338-342 preserva dicha estructura de imina, estabilizándola, e impide que estos
compuestos evolucionen hacia una estructura de oxazolidina.
3. Nuevas Investigaciones
109
Figura 52. Enlaces de hidrógeno en hoja extendida en el plano bc de 342.
3.3.3. Equilibrios oxazolidina-imina derivadas de TRIS con formilheterociclos.
Las oxazolidinas 330-334 en disolución en DMSO-d6 se equilibran con las
correspondientes iminas 343-347, predominando las primeras (>80%).
NHO
HOOH
343 X=H344 X=F
N
XN
HO
HOR
345 X=OH347 X=H
N+
-N
HO
HOOH
346
N O
Figura 53. Espectro de 1H-RMN del equilibrio entre 330 y 343.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
110
Figura 54. Espectro de 13C-RMN del equilibrio entre 330 y 343.
Los espectros de RMN de los equilibrios muestran las señales típicas de las
iminas 343-347 (Tabla 20, Figs. 53 y 54): señal singlete del protón imínico a ~8.50-9.00
ppm y del carbono imínico a ~156-158 ppm.
Tabla 20. Composición en el equilibrio y datos de RMN de 343-347.a
Equilibrio Composición (%) N=CH N=CH
330⇄343 96:4 8.44s 158.51
331⇄344 97:3 8.29s 158.48
332⇄345 98:2 9.12s 158.01
333⇄346 81:19 8.39s 156.40
334⇄347 85:15 9.02s 156.93
a δ en ppm.
3.3.4. Acetilación de la 2-(4-piridil)-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidina.
A efecto de comparar la reactividad de las oxazolidinas derivadas de
formilpiridinas con las descritas en el capítulo anterior (3.2) procedentes de
benzaldehídos, hemos estudiado la acetilación de 330 con anhídrido acético en piridina,
aislándose la per-O-acetil imina 348.
330
NO
H
HOH2CHOH2C
N
348
NAcO
AcOOAc
NAc2OC5H5N
Esquema 92
Los datos analíticos y espectroscópicos están de acuerdo con dicha estructura:
vibración de tensión del enlace C=N a 1650 cm-1 y señales a 8.36 ppm y a 159.14 ppm
correspondientes al hidrógeno y al carbono imínicos (Figs 55-57).
3. Nuevas Investigaciones
111
Figura 55. Espectro IR de 348.
Figura 56. Espectro de 1H-RMN de 348.
Figura 57. Espectro de 13C-RMN de 348.
El seguimiento por 1H-RMN del desarrollo de la acetilación de 330 con
anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2O, en piridina pentadeuterada, C5D5N, se
recoge en la Figura 58 y muestra que la transformación de 330 en 348 es completa.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
112
Figura 58. Progresión temporal de la reacción de acetilación de 330.
La reacción conduce cuantitativamente al cabo de 24 horas a 348, a través de
la di-O-acetil oxazolidina 349. El registro temporal recogido en la Figura 58 demuestra
que la formación de 349 tiene lugar muy rápidamente, ya que en unos quince minutos
prácticamente se ha completado (Esquema 93). Al final sólo se detecta la imina 348.
NO
H
330
HOH2CHOH2C
N
349
NO
H
AcOH2CAcOH2C
N
348
NAcO
AcOOAc
N
C5H5N5 min.
24 hrAc2O
Esquema 93
Por tanto, se puede concluir que el comportamiento de las oxazolidinas
derivadas de formilpiridinas es paralelo al que ya hemos descrito para las oxazolidinas
281-289 derivadas de benzaldehídos (apartado 3.2.2).
3. Nuevas Investigaciones
113
3.3.5. Estudio teórico del mecanismo de acetilación.
Es evidente que el primer paso es la acetilación de los dos grupos hidroximetilo.
A continuación, tres posibles caminos de reacción pueden tener lugar (Esquema 94): a)
ataque del anhídrido acético al oxígeno cíclico de 349 con apertura simultánea del anillo
de oxazolidina formándose el ión iminio 350, que tras desprotonarse da lugar a la per-
O-acetil imina 348; b) ataque al nitrógeno formando el intermedio tetraédrico 351, que
tras desprotonarse produce la N-acetiloxazolidina 352, y c) ataque al nitrógeno con
apertura simultánea del anillo de oxazolidina para dar el ión oxonio 353, que
posteriormente adicionaría el ión acetato produciendo el acetal 354. Alternativamente
353 podría formarse por apertura del anillo a partir de 351.
AcH
NOAc
H
350
AcOH2CAcOH2C
N
348
NAcO
AcOOAc
N
+
+NO
H
349
AcOH2CAcOH2C
N
351
NOAcOH2C
AcOH2C
N
+
AcO-
Ac2OAc2O
Ac2O
AcO-
352
NOAcOH2C
AcOH2C
NAcOH
Ac
HNO
Ac
353
AcOH2CAcOH2C
N
AcO-
HNO
Ac
354
AcOH2CAcOH2C OAc
N
Esquema 94. Mecanismos posibles para la acetilación de oxazolidinas.
En la Tabla 21 se recoge la energía calculada correspondiente a las posibles
transformaciones en el vacío. En ausencia de disolvente las energías de formación de
los intermedios es muy elevada, como corresponde a procesos en los que se forman
cargas en el vacío. No obstante, el camino de reacción que conduce a la formación de
la per-O-acetil imina 348 está favorecido en al menos 18 kcal·mol-1 con respecto a los
que conducen a 352 y 354.
Hemos repetido los cálculos incorporando el efecto del disolvente (piridina, ε =
13.0). Ahora las diferencias de energía se hacen mucho menores, consecuencia de la
solvatación de las especies cargadas, pero no se altera el resultado y la energía de
activación para la formación de 348 sigue estando favorecida en al menos 16 kcal/mol.
En la Figura 59 se muestra un diagrama energía-coordenada de reacción de los
resultados obtenidos.
3.3. Condensaciones de TRIS con formilpiridinas
114
Tabla 21. Energía calculada para los posibles mecanismos de acetilación de 349.a
Vacío Piridina
Energía Erel Energía Erel
Ac2O -239537,87 -239545,18
AcO- -143384,61 -143439,84
AcOH -143750,99 -143756,15
349+Ac2O -885837,07 0,0 -885863,46 0,0
350+AcO- -885714,79 +122,28 -885834,83 +28,63
348+AcOH -885843,72 -6,65 -885869,09 -5,62
351+AcO- -885696,26 +140,81 -885818,76 +44,70
352+AcOH -885849,02 -11,95 -885873,22 -9,76
353+AcO- -885695,89 +141,18 -885814,89 +48,57
354 -885844,94 -7,88 -885869,89 -6,43
a En kcal·mol-1 (B3LYP/6-31G*).
350
352
351353
348
349
354-6,43
-9,76
-5,62
0,0
+28,63
+44,70+48,57
ΔE(k
cal·m
ol-1
)
Figura 59
Estos resultados indican que 348 es el producto de control cinético.
La diferencia entre los caminos de reacción debe de tener su origen en el
efecto anomérico de las oxazolidinas; lo que justificaría que el punto más nucleofílico
fuera el átomo de oxígeno del anillo y no el átomo de nitrógeno.
3. Nuevas Investigaciones
115
Bibliografía
1 J. F. Stoddart, “Stereochemistry of Carbohydrates”. 1971. John Wiley, N. Y., pp
97-102.
2 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648; (b) C. Lee; W. Yang; R. G. Parr,
Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
3 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col. Gaussian, Inc., Wallingford CT,
2004.
4 A. R. Katritzky, C. W. Rees, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”. A. J.
Boulton, A. Mc Killop, Eds. Pergamon: Oxford. Vol. 2, pp 170-171.
3. Nuevas Investigaciones
117
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos.
3.4.1 Introducción
Como hemos mostrado en los capítulos anteriores, las oxazolidinas derivadas
de TRIS y benzaldehídos sustituidos con grupos atractores o con piridincarboxaldehí-
dos no resultaron ser sustratos apropiados para la síntesis de N-acil oxazolidinas. En
cambio, los aductos 8, 343-347, procedentes del salicilaldehído, el piridoxal o los orto-
aminopiridincarboxaldehídos, adoptan una estructura de imina.
347343 R=OH344 R=H
345 R=OH346 R=H
N
OH
Me
HOH2C
NHO
R
CH3
N NHN
tBuO
HO
N NHN
HO
CH3
OH
H
OH
R
8
OH
NHO
HOOH
Por ello, decidimos preparar bases de Schiff derivadas de salicilaldehídos
diversamente sustituidos, ya que nosotros habíamos mostrado que en condiciones
acetilantes la imina 8 genera la N-acetiloxazolidina 9 (Esquema 2). Parecía apropiado
comprobar si este comportamiento es general y extender la síntesis a otros
salicilidénderivados de TRIS.
Por tanto, el primer objetivo ha sido preparar una amplia variedad de estos
derivados; así, hemos llevado a cabo la reacción de TRIS tanto con salicilaldehídos
monosustituidos (355-374) como polisustituidos (375-384) y, con fines comparativos, se
realizó también la condensación con 2-hidroxi-1-naftaldehído (385).
No todos los aldehídos utilizados fueron de fácil acceso comercial, por lo que
tuvimos que sintetizar el 4-nitro, el 4-cloro y el 5-yodosalicilaldehído (ver Parte
Experimental, apartado 4.3.5.1).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
118
385
355 X=NO2356 X=CO2Me357 X=F358 X=Cl359 X=Br360 X=I361 X=H362 X=Me363 X=OMe364 X=OH
OHCHO
X
OHCHO
OHCHO
OHCHO
OHCHO
OHCHO
X
X
365 X=NO2366 X=F367 X=Cl368 X=Br369 X=OMe370 X=NEt2
371 X=OEt372 X=OMe373 X=OH
XOH OMe
Me
375 376
X
378 X=F379 X=Cl380 X=Br381 X=NO2
OHCHO
Br Br
384
OMe
OHCHO
OHCHO
OHOH
377
MeO
OHCHO
X OMe
382 X=NO2383 X=Br
OHCHO
374
MeO
Un problema importante que se nos planteó fue determinar la estructura real de
las bases de Schiff preparadas, ya que pueden presentar tautomería cetoamínica-
fenolimínica, además de isomería de cadena abierta (imina/enamina)-cíclica (oxazolidi-
na), como hemos visto en el apartado 3.2.3. Por ello, antes de describir los productos
obtenidos y realizar una discusión sobre su determinación estructural, conviene mostrar
una breve panorámica sobre la problemática envuelta en la asignación estructural de
las iminas derivadas de orto-hidroxiarilaldehídos.
3.4.2. Estructura de las bases de Schiff derivadas de ortohidroxiaril-aldehídos.
A continuación se ofrece una revisión, no exhaustiva, que presenta un análisis
actual de la determinación de la estructura de las bases de Schiff de ortohidroxiarilal-
dehídos.
Para los derivados del salicilaldehído se pueden considerar las estructuras
tautoméricas fenolíminica, cetoamínica o zwitteriónica (386-388). En realidad, las dos
últimas son las estructuras límite de un sistema resonante, pero con frecuencia suele
considerarse áquella que se ajusta mejor a la estructura real, por comparación de los
3. Nuevas Investigaciones
119
valores de las distancias de enlace experimentales con las esperadas para cada forma
canónica límite.
X386 387 388
OH
N
X
O
NH
X
O
NH
El problema de determinar la estructura es complejo pues la estructura que
exhiben en disolución puede ser distinta de la que poseen en estado sólido. Así,
aunque la mayoría de las iminas derivadas de salicilaldehídos y alquil o ariliminas
poseen una estructura de imina (386),1-3 más del 90 % lo son, una búsqueda
bibliográfica, fundamentalmente en las revistas Acta Crystallographica y Journal of
Molecular Structure, desde 1970 hasta la actualidad, muestra que en estado sólido
algunos de estos derivados tienen estructura de enamina (387), aún cuando suponga la
pérdida de aromaticidad del anillo bencénico. Unas proceden de aminas alifáticas,
como 3891, 3904, y otras de aminas aromáticas como 3915, 3926, y 393.3
389 391390 392
O
NCH2CO2K
HO
NH
NO2
OH
O
NH
OH
PhN2
O
NCH2CH2OH
H
O2N
O
NH
O2N
NMe2Me2N
393
Como ejemplo, en la Fig. 60 se muestra el diagrama de difracción de rayos X
de 392, correspondiendo a una estructura de enamina; en cambio, en disolución en
DMSO-d6 dicho compuesto presenta una estructura de imina.6
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
120
Figura 60. Diagrama de difracción de Rayos X de 392.
Sin embargo, en algún caso se han corregido estructuras anteriormente
asignadas. Así, recientemente se ha redeterminado la estructura del aducto entre el
salicilaldehído y la 4-aminoacetofenona encontrándose que posee estructura de
fenolimina (394)7 y no de enamina (395), como se había descrito previamente.8
O
N
COCH3
394 395
HO
N
COCH3
H
También se han encontrado algunos casos en los que la imina se describe con
una estructura zwiteriónica. El primer caso descrito de un enlace O-.…H-N+ fue el de
3969, aunque después han aparecido otros ejemplos (39710, 3982, 3992).
3. Nuevas Investigaciones
121
O
N
397 398 399
H
Cl
HO
Me
396
O
NEt
H
O2N
O
NEt
H
O2N NO2
O
NH
O2N
Un dato estructural sobresaliente tanto de las iminas 386 como de las enaminas
387 o de las estructuras zwiteriónicas 388 es la existencia de un fuerte puente de
hidrógeno intramolecular entre el nitrógeno imínico y el oxígeno en orto.
Resultados análogos a los expuestos (existencia de estructuras de iminas y de
enaminas) se han encontrado en estudios realizados con 15N y 13C-RMN en estado
sólido.11
Algo similar ocurre con los derivados del 2,3-dihidroxibenzaldehído, existiendo
en estado cristalino tanto estructuras de imina (400)12 como de enamina (40113, 40214,
40315).
400 401 R=OH, R1=H402 R=H, R1=OH403 R=H, R1=OCH3
O
N
OH
HO
N
OH
H
R
R1
COCH3
Si el grupo hidroxilo en C-3 se encuentra alquilado la estructura de los
condensados es fenolimínica, ejemplos 404 (X=H, F, Cl, Br, NO2, CH3, OCH3, CN)16,
40517, 40618, 40719, 40820, 40921, aunque hemos encontrado un caso con estructura
cetoamínica (410).22
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
122
OH
N
OCH3
405 R=CH3, R'=H, R''=F406 R=CH3, R'=H, R''=CF3407 R=Et, R'=NO2, R''=H
408404
X
OH
N
OR
R'
R''
OH
N
OCH3
NMe2
410
N N N
409
OMeN
OH
NC(CH2OH)3
OMeOO
MeO
H H
NCl
Asimismo, sólo hemos encontrado dos referencias sobre iminas derivadas del
2,4-dihidroxibenzaldehído presentando estructura de enamina en estado sólido. El
primer caso se trata del aducto derivado del 4-aminofenol (411).11
411
O
N
OH
OH
H
412
NNH
OOH
OHHO
Un segundo caso interesante se presenta en el aducto de 1,2-fenildiamina y
dos moléculas de 2,4-dihidroxibenzaldehído (412).23 La determinación de la estructura
cristalina demuestra que coexisten los dos tipos de enlace de hidrógeno intramolecular,
es decir, uno de los fragmentos de 2,4-dihidroxibenceno presenta estructura
fenolimínica y el otro cetoamínica (Fig. 61).
3. Nuevas Investigaciones
123
Figura 61. Estructura molecular de 412.
Todos los casos que hemos encontrado en los que el hidroxilo se ubica en una
posición distinta a la orto con respecto al grupo aldehídico tienen estructura
fenolimínica, ej. 41324, 41425, 41526, 41627. Esto indica la necesidad de la existencia del
puente de hidrógeno intramolecular entre el nitrógeno imínico y el hidroxilo en posición
orto para la interconversión entre los tautómeros, mediante una fácil transferencia del
átomo de hidrógeno.
N
OH
413 414 416415
S
N
OH
OH
N
OH
N
OHOMe
Me
H3C
Estructuras más complejas se forman cuando los reactivos contienen más de
una agrupación de orto-hidroxiarilaldehído. Así, el 2,3-dihidroxibenceno-1,4-
dicarbaldehído con monoaminas produce diaductos con estructura de imina (417).28
CHO
CHO
OH
OH
NH2
OMe
2 MeO NH O O H
N OMe
417
Esquema 95
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
124
En cambio, su reacción con ortofenilendiaminas genera con alto rendimiento
macrociclos, por ejemplo 41829 (Esquema 96). Los datos espectroscópicos están de
acuerdo con una estructura con seis agrupaciones imínicas, como demuestra también
la determinación de la estructura de 418 mediante difracción de rayos X.
CHO
CHO
OH
OH3 3
NH H
N
OO
N HO
NH O
NHO
OH N
NH2
NH2
418
Esquema 96
También los diaductos 419 y 420 procedentes del 2,5-dihidroxibenceno-1,4-
dicarbaldehído y del 2,3,4-trihidroxibenceno-1,5-dicarbaldehído poseen estructura
fenolimínica.30
NH O
O HN
R
RO
HNN
HO
OH
RR
419 420
En cambio, el diaducto 421 y el triaducto 422 derivados del 2,4-
dihidroxibenceno-1,3-dicarbaldehído y del 2,4,6-trihidroxibenceno-1,3,5-tricarbaldehído,
respectivamente, adoptan una estructura de enamina.30
O HN
OH
N
R
R OH
N
OH
N
OHN
R
R421
422
3. Nuevas Investigaciones
125
Al igual que las iminas derivadas del salicilaldehído, las procedentes del 2-
hidroxi-1-naftaldehído pueden presentar las tres estructuras: de imina (423), de
enamina (424) o zwiteriónica (425).
423 424 425
OH
NR
O
NR
HO
NR
H
Sorprendentemente, la mayor parte de las estructuras determinadas por
difracción de rayos X de monocristal son enaminas, tanto las derivadas de arilaminas
(42631, 42732, 42833, 42934, 43035, 43136, 43237) como de alquilaminas (43338, 43439) o
aminas heterocíclicas (43539, 43640), aunque suponga la pérdida de aromaticidad de
uno de los anillos bencénicos.
O
NH
426 R=3-CO2H, R1=H427 R=4-COCH3, R1=H428 R=4-NO2, R1=H429 R=4-OH, R1=H430 R=2-MeO, R1=H431 R=2-OH, R1=-Cl432 R=2-OH, R1=5-Me
433 R=1-adamantil434 R=2-adamantil
435 R=4-Me436 R=3-OH
R
R1
O
NH
R
O
NH
N
R
Incluso una reinvestigación de la estructura del aducto de 2-hidroxi-1-
naftaldehído y n-propilamina, que previamente se había descrito como una imina
(437)41, ha mostrado que en realidad se trata de una enamina (438).42 Un caso curioso
lo presenta 439, que muestra al mismo tiempo estructura de imina y de enamina43,
mientras que en la celda cristalina de la base de Schiff derivada de la 2-aminopiridina
coexisten a temperatura ambiente dos moléculas con ambos tipos de estructura: imina
(440) y enamina (441).44
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
126
O
NH
440 441
O
NH
N N
NN
OOH
O
NH
nPr
437 438
O
N
nPr
H
439
H
La tendencia a adoptar una estructura de enamina es tan general que aunque
el aducto de 2-hidroxi-1-naftaldehído y 3-cloroanilina en estado sólido y a 200 K adopta
una estructura de imina 442, en disolución en DMSO se presenta como enamina 443.45
También se han descrito algunas iminas con estructura zwiteriónica (44446, 44547,
44648).
442 443
OH
N
Cl
O
N
Cl
HO
NH
444 445 R=R1=Me446 R=H, R1=CH2CH2OH
·ClO4
CO2HPh
O
NH RNHR1
Los datos espectroscópicos sugieren que los diaductos del 1,4-diformil-2,3-
dihidroxinaftaleno con monoaminas presentan en disolución estructura de enamina25
(447, 448). La difractometría de rayos X de monocristal a -100 ºC confirma la estructura
de dienamina de ambos. De forma análoga el macrociclo 449 formado por
condensación con una ortofenilendiamina presenta seis agrupaciones cetoamínicas.25
O HNN
OR1 R1
HR R
447 R=MeO, R1=H448 R=H, R1=NHtBoc
NH H
N
OO
N HO O
H N
NH H
NO O
OC3H7C3H7O
OC3H7
OC3H7C3H7O
C3H7O
449
3. Nuevas Investigaciones
127
La determinación de la estructura de las bases de Schiff se complica aún más
si tenemos en cuenta que esta puede variar con la temperatura, fenómeno que se
conoce como termocromismo.49 Usualmente la forma de imina es más estable que la
forma de enamina y el cambio de las poblaciones de ambos tautómeros con la
temperatura origina el termocromismo.
Sólo la forma imínica de 450 está presente en una disolución en isopentano a
297 K. Los cálculos mecanocuánticos indican que la forma enamínica de la molécula
libre de 450 en el vacío es 4.6 kcal·mol-1 menos estable que la forma imínica. Si esta
diferencia se mantiene a 77 K, en la disolución de isopentano la población de la forma
enamínica sería solamente de 10-14; sin embargo, esta forma es la única presente en la
disolución, lo que pone de manifiesto la gran estabilización de la forma enamínica por
agregación molecular (~5 kcal·mol-1). En contraste, la estructura del derivado 451,
cuyos voluminosos grupos terc-butilo inhiben en gran medida la posibilidad de
agregación, no cambia al bajar la temperatura, existiendo en forma imínica entre 297 K
y 70 K.49
Por tanto, mientras que la forma de imina predomina en fase gaseosa o en
disolución, la forma de enamina en estado cristalino adopta una estructura
fundamentalmente zwitteriónica y se estabiliza considerablemente, debido a la
existencia de interacciones electrostáticas y a enlaces de hidrógeno intermoleculares.
Resulta complejo a priori predecir cuál será la estructura adoptada en unas
condiciones determinadas. Así, la forma imínica de 452 en estado sólido es más estable
que la enamínica en 1.8 kcal·mol-1 y el análisis cristalográfico demuestra que la primera
es la presente en el cristal tanto a 297 K como a 90 K.49
453451
O
NH
O
N
OH
ClBut
450 452
O
NH
O
N
Cl
H H
tBu
En cambio, en estado sólido, la forma enamínica de 453, compuesto
estructuralmente muy similar a 452, es más estable que la imínica en 0.4 kcal·mol-1; y
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
128
mientras que el análisis cristalográfico a temperaturas superiores a 160 K localiza dos
átomos de hidrógeno parciales, uno conectado al oxígeno y el otro al nitrógeno,
mostrando la coexistencia de ambas formas en rápido equilibrio en el cristal, a
temperaturas inferiores a 90 K sólo se encuentra la forma enamínica49 (Fig. 62).
Figura 62. Estructura de rayos X de 453 a 298 K (a) y a 90 K (b).
3.4.3. Síntesis de salicilidénderivados de TRIS.
Las reacciones se realizaron mezclando cantidades equimoleculares de uno de
los aldehídos 355-385 y de TRIS en agua-metanol a temperatura ambiente. Las bases
de Schiff 454-484 se separaron insolubles a los pocos minutos con rendimientos muy
variables, aunque estas síntesis no han sido optimizadas.
484
454 X=NO2455 X=CO2Me456 X=F457 X=Cl458 X=Br459 X=I460 X=H461 X=Me462 X=OMe463 X=OH
OH
X
OH OH OH OH
OH
X
X
464 X=NO2465 X=F466 X=Cl467 X=Br468 X=OMe469 X=NEt2
470 X=OEt471 X=OMe472 X=OH
XOH OMe
Me
474 475
X
477 X=F478 X=Cl479 X=Br480 X=NO2
OH
Br Br
483
OMe
OHOH
OHOH
476
MeO
OH
X OMe
481 X=NO2482 X=Br
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
OH
473
MeO
NC(CH2OH)3
3. Nuevas Investigaciones
129
Las bases de Schiff así preparadas presentaron análisis elementales correctos
y acordes con sus estructuras. Además, a partir de los datos espectroscópicos se pudo
determinar la estructura adoptada tanto en estado sólido como en disolución.
3.4.4. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en estado sólido.
Derivados de TRIS con salicilaldehídos ya habían sido preparados con
anterioridad, por lo que ya estaban descritos algunos de los derivados 454-484
preparados por nosotros y sus estructuras en estado sólido estudiadas por difracción de
rayos X, en concreto, los derivados 454, 457, 458, 460, 471 y 472.
Así, la estructura en estado sólido del salicilidén derivado 460 ha sido
determinada varias veces por distintos investigadores. Chumakov y col50 encuentran
que a temperatura ambiente (292 K) en la celdilla unidad coexisten dos moléculas, una
con estructura de imina (B) y la otra de enamina (A) (Fig. 63).
Figura 63. Estructura de rayos X de 460.
Sin embargo, casi al mismo tiempo, Cungen y col.51 sólo encuentran una
molécula con estructura de enamina a 298 K (Fig. 64, a), que es el mismo resultado
obtenido más tarde por Büyükgüngör y col52 a 208 K (Fig. 64, b).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
130
a)
b)
Figura 64. Estructura de rayos X de 460: a) referencia 51, b) referencia 52.
También se ha determinado la estructura del 5-nitroderivado 45453, que existe
en estado cristalino con estructura de enamina (Fig. 65).
Figura 65. Estructura publicada de rayos X de 454.53
En el caso del 5-clorosalicilidén derivado 45750 se encontraron dos moléculas
en el retículo cristalino a temperatura ambiente (293 K), pero ambas tienen estructura
de enamina (Fig. 66); sólo se distinguen en que una de ellas presenta cierto desorden
en los átomos de oxígeno alcohólicos.
3. Nuevas Investigaciones
131
Figura 66. Estructura publicada de rayos X de 457.50
Los mismos resultados se han descrito para el 5-bromosalicilidén derivado
45853; aunque nosotros hemos encontrado una estructura de imina para 458 a 120 K
(Fig. 67). a)
b)
Figura 67. Estructura de rayos X de 458: a) a 293 K53, b) a 120 K.
En contraste, la estructura determinada por nosotros para el iododerivado 459 a
120 K es zwitteriónica (Fig. 68).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
132
Figura 68. Estructura de rayos X de 459.
Las estructuras en estado sólido de 471, a 213 K, y de 472, a 223 K, también
se han publicado52; en ambos casos se presentan con estructura de enamina (Fig. 69).
Figura 69. Estructuras publicadas de rayos X de 471 y 472.
También la estructura determinada por nosotros del difluoroderivado 477, con
sustituyentes en las posiciones 3 y 5, es de enamina (Fig. 70).
Figura 70. Estructura de rayos X de 477.
Las estructuras anteriores corresponden a derivados con la agrupación
salicílica sustituida sólo en las posiciones 3 y/o 5. Por eso, con objeto de comprobar si
la posición del sustituyente influye en la estructura, hemos determinado la estructura de
3. Nuevas Investigaciones
133
465 con el sustituyente en posición cuatro; sin embargo, de nuevo se presenta como
enamina (Fig 71).
Figura 71. Estructura de rayos X de 465.
La presencia del grupo metoxi tanto en posición cuatro (468) como en posición
seis (473) conduce también a estructuras de enamina (Fig. 72).
Figura 72. Estructuras de rayos X de 468 y de 473.
Finalmente, y a efectos comparativos, determinamos la estructura del naftilme-
tilén derivado 484 que, como era de esperar según los antecedentes publicados para
este tipo de productos, presentó estructura de enamina (Fig. 73)
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
134
Figura 73. Estructura de rayos X de 484.
Todas las estructuras determinadas muestran un fuerte puente de hidrógeno
intramolecular, cuyas características se recogen en la Tabla 22.
Tabla 22. Enlaces de hidrógeno en estado sólido de 458, 459, 465, 468, 473, 477 y 484 [Å y °].
Compuesto X-H···A d(X-H) d(H···A) d(X···A) ∠(XHA)
458 O-H···N 0.840 1.874 2.610 145.58
459 N-H···O 0.809 1.920 2.603 141.63
465 N-H···O 0.885 1.899 2.622 137.72
468 N-H···O 0.880 1.891 2.575 133.26
473 N-H···O 0.919 1.754 2.550 143.14
477 N-H···O 0.853 1.813 2.569 146.71
484 N-H···O 0.947 1.796 2.587 139.01
En conclusión, todas las estructuras anteriores determinadas por difracción de
rayos X por nosotros o publicadas por otros investigadores son enamínicas o
zwitteriónicas, con la sola excepción de 458 a 120 K que se presenta como imínica,
aunque se vuelve enamínica a temperatura ambiente.
Respecto al resto de los derivados preparados, 455, 456, 461-464, 466, 467,
469, 470, 474-476 y 478-483, la conclusión que se extrae es que es difícil predecir a
priori su estructura en estado sólido sin el uso de la difracción de rayos X. En principio
la espectroscopía IR que se realiza en estado sólido parece no ser capaz de distinguir
con claridad una estructura de imina de otra de enamina, ya que la zona donde aparece
la frecuencia de la vibración de tensión del enlace C=N de imina solapa con la del
enlace C=O de enamina. Sin embargo, la intensidad de la absorción de esta última
vibración es mucho mayor (suele ser la más intensa del espectro IR), por ser un
3. Nuevas Investigaciones
135
carbonilo, que la que presenta el enlace C=N, menos polar, de las iminas. No obstante,
debemos utilizar con precaución la comparación de las intensidades de las absorciones
en el IR como criterio para la determinación estructural (Fig. 74).
Figura 74. Espectro IR de 454.
En la Tabla 23 se recogen las absorciones más significativas de 454-484; todos
presentan espectros similares. La existencia de numerosos puentes de hidrógeno, inter
e intramoleculares, se refleja en una extensa absorción de las vibraciones de tensión de
los OHs y NHs, que ocupa la región de 3500 a 2000 cm-1.
En todos los casos la absorción más intensa o una de las más intensas del
espectro es la que aparece a 1650-1625 cm-1 (ν~ C=O) y, con frecuencia, suele tener una
intensidad similar la que aparece a 1610-1590 cm-1 (ν~ NC=C), aunque también es
frecuente que aparezcan solapadas. La intensidad de ambas absorciones, típicas de
sistemas enamínicos del tipo NH-C=C-CO ligados intramolecularmente, unido a la
ausencia de absorciones intensas debidas al enlace C-O fenólico a ~1350 cm-1 (a
excepción de que existan otros enlaces Ar-O, como en 462, 463, 468, 470-476, 481,
482 y 483, o ArNO2, como en 454, 464, 480 y 481), permiten concluir que la estructura
en estado sólido a temperatura ambiente de 454-484 es enamínica o zwitteriónica. Esta
conclusión está fuertemente apoyada por el hecho de conocer inequívocamente las
estructuras en estado sólido de 454, 457-460, 465, 468, 471-473, 477 y 484.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
136
Tabla 23. Absorciones IR de 454-484.a,b
Compuesto OH/NH C=O C=CN C-Oc C-Od
454 3500-2500 1651+ 1347+ 1064 1051
455 3400-3100 1635+ 1341- 1054
456 3400-3200 1644+ 1347- 1063
457 3500-2500 1640+ 1328- 1050
458 3500-2600 1638+ 1600 1325- 1062 1024
459 3500-3000 1636+ 1593 1326- 1060 1023
460 3400-2500 1636+ 1608 1336- 1059 1027
461 3500-3200 1657 1352- 1069
462 3550-2600 1638+ 1331- 1054
463 3500-2000 1646+ 1341- 1035
464 3400-3100 1648 1349+ 1068
465 3300-3100 1633+ 1347- 1054
466 3500-3100 1647+ 1340- 1073
467 3500-3100 1641+ 1596 1366- 1049
468 3400-2400 1633+ 1613 1357- 1325-
1036 1020
469 3500-2500 1630+ 1600 1345- 1058 1043
470 3500-2400 1629 1608 1373- 1030
471 3400-2700 1644 1613 1372 1344-
1071 1023
472 3500-2400 1640+ 1356- 1038
473 3400-3100 1631+ 1351+ 1057
474 3500-2400 1626+ 1594+ 1567 1356+ 1058
1025 475 3300-3100 1633+ 1346+ 1053
476 3500-2400 1634+ 1327 1051 1036
477 3400-3200 1645 1359- 1037
478 3500-2500 1642+ 1597 1340- 1063
479 3400-3100 1640+ 1360- 1062
480 3600-2500 1644+ 1620 1374- 1072 1051
481 3500-3100 1641+ 1608 1347+ 1048
482 3400-3100 1644+ 1598 1334- 1023
483 3500-2700 1641+ 1590 1340- 1052 1016
484 3400-2500 1636+ 1608 1336 1059 1027
a En KBr. b + y – indican alta y baja intensidad, respectivamente. c Enlace Ar-O. d Enlace de los grupos alcohólicos alifáticos.
3. Nuevas Investigaciones
137
Además, recientemente, Odababaşoğlu y col.22,54 han preparado las enaminas
derivadas de TRIS 410 y 485-497. Han comprobado la estructura de enamina en estado
sólido de 410 y de 485 por difracción de rayos X y la asignación de las estructuras del
resto de los compuestos se han basado en sus espectros IR.
485 X=H486 X=2-Me487 X=2-Cl488 X=3-Cl489 X=4-F490 X=4-Cl491 X=4-Br492 X=4-I493 X=4-Me494 X=4-Et495 X=4-n-Bu496 X=4-NO2497 X=4-Ac
C(CH2OH)3N
NN
O
X
H
410
C(CH2OH)3N
NN
O
Cl OMe
H
Más fiable es el estudio de los espectros de RMN en estado sólido de 13C y 15N,
ya que diversos estudios han demostrado que es posible determinar la estructura a
partir de los desplazamientos químicos de éstos núcleos.11,55-57 La relativa dificultad
práctica de poder realizar estos registros en estado sólido limita su uso.
3.4.5. Determinación de la estructura de las bases de Schiff derivadas de TRIS en disolución.
La estructura que presentan 454-484 en disolución puede ser distinta a la
adoptada en estado sólido. La estructura de imina en disolución se puede diagnosticar
por la presencia de dos señales singlete en el espectro de 1H-RMN, una a campo muy
bajo (~13-15 ppm), correspondiente al protón fenólico ligado intramolecularmente, y
otra correspondiente al protón imínico (~8.5-9.5 ppm). En cambio, una estructura de
enamina presenta dos señales doblete que están acopladas entre sí, la correspondiente
al NH ligado intramolecularmente, también a campo muy bajo (~14-16 ppm), y el protón
etilénico de enamina (~8.5-10 ppm). Por tanto, puesto que los desplazamientos
químicos son similares en ambas estructuras, es la multiplicidad de las señales lo que
permite distinguirlas.54,58,59 También se encuentran diferencias significativas en los
espectros de 13C-RMN, ya que el carbono fenólico de las iminas aparece a campo más
alto que el carbono carbonílico de la enaminas (~160 ppm versus ~180 ppm)59 y de 15N-
RMN, pues el nitrógeno imínico aparece a campo más alto que el nitrógeno enamínico
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
138
(~ -63 ppm versus ~ -247 ppm).55,60-63 Además, no podemos olvidar que, al igual que en
estado sólido, la estructura en disolución puede cambiar con la temperatura.55,64
En la Tabla 24 se recogen los rendimientos, sin optimizar, y datos espectros-
cópicos de 1H- y 13C-RMN de las bases de Schiff sintetizadas 454-484.
Aunque en estado sólido y temperatura ambiente todas las bases de Schiff
sintetizadas tienen estructura de enamina, puede observarse que en disolución en
DMSO-d6 la mitad de ellas adoptan una estructura de imina (JH,NH = 0 Hz) (Fig. 75). En
cambio, podríamos pensar que las bases de Schiff 454, 455, 464, 465, 468, 470, 471,
473-475 y 478-484 presentan estructura de enamina, ya que muestran un acoplamiento
apreciable (JH,NH ≠ 0 Hz) (Fig. 76).
Figura 75. Espectro de 1H-RMN de 459.
Figura 76. Espectro de 1H-RMN de 454.
Sin embargo, la asignación de estructuras no es tan sencilla, ya que en
disolución existe un rápido equilibrio entre las dos formas tautómeras y los
desplazamientos químicos observados (δexp) son una promediación de los
correspondientes a las formas de imina y enamina “puras” (δi y δe, respectivamente).
Por tanto,
δexp = niδi + neδe [1]
3. Nuevas Investigaciones
139
Tabla 24. Rendimientos y selección de datos espectroscópicos de 454-484.a
Compuesto Rendimiento (%) OH/NH JNH,H2 N-CH N-CH C-2
454 85 14.33d 8.8 8.74d 166.64 180.18
455 50 14.78d 9.2 8.60d 165.64 176.66
456 72 14.34s 8.56s 164.11 159.51
457 59 14.70s 8.54s 164.11 164.43
458 56 14.72sa 8.54s 164.06 165.15
459 93 14.69s 8.51s 163.99 165.89
460 84 14.53sa 8.56s 163.74 164.88
461 61 14.14s 8.51s 164.78 160.61
462 43 13.83s 8.56s 164.67 156.57
463 36 13.51s 8.74s 164.60 154.45
464 55 15.32d 5.6 8.47d 164.91 168.64
465 84 14.77d 6.4 8.43d 163.99 174.14
466 72 14.85sa 8.48s 164.37 171.20
467 91 14.81sa 8.47s 164.56 171.29
468 50 14.27d 6.0 8.27d 162.45 174.24
469 70 13.88sa 8.08s 160.65 173.28
470 87 14.75d 4.4 8.48d 164.60 158.48
471 64 14.68d 3.2 8.47d 164.62 158.79
472 89 14.42sa 8.42s 164.32 162.26
473 91 15.22d 6.4 8.76d 159.26 170.83
474 18 14.90d 7.6 8.39d 158.42 174.43
475 77 14.03d 12.0 8.47d 155.84 178.96
476 62 13.90s 8.17s 162.19 166.84
477 74 14.83s 8.50s 164.14 157.79
478 98 14.80d 11.6 8.52d 164.64 168.33
479 91 14.77d 11.6 8.49d 164.63 169.11
480 76 13.84d 14.6 8.94d 167.44 170.47
481 75 13.83d 14.0 8.67d 166.19 173.66
482 57 14.56d 7.6 8.39d 163.52 162.64
483 87 14.41d 12.8 8.46d 163.86 171.99
484 70 14.02d 12.4 8.88d 156.22 179.76
a δ en ppm y J en Hz.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
140
donde ni y ne son las poblaciones de moléculas con estructura de imina y de enamina,
respectivamente. Lo mismo ocurre con las constantes de acoplamiento, que para el
equilibrio tautomérico podrán representarse por la ecuación:
Jexp = niJi + neJe [2]
Obviamente, se cumple que
ni + ne = 1 [3]
Esto explica por qué aunque 470 y 471 presentan constantes de acoplamiento
JH,NH ≠ 0 Hz, lo que indicaría una estructura de enamina (Fig. 77), los desplazamientos
químicos de C-2 (~159 ppm) son típicos de una estructura de imina (Fig. 78). Es decir,
que en el equilibrio imina-enamina la población de moléculas con estructura de imina es
muy mayoritaria, pero la existencia de constantes de acoplamiento residuales indican
que también están presentes moléculas con estructura de enamina.
Figura 77. Espectro de 1H-RMN de 470.
Figura 78. Espectro de 13C-RMN de 470.
Con objeto de obtener información de la facilidad con que puede tener lugar la
transformación imina-enamina hemos llevado a cabo cálculos teóricos DFT a nivel
B3LYP/6-31G*,65 usando el paquete de programas GAUSSIAN 03.66 Se han tomado
como modelo los compuestos 454, 460, 462, 464 y 468, todos ellos con estructura de
3. Nuevas Investigaciones
141
enamina en estado sólido (ver apartado 3.4.4), aunque como veremos más adelante,
los compuestos 460, 462 y 464 adoptan en disolución una estructura de imina.
Hemos calculado la estabilidad relativa de ambas formas, imina (498)-enamina
(499), y la del estado de transición correspondiente (ET‡) (Esquema 97).
O
NC(CH2OH)3
ET‡
O
NC(CH2OH)3
499
O
NC(CH2OH)3
498
HHH
X X X
Esquema 97
En la Tabla 25 se recogen los valores encontrados en el cálculo, que indican
que siempre la forma imínica es más estable que la enamínica. Los valores calculados
hacen referencia a la diferencia de estabilidad en el vacío. Como la transformación
entre las formas de imina y enamina tiene lugar intramolecularmente podemos admitir
que la energía del ET‡ será similar a la que presenten en disolución.
Tabla 25. Energías relativas calculadas de 498, ET‡ y 499.a,b
X 498 ET‡ 499
H 0.00 5.84 3.61
4-NO2 0.00 5.49 3.08
5-NO2 0.00 4.29 1.32
4-OMe 0.00 5.80 3.76
5-OMe 0.00 6.75 4.90
a A nivel DFT (B3LYP/6-31G*); b En kcal·mol-1.
Estos resultados contrastan con el hecho ya expuesto de que en todos los
casos la forma más estable en estado sólido es la de enamina (499). Puesto que en el
vacío no existen interacciones intermoleculares, la estabilidad relativa calculada
expresa la estabilidad intrínseca de cada especie. Por tanto, resulta evidente que la
inversión de estabilidad al pasar al estado sólido no puede tener otro origen que las
interacciones intermoleculares generadas en el empaquetamiento dentro del cristal. En
disolución, por interacción con las moléculas del disolvente, también las estabilidades
relativas imina-enamina pueden invertirse.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
142
La barrera de interconversión de ~ 6 kcal·mol-1 es suficientemente baja como
para que la interconversión entre las formas imínica y enamínica tenga lugar con gran
facilidad y velocidad a temperatura ambiente.
3.4.6. Efecto de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico imina-enamina. Estructura predominante en disolución de las bases de Schiff.
3.4.6.1. Introducción.
Ya hemos visto que todas las bases de Schiff derivadas de salicilaldehídos
presentan un fuerte puente de hidrógeno intramolecular (~10-20 kcal·mol-1).67 La
posición que ocupa el átomo de hidrógeno, unido covalentemente al oxígeno en las
fenoliminas o al nitrógeno en las cetoenaminas, depende obviamente de la basicidad
relativa de ambos átomos: el hidrógeno se unirá al átomo más básico. En este sentido
la transferencia del protón se puede interpretar como una reacción ácido-base
intramolecular entre un dador (D) y un aceptor (:A), R-D-H…..:A-R1. Además, este
puente de hidrógeno será tanto más fuerte cuanto menor sea la diferencia de basicidad
en disolución (∆pKa) o de afinidad protónica en fase gaseosa (∆PA), lo que se conoce
como “principio de igualación de pKa/PA” (∆pKa ó ∆PA ≈ 0).68,69 Un ejemplo notable de
este principio lo encontramos en el malondialdehído, en el que la transferencia del
protón intramolecularmente ligado de la forma enólica cíclica y la deslocalización
conducen a una estructura idéntica a la inicial (Esquema 98).
HO O
HO O
HO O
H H H H H H
Esquema 98
Es obvio que ∆pKa = 0 y se forma un enlace de hidrógeno muy fuerte (15-25
kcal·mol-1); en cambio, entre un alcohol y una cetona, R1O-H….O=CR2, ∆pKa ≈ 21-25 y
el enlace resultante es muy débil (4-5 kcal·mol-1).68
3. Nuevas Investigaciones
143
Al igual que ocurre con el malondialdehído, en nuestro caso ambos centros
básicos también se encuentran conectados por un pequeño fragmento molecular o
espaciador π-conjugado; se trata de una insaturación perteneciente a un anillo
aromático, dando lugar a un tipo de sistema tautomérico especial que recibe el nombre
de “puente de hidrógeno asistido por resonancia”.67 En este caso ambos extremos no
son iguales y ∆pKa ≠ 0, por lo que el puente de hidrógeno no es tan fuerte (2-15
kcal·mol-1) como el del malondialdehído.
Por tanto, es necesario conocer cómo afecta el carácter electrónico de los
sustituyentes a los átomos de oxígeno y de nitrógeno implicados en el equilibrio
tautomérico. La basicidad de estos depende a su vez de la densidad electrónica de
cada átomo, lo que puede reflejarse en el desplazamiento químico del protón, del átomo
de nitrógeno y de los carbonos imínico y fenólico.
3.4.6.2. Efectos electrónicos sobre el equilibrio tautomérico.
Aunque existen diversos estudios del efecto de los sustituyentes en el
desplazamiento químico de los átomos de hidrógeno y de carbono imínicos en iminas
simples70-73, sorprende comprobar los escasos o nulos estudios realizados sobre la
cuantificación del efecto de los sustituyentes y su influencia sobre las estructuras de
imina-enamina de las bases de Schiff, siendo imposible predecir a priori el tipo de
estructura que adopta en disolución un salicilidén derivado en concreto. Por ello,
decidimos realizar un estudio de este tipo sobre los productos descritos en este
capítulo.
Los equilibrios tautoméricos en estas bases de Schiff dependen fuertemente de
varios factores internos como son su estructura, sustituyentes y enlace de hidrógeno
intramolecular, así como de factores externos como la temperatura, luz y disolvente.67
En nuestro caso, para hacer más fácil el análisis, hemos mantenido constantes todos
menos los sustituyentes del anillo aromático.
En el Esquema 99 se representan los equilibrios relacionados con la tautomería
fenolimínica-cetoamínica en disolución.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
144
OH
NR
X
OH
NH+R
X
O-
NR
X
O-
NH+R
X
+H+
-H+
-H+
-H+
-H+
+H+
+H+
+H+
NO
NO-
N+O
N+O-
KT
KaOH
KaNH+
KaNH
KaOH+
O
NHR
X
Esquema 99
Las constantes de disociación ácida vendrán definidas por las siguientes
expresiones:
Ka
OH =[NO-][H+]
[NO]Ka
NH =[NO-][H+]
[N+O-],,
[4]
Ka
NH+ =[NO][H+]
[N+O]Ka
OH+ =[N+O-][H+]
[N+O],
Por lo que la constante de equilibrio tautomérico KT podrá expresarse como:
KT =
KaOH[N+O-]
[NO]=
KaNH
KaOH+
=Ka
NH+ [5]
Debemos considerar los efectos electrónicos que los sustituyentes ejercen
sobre el hidroxilo fenólico y sobre el nitrógeno imínico. Suponiendo independientes el
comportamiento de las agrupaciones fenólica e imínica, podemos describir el efecto de
los sustituyentes sobre las mismas mediante las ecuaciones de Hammett 6 y 7,
respectivamente,
log KaOH = ρOH
σxOH + a [6]
log KaNH = ρNH
σxNH + b [7]
3. Nuevas Investigaciones
145
Donde σxOH = σpara
x si el sustituyente está en la posición 5 y σxOH = σmeta
x si está
en la posición 4. Análogamente, σxNH = σpara
x si el sustituyente está en la posición 4 y
σxNH = σmeta
x si está en la posición 5.
Sustituyendo ambas ecuaciones en la forma logarítmica de la ecuación 5 se
obtiene la expresión 8, donde c = a-b.
log KT = log KaOH - log Ka
NH = ρOH σx
OH - ρNH σx
NH + c [8]
Sin embargo, las agrupaciones imínica y fenólica no actúan
independientemente, ya que están conectadas por un espaciador que permite una
deslocalización continua entre uno y otro grupo y, además, unidos entre sí por el puente
de hidrógeno. Gilli y col.74 han sugerido que las bases de Schiff derivadas de
salicilaldehídos son un ejemplo de sinergia entre la fortaleza del enlace de hidrógeno y
el grado de deslocalización π y Krygowski y col.75 han comunicado que el factor más
importante que afecta a la deslocalización de electrones π en el espaciador parece ser
el efecto de los grupos unidos al anillo, uno de cuyos enlaces forma parte del
espaciador.67 Además, Solà y col.76 han establecido que el efecto de los sustituyentes y
el efecto de la asistencia de la resonancia al enlace de hidrógeno son mutuamente
cooperativos, y es incluso posible establecer que ambos efectos puedan ser tratados
como componentes del mismo fenómeno. De esta forma cualquier alteración
electrónica se transmite a lo largo del espaciador y del enlace de hidrógeno
conduciendo a una nivelación de la densidad electrónica y, por tanto, a tratar de igualar
los pKa de ambos extremos; es decir, a tratar de alcanzar el principio de igualación de
los pKa (∆pKa ≈ 0).
Por eso, al igual que el efecto que ejercen dos grupos distintos (X e Y) unidos a
un anillo aromático sobre una función química unida al mismo puede representarse con
un mismo valor de ρ, lo que hace aditivos dichos efectos en la ecuación de Hammett,
log Kxy = ρΣσxy (Σσxy = σx+σy), en el caso de los salicilidén derivados podemos aceptar
la hipótesis de que ρOH ≈ ρNH
≈ ρ, simplificando la ecuación 8 a la 9.
log KT = ρ (σxOH - σx
NH) + c = ρ σef + c [9]
donde la diferencia σef = σxOH - σx
NH, representa el efecto neto o efectivo que sobre todo
el sistema tautomérico cíclico deslocalizado ejerce el sustituyente X y c es una
constante, en principio, distinta de cero, ya que los extremos del sistema tautómero son
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
146
distintos. No obstante, más adelante veremos que para los derivados de TRIS c ≈ 0 (c =
0.04).
Puesto que el componente básico del efecto de un sustituyente en posición
meta es fundamentalmente inductivo, mientras que el del situado en para está
compuesto de efecto inductivo y efecto mesómero, resulta evidente que σef en realidad
representa básicamente el resultado del efecto mesómero de un sustituyente sobre
todo el sistema tautomérico. Un valor negativo de σef indica un efecto mesómero
positivo o donador de electrones, mientras que un valor positivo implica un efecto
mesómero negativo o atractor de electrones.
Si σxOH ≤ σx
NH, entonces σef ≤ 0, KT<1 y predomina la estructura de imina; en
cambio, si σxOH ≥ σx
NH, entonces σef ≥ 0, KT>1 y predomina la estructura de enamina.
En la Tabla 26 se recogen los valores de σef para diversos salicilidén derivados
monosustituidos y se relacionan con sus estructuras en estado sólido y en disolución.
Tabla 26.
Comp. Sustit. σOH a σNH
a σef b σ -OH
c σ +NH d σe f
± e Estr. disol. Estr. sól.
454 5-NO2 0.81 0.71 0.10 1.23 0.71 0.52 en. en.
455 5-CO2Me 0.44 0.35 0.09 0.74 0.35 0.39 en.
456 5-F 0.15 0.34 -0.19 0.15 0.34 -0.19 im.
457 5-Cl 0.24 0.37 -0.13 0.24 0.37 -0.13 im. en.
458 5-Br 0.26 0.37 -0.11 0.26 0.37 -0.11 im. en.
459 5-I 0.18 0.34 -0.16 0.18 0.34 -0.16 im. zwit.
460 H 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 im. en.
461 5-Me -0.14 -0.06 -0.08 -0.14 -0.16 -0.08 im.
462 5-OMe -0.28 0.10 -0.38 -0.28 0.10 -0.38 im. en.
463 5-OH -0.38 0.13 -0.51 -0.38 0.13 -0.51 im. en.
464 4-NO2 0.71 0.81 -0.10 0.71 0.81 -0.10 im.
465 4-F 0.34 0.15 0.19 0.34 -0.07 0.41 en en.
466 4-Cl 0.37 0.24 0.13 0.37 0.11 0.26 en.
467 4-Br 0.37 0.26 0.11 0.37 0.15 0.22 en.
468 4-OMe 0.10 -0.28 0.38 0.10 -0.78 0.88 en. en.
469 4-NEt2 -0.23 -0.72 0.49 -0.23 -1.7f 1.47 en. en.
a Referencia 77a. b σOH - σNH. c Referencia 77b. d Referencia 77c. e σ -OH – σ +NH. f σ (4-NMe2).
3. Nuevas Investigaciones
147
Puede observarse que todos los sustituyentes que tienen valores de σef ≤ 0,
fundamentalmente los sustituyentes en la posición 5, presentan mayoritaria o
exclusivamente una estructura de imina en disolución. En cambio, para valores de σef ≥
0, fundamentalmente los sustituyentes en la posición 4, es una estructura de enamina la
que presentan mayoritaria o exclusivamente en disolución. Para valores σef ~0 existe
ambigüedad en la asignación de una estructura de imina o enamina.
Un ejemplo del cálculo de los valores de σef se ofrece a continuación (Figura
79).
OH
NC(CH2OH)3
O
NHC(CH2OH)3
MeO OMe462 468
σefOMe = σpara
OMe – σmetaOMe = σef
OMe = σmetaOMe – σpara
OMe =
= -0.28-0.10= -0.38 = 0.10-(-0.28)= 0.38
Imina: δC2 156.6 ppm, JCH,NH 0 Hz Enamina: δC2 174.2 ppm, JCH,NH 6.0 Hz
Figura 79
Como era de esperar, no existe correlación entre el efecto de los sustituyentes
y su estructura en estado sólido. Las fuerzas de empaquetamiento en el cristal pueden
invertir la estructura observada en disolución.
Es evidente que el efecto electrónico que ejerce un sustituyente es distinto para
cada una de las funciones químicas, imina o fenol, debido a la distinta posición relativa
que existe entre ellos. Así, un grupo atractor de electrones, como por ejemplo el grupo
nitro, situado en posición para con respecto al hidroxilo puede aumentar su acidez tanto
por un efecto inductivo -I como por uno mesómero -M y la carga de su base conjugada,
el ión fenóxido, puede deslocalizarse en dicho sustituyente (Esquema 100). En cambio,
al encontrarse en posición meta con respecto al grupo imínico sólo podra actuar sobre
este a través de un efecto inductivo –I, diminuyendo la basicidad del nitrógeno. Con
respecto a la forma enamínica, estos efectos electrónicos aumentarán la acidez del NH
y disminuirán la basicidad del oxígeno carbonílico en posición 2.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
148
OH
NR
O-
NR
N NO
O-
O
O-++
etc.
O
NHR
O
N-R
O
NH+R
N N
N
O
O-
O
O-
-O
O-+
++
Esquema 100
Aunque el grupo nitro en posición cinco aumenta la acidez tanto del OH de la
forma fenólica como del NH de la forma enamínica predomina el primer efecto, como
pone de manifiesto el valor σefNO2 = σNO2
OH - σNO2NH = σpara
NO2 – σmetaNO2 = 0.81-0.71=
0.10. Por tanto, la estructura que adopta en disolución es de enamina.
Es importante destacar que este resultado no es consecuencia de lo poderoso
que sea el efecto electrónico del sustituyente, sino de la diferencia σef = σxOH – σx
NH; por
eso, el grupo metoxicarbonilo en posición cinco, aún siendo un atractor más moderado
que el grupo nitro, ejerce el mismo efecto, ya que el valor de σef es casi el mismo
(σCO2MeOH - σCO2Me
NH = 0.44-0.35= 0.09).
Si el grupo atractor de electrones está en posición meta al hidroxilo aumenta su
acidez por efecto –I y disminuye también la basicidad del nitrógeno por efecto -I. Los
efectos sobre la estructura de enamina son similares, aumento de la acidez del NH y
disminución de la basicidad del oxígeno carbonílico (Esquema 101).
De nuevo es el valor de σef el que va a dictaminar que efecto predomina; ahora
σefNO2 = σNO2
OH - σNO2NH = σmeta
NO2 – σparaNO2 = - (σpara
NO2 – σmetaNO2) = 0.71-0.81= - 0.10 y
la estructura adoptada en disolución es de imina.
A raíz de este resultado debemos resaltar que el efecto que ejerce un
sustituyente en una posición se invierte al pasar a la otra, ya que siempre se cumplirá
que (σparaX – σmeta
X) = - (σmetaX – σpara
X); es decir, σef5-X = - σef
4-X.
3. Nuevas Investigaciones
149
OH
NR
O-
NR
O
NHR
O
N-R
++
NO O- N
O O-+ +
N NO O- O O-
Esquema 101
Un grupo electronegativo con pares de electrones libres, como por ejemplo el
grupo metóxido, en posición para al hidroxilo tendrá un efecto distinto al grupo nitro,
disminuirá su acidez al desestabilizar al ión fenóxido (efecto +M>-I) y disminuirá la
basicidad del nitrógeno por efecto inductivo -I. Ambos efectos son contrapuestos y el
primero predomina sobre el segundo. En la estructura de enamina ocurre algo similar
(Esquema 102). Un claro ejemplo lo tenemos en el grupo metóxi para el que σefMeO =
σMeOOH - σMeO
NH = σparaMeO – σmeta
MeO = - 0.28-0.10 = - 0.38 y la estructura de 462 en
disolución es imínica.
OH
NR
O-
NR
:X :X
O
NHR
O
N-R
:X :X
Esquema 102
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
150
Cuando el grupo electronegativo con pares de electrones libres se sitúa en
posición meta al hidroxilo aumenta su acidez (efecto -I) y aumenta la basicidad del
nitrógeno (efecto +M) (Esquema 103). Ahora el efecto del sustituyente se invierte ya
que σefMeO = σMeO
OH - σMeONH = σmeta
MeO – σparaMeO = 0.10-(- 0.28) = 0.38 y la estructura de
468 en disolución es de enamina.
OH
NR
O-
NR
O
NHR
O
N-R
OH
N-R
O-
NHR
X+ X: X:
X+ X: X:
O-
N-R
X+
Esquema 103
Análogas conclusiones se pueden alcanzar cuando se consideran sustituyentes
dadores o atractores sin pares de electrones libres (p. ej., metilo o trifluorometilo,
respectivamente).
Teniendo en cuenta los efectos considerados en los Esquemas 100 y 103, en la
Tabla 26 también hemos incluido los valores de σ-OH y σ+
NH y los valores de σef ± (= σ-
OH
- σ+NH calculados con ellos. De hecho, en la mayoría de los casos los valores absolutos
de σef± son mayores o iguales que los valores absolutos de σef (|σef
±| ≥ |σef|). No
obstante, los resultados y las conclusiones que se alcanzan son los mismos.
3. Nuevas Investigaciones
151
3.4.6.3. Efectos estéricos sobre el equilibrio tautomérico.
Para sustituyentes en C-3, posición contigua al hidroxilo, no suelen encontrarse
valores tabulados de σOH porque estan afectados por efectos estéricos; no obstante,
para grupos pequeños, como por ejemplo los oxigenados, se han tomado los valores de
σOH para la posición para; es decir, se ha supuesto que el efecto ejercido en C-3 es
idéntico al ejercido en C-5. Análogamente, los sustituyentes en C-6, contiguos a la
agrupación imínica, se han equiparado a los situados en C-4, utilizándose estos
valores.
Grupos más voluminosos como Cl, Br o I pueden introducir alteraciones
significativas aproximando el grupo fenólico al grupo imino, aumentando así la fortaleza
del puente de hidrógeno (cuanto más corta es la distancia entre el oxígeno y el
nitrógeno más fuerte es el enlace68,69) y sustituyentes como el grupo nitro verían
inhibida su deslocalización sobre el anillo aromático al no poder ser coplanares. Por lo
demás, las predicciones que se alcanzan sobre la estructura en disolución de estos
compuestos, equiparando los valores σOH y σNH de los grupos en posiciones 3 y 6 con
los de los mismos grupos en las posiciones 5 y 4, respectivamente, coinciden con la
encontrada experimentalmente.
La utilización de los valores de σorto publicados por Barlin y Perrin77d para
sustituyentes orto en fenoles no introduce ninguna variación en los resultados obtenidos
(Tabla 27). No se han publicado σorto que puedan ser utilizados con sustituyentes
contiguos al grupo imínico; por lo que en estos casos utilizamos las σpara.
Tabla 27.
Comp. Sustit. σOH a σNH
a σef b σef
orto c σ -OH d σ +NH
e σef ± f Estr.
disol. Estr. sól.
470 3-OEt -0.24 0.10 -0.34 -0.10 -0.24 0.10 -0.34 im. en.
471 3-OMe -0.28 0.10 -0.38 -0.10 -0.28 0.10 -0.38 im. en.
472 3-OH -0.38 0.13 -0.51 -0.51 -0.38 0.13 -0.51 im. en.
473 6-OMe 0.10 -0.28 0.38 0.38 0.10 -0.78 0.88 en. en.
a Referencia 77a. b σOH - σNH. c σef calculado con los valores σorto (σortoOMe
= σortoOEt
= 0,0), referencia 77d. d Referencia 77b. e Referencia 77c. f σ -OH – σ +NH.
De nuevo, debido a la diferente actuación de un sustituyente en una u otra
posición, los valores de σef en las posiciones 3 y 5 se invierten al pasar a las posiciones
4 y 6, con la consiguiente variación en la estructura adoptada en disolución. Esto queda
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
152
reflejado en el drástico efecto que ejercen algunos sustituyentes; por ejemplo, el grupo
metoxi en la posición 5 (462) o 3 (471) conduce a estructuras de imina, pero en posición
4 (468) o 6 (473) genera una estructura de enamina (Figuras 79 y 80).
OH
NC(CH2OH)3
O
NHC(CH2OH)3
471 473OMe
MeO
σefOMe = σorto
OMe – σmetaOMe = σef
OMe = σmetaOMe – σpara
OMe =
= 0.00-0.10= -0.10 = 0.10-(-0.28)= 0.38
Imina: δC2 158.8 ppm, JCH,NH 4.0 Hz Enamina: δC2 170.8 ppm, JCH,NH 6.4 Hz
Figura 80
3.4.6.4. Efectos electrónicos en bases de Schiff polisustituidas.
El tratamiento anterior puede extenderse a salicilaldehídos polisustituidos. Para
varios sustituyentes X, Y, … podemos escribir
log KT = ρ (σxOH - σx
NH) + ρ (σyOH – σy
NH) + ….. + c = ρ Σ(σiOH – σi
NH) + c [10]
log KT = ρ σefx + ρ σef
y + ….. + c = ρ Σσefi + c = ρ σef
T + c [11]
y la ecuación 11 se transforma en la 12.
log KT = ρ (ΣσiOH – Σσi
NH) + c = ρ σefT + c [12]
donde ahora σefT = Σσef
i = ΣσiOH – Σσi
NH y c es una constante.
Si ΣσxOH ≤ Σσx
NH, entonces σef ≤ 0, KT<1 y predomina la estructura de imina; en
cambio, si ΣσxOH ≥ Σσx
NH, entonces σef ≥ 0, KT>1 y predomina la estructura de enamina.
En la Tabla 28 se recogen los datos referidos a diversos compuestos polisustituidos.
3. Nuevas Investigaciones
153
Tabla 28.
Comp. Sustit. ΣσOHa ΣσNH
a σef b σef
orto c Σσ-OH
d Σσ+NH
e σef± f Estr.
disol. Estr. sól.
474 4-OH-6-Me 0.07 -0.52 0.59 0.59 0.07 -1.23 1.30 en. en.
475 4-OMe-6-OMe 0.20 -0.56 0.76 0.76 0.20 -1.56 1.76 en.
476 3-OH-4-OH -0.25 -0.25 0.00 0.00 -0.25 -0.79 0.54 en. en.
477 3-F-5-F 0.30 0.68 -0.38 0.01 0.30 0.68 -0.38 im. en.
478 3-Cl-5-Cl 0.48 0.74 -0.26 0.18 0.48 0.74 -0.26 en.
479 3-Br-5-Br 0.52 0.74 -0.22 0.22 0.52 0.74 -0.22 en.
480 3-NO2-5-NO2 1.62 1.42 0.20 0.63 2.46 1.42 1.04 en.
481 5-NO2-3-OMe 0.53 0.81 -0.28 0.00 0.95 0.81 0.14 en.
482 5-Br-3-OMe -0.02 0.47 -0.49 -0.21 -0.02 0.47 -0.49 im.
483 3-Br-5-Br-4-OMe 0.62 0.46 0.16 0.60 0.62 -0.04 0.66 en.
485 5-PhN2 0.39 0.32 0.07 0.07 0.39 0.32 0.07 en. en.
a Referencia 77a. b σOH - σNH. c σef calculado con los valores σorto, referencia 77d. d Referencia 77b. e Referencia 77c. f σ-
OH - σ+NH.
Puede observarse que los valores de 477-479 y 481 de σef y σef±, ambos < 0,
implican una estructura de imina; sin embargo, esta predicción no está de acuerdo con
la estructura real en disolución de enamina de los dihaloderivados 478 y 479,
probablemente debido a los efectos estéricos que crean los voluminosos átomos de
cloro y de bromo en C-3. No obstante, cuando se utilizan los valores de σorto de Barlin y
Perrin77d se obtienen valores de σeforto
> 0 (0.18 y 0.22, respectivamente), acordes con la
estructura de enamina en disolución para 478 y 479. Los valores de σeforto ~ 0 que
presentan 477 y 481 impiden predecir su estructura en disolución; de hecho la de 477
es imínica (σeforto = 0.01) y la de 481 es enamínica (σef
orto = 0.00).
3.4.6.5. Predicción y control de la estructura en el diseño de nuevas bases de Schiff.
Pueden hacerse predicciones acerca de la estructura predominante en
disolución de nuevas sustancias no preparadas anteriormente; de hecho, algunos de
los compuestos incluidos en las Tablas 26-28 fueron sintetizados con el fin de confirmar
estas predicciones.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
154
En un futuro próximo esperamos preparar las bases de Schiff 500-505, cuyos
aldehídos de partida son comerciales, excepto el que originaría 505 que tendrá que ser
sintetizado. Las predicciones acerca de la estructura predominante en disolución se
recogen en la Tabla 29.
OH
NC(CH2OH)3
501
OH
NC(CH2OH)3
502
OHHO
OH
HO OH
NC(CH2OH)3
503
OH
NC(CH2OH)3
504
OH
NC(CH2OH)3
500
OHCHO OHC
OH
NC(CH2OH)3
505
CHO
Aunque 500 aún no ha sido sintetizado, su análogo 474 presenta estructura de
enamina como se predice para 500 (el grupo metilo en C-6 no provoca alteración
apreciable ya que su σef = 0.08). Así mismo, el aducto 506 del 2,4,6-
trihidroxibenzaldehído con D-glucosamina, recientemente sintetizado por nosotros,78
presenta estructura de enamina, tal y como es de esperar para 502 ya que para ambos
el valor de σef = 1.02.
506
OHOCH2OH
NOHHO
HO OH
OH
Podemos también hacer predicciones sobre la posibilidad de gobernar el
equilibrio tautomérico controlando factores externos como la acidez o basicidad del
medio. Así, la transformación de 463, 472, o 500 en sus bases conjugadas 507-509
mantendría el carácter de imina o enamina que ya poseen.
508 509
OH
NC(CHOH)3
507
-O
OH
O-
NC(CHOH)3
OH
O-
NC(CHOH)3
3. Nuevas Investigaciones
155
Tabla 29.
Comp. Sustit. σOH a σNH
a σef b σ-
OH c σ+
NH d σef
± e Estr. predicha
500 4-OH 0.13 -0.38 0.51 0.13 -0.38 0.51 en.
501 4-OH-5-OH -0.25 -0.25 0.00 -0.25 -0.79 0.54 ¿?
502 4-OH-6-OH 0.26 -0.76 1.02 0.26 -1.84 2.10 en.
503 3-CHO 0.22 0.36 -0.14 0.26 -1.84 2.10 im.
504 5-CHO 0.22 0.36 -0.14 0.26 -1.84 2.10 im.
505 4-CHO 0.36 0.22 0.14 0.36 0.22 0.14 en.
507 5-O- -0.81 -0.47 -0.34 -0.81 -0.47 -0.34 im.
508 3-O- -0.81 -0.47 -0.34 -0.81 -0.47 -0.34 im.
509 4-O- -0.47 -0.81 0.34 -0.47 -0.81 0.34 en.
510 5-NH2 -0.66 -0.16 -0.50 -0.25 -0.79 0.54 im.
511 4-NH2 -0.16 -0.66 0.50 0.26 -1.84 2.10 en.
512 5-+NH3 0.60 0.86 -0.26 -0.25 -0.79 0.54 im.
513 4-+NH3 0.86 0.60 0.26 0.26 -1.84 2.10 en.
a Referencia 77a. b σOH - σNH. c Referencia 77b. d Referencia 77c. e σ-OH - σ+
NH.
La protonación de grupos básicos es otra posibilidad de manipular el efecto
electrónico de los sustituyentes; sin embargo, no se alteraría la estructura.
OH
NH2
NC(CHOH)3
511
OH
NC(CHOH)3
510
H2N
OH
+NH3
NC(CHOH)3
513
OH
NC(CHOH)3
512
H3N+
3.4.6.6. Predicción de la estructura de bases de Schiff publicadas.
También se pueden racionalizar los resultados publicados en la literatura
científica acerca de la estructura de otras iminas ortohidroxisustituidas (Tabla 30). Por
ejemplo, la estructura de enamina de las bases de Schiff 410 y 485-497, está de
acuerdo con el valor positivo de σef que presenta 485 (Tabla 30).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
156
También las iminas derivadas del 2,3-dihidroxibenceno-1,4-dicarbaldehído
(514) y del 2,5-dihidroxibenceno-1,4-dicarbaldehído (515), presentan en disolución
estructura de imina, como corresponde a un valor de σef < 0, mientras que las
procedentes del 2,4-dihidroxibenceno-1,3-dicarbaldehído (516) y del 2,4,6-
trihidroxibenceno-1,3,5-tricarbaldehído (517), presentan estructura de enamina (σef
>0).28-30
OHOHCHO
OHCHO
OHCHO CHO
514 515 516
OHCHO
OH
518
OHCHO
CHO
517
OH CHOOH
OHCHO
CHO
OHC
HO OHCHO
OH
519
OHOHC
Tabla 30.
Iminas dea ∑σOH ∑σNH
σef b Estr.
predicha Estr. disol.
Estr. sólido
485 0.39 0.32 0.07 en. en. en.
514 -0.03 0.55 -0.58 im. im. im.
515 -0.03 0.55 -0.58 im. im.
516 0.55 -0.03 0.58 en. en. en.
517 1.10 -0.06 1.16 en. en. en.
518 0.55 -0.03 0.58 en. im.
519 0.17 0.10 0.07 en. im.
a Referidas a N-feniliminas. b Para la agrupación CH=NPh σp 0.42 y σm 0.35 (ref. 77a).
Un caso curioso lo presentan las bases de Schiff derivadas del 2,4-
dihidroxibenceno-1,5-dicarbaldehído (518) y del 2,3,4-trihidroxibenceno-1,5-
dicarbaldehído (519), pues muestran estructura de imina en disolución (520, 521).30
Mientras que en el segundo caso existe cierta ambiguedad, pues σef ~ 0, en el primero
σef = 0.58 y debería corresponder a una estructura de enamina. Sin embargo, en ambos
casos se presenta un grave problema estructural, porque para formar una estructura
dienamínica se tendría que formar un dirradical (522, 523), lo que sería
energéticamente muy desfavorable.
520 X=H521 X=OH
X
N N
OHH
O
Ar Ar
522 X=H523 X=OH
XOO
Ar Ar
H H
.
.
3. Nuevas Investigaciones
157
Cálculos teóricos DFT, a nivel B3LYP/6-31G* y PM3, han sido utilizados para
predecir la estructura de algunas bases de Schiff, aún no sintetizadas, derivadas de
otros salicilaldehídos polisustituidos como 524-52930a. Los datos correspondientes se
recogen en la Tabla 31 y las coincidencias son completas, aunque existe ambigüedad
con las iminas derivadas de 525, 528 y 529, ya que σef = 0. Para las dos últimas los
cálculos predicen como más estable las formas imínica y enamínica, respectivamente.
CHOOHCHO
CHOCHO
OH524 526527
CHOCHO
OH
528
OH HO
CHOOH
CHO
CHO529
OHOHC
HO
OH
HO OHC
OH
HOCHOCHO
OH
HO
525
Tabla 31.
Iminas dea ∑σOH ∑σNH
σef Estructura
predichab Estructura predichac
524 0.13 -0.38 0.51 enamina
525 -0.25 -0.25 0.00 ¿?
526 -0.03 0.55 -0.58 imina imina
527 -0.03 0.55 -0.58 imina imina
528 0.52 0.52 0.00 imina imina
529 0.52 0.52 0.00 enamina ¿?
a Referidas a N-feniliminas. b Cálculos B3LYP/6-31G*, referencia 30a. c A partir de σef.
De nuevo, al igual que ocurría con las iminas 520 y 521, la dienamina de 528
formaría un dirradical.
3.4.6.7. Alcance y limitaciones en la predicción de estructuras de las bases de Schiff.
La conclusión más importante que se extrae de todo lo expuesto anteriormente
es que no sólo el carácter electrónico de los sustituyentes es el responsable de la
estructura de imina o enamina que adoptan los salicilidénderivados en fase gaseosa o
en disolución sino que es igualmente importante la posición que ocupan con respecto al
sistema tautomérico.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
158
El análisis realizado del efecto electrónico de los sustituyentes del grupo
salicilidén es totalmente general, con la limitación de no poderse aplicar a aquellos
grupos para los que se desconozcan sus valores de σ; aunque una determinación
independiente de los mismos eliminaría el problema.
También es importante destacar que dicho análisis es independiente del
sustituyente que porta el nitrógeno imínico. En nuestro caso este sustituyente ha sido el
grupo tris(hidroximetil)metilo, C(CH2OH)3, pero en principio es aplicable a cualquier
sustituyente alifático o aromático. Ejemplos son las bases de Schiff 404 (X=H, F, Cl, Br,
NO2, CH3, OCH3, CN)16, que son iminas en disolución en Cl3CD (σef = -0.10) o 451 (σef =
-0.20) y 452 (σef = -0.13), ambas iminas en isopentano a temperatura ambiente.49
451
O
N
tBu
452
O
N
Cl
H H
tBu
OH
N
OCH3
404
X
Estos ejemplos muestran que la adopción de una estructura de imina o de
enamina no depende del sustituyente que porta el nitrógeno imínico; salvo que dicho
sustituyente altere la disponibilidad del par de electrones imínicos. Esto podría ocurrir
cuando los anillos aromáticos adopten una disposición que les permita deslocalizar
dicho par electrónico. Recuérdese que, en general, la disposición del anillo de un
sustituyente aromático del nitrógeno es coplanar con la agrupación imínica, por lo que
el par de electrones del nitrógeno se encuentra aproximadamente en el plano nodal del
sistema π, y por tanto no puede haber interacción entre ambos. Así, en la estructura de
imina del ejemplo del Esquema 104 puede haber una deslocalización continua desde el
sustituyente X al grupo nitro.
3. Nuevas Investigaciones
159
OH
N
N-O O
:X
+
OH
N
N-O O-
X+
+
531 532
O
NH
N-O O
:X
+
530
Esquema 104
Sin embargo, con sustituyentes apropiados (p. ej., sustituyentes en orto
voluminosos) el anillo podría disponerse de forma que el sistema π interaccione con el
par de electrones, lo que se ejemplifica en el Esquema 105.
OH
N
533
X
ZY
N-O O
+
OH
N
533
X
ZY
N-O O-
+
+
OH
N
533
X
Y
ZNO-
O-
+
+
Esquema 105
En una situación así los valores de σef podrían no ser los que dicten la
estructura que predominará en el equilibrio. En un futuro próximo trataremos de
explorar esta posibilidad.
Finalmente, la formación de especies inestables como los dirradicales
derivados de 520, 521 y 528 también puede invalidar las predicciones basadas en los
valores de σef.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
160
3.4.6.8. Resumen sobre las estructuras determinadas para las bases de Schiff sintetizadas.
Como hemos mostrado todos los condensados preparados, excepto 458,
presentaron estructura de enamina o zwitteriónica en estado sólido.
En disolución la estructura predominante de los condensados 456-464, 470-
472, 477 y 482 fue de imina.
456 X=F457 X=Cl458 X=Br459 X=I460 X=H461 X=Me462 X=OMe463 X=OH
OH
X
OH OH OH
FNO2
464470 X=OEt471 X=OMe472 X=OH
X F
477
OH
Br OMe
482
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
NC(CH2OH)3
En cambio, los aductos 454, 455, 465-469, 473-476, 478-481, 483 y 484
mostraron las estructuras de enamina 534-550.
550
534 X=NO2535 X=CO2Me
O
X
O O O
O
X
X
536 X=F537 X=Cl538 X=Br539 X=OMe540 X=NEt2
OH OMe
Me
542 543
X
545 X=Cl546 X=Br547 X=NO2
O
Br Br
549
OMe
OO
OHOH
544
MeO
O
O2N OMe
548
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
NHC(CH2OH)3
O
541
MeO
NHC(CH2OH)3
3. Nuevas Investigaciones
161
3.4.7. Efecto electrónico de los sustituyentes en los desplazamientos químicos del sistema tautomérico.
También puede ponerse de manifiesto la influencia del efecto electrónico de los
sustituyentes en el sistema tautómero de imina-enamina, estudiando cómo se afectan
los desplazamientos químicos de los átomos que componen dicho sistema; en
concreto, los correspondientes al protón y carbono imínicos y al carbono fenólico.
3.4.7.1. Influencia de los sustituyentes del nitrógeno imínico.
Para utilizarlas como datos de referencia hemos estudiado primero a las iminas
derivadas de TRIS con benzaldehídos descritas en el capítulo 3.2. La Tabla 32 recoge
los desplazamientos químicos del protón y del carbono imínicos de 281-287. No se han
tenido en cuenta los correspondientes a las iminas 288 y 289, porque dichos valores
estan alterados por efectos estéricos, ni los procedentes de 286, porque quedan muy
desviados.
La representación de Hammett de los desplazamientos químicos del protón
imínico en función de los valores de σ conduce a una representación lineal con una
correlacion muy pobre (coeficiente de correlación, r= 0.383), que mejora
ostensiblemente cuando no se tiene en cuenta el valor procedente de 286 (r= 0.758,
Fig. 81).
Tabla 32.a
Compuesto Sustituyente N=CH N=CH σb
281 4-NO2 8.55 157.66 0.81
282 4-CN 8.50 158.20 0.70
283 4-CF3 8.51 158.57 0.53
284 4-COOMe 8.50 158.89 0.44
285 3-NO2 8.54 157.93 0.71
286 3-CN 8.45 157.91 0.62
287 3-COOMe 8.50 158.80 0.35
a δ en ppm. b Referencia 77a.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
162
y = 0,0958x + 8,4601r = 0,758
8,44
8,46
8,48
8,5
8,52
8,54
8,56
0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σ
δC
H
Figura 81
No obstante, el bajo valor obtenido de la pendiente (ρ=0.096) indica que el
desplazamiento químico de este protón apenas se altera con el efecto electrónico de los
sustituyentes.
Una representación mejor se obtiene a partir de los desplazamientos químicos
de los carbono imínicos (r = 0.958; teniendo en cuenta a 286, r = 0.922). El alto valor
negativo de la pendiente (ρ= -2.65) demuestra que el desplazamiento químico de estos
carbonos es 27 veces más sensible al efecto de los sustituyentes que el de los protones
imínicos (Fig. 82).
y = -2,6538x + 159,91r = 0,958
157,2
157,6
158,0
158,4
158,8
159,2
0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σ
δC
H
Figura 82
La pendiente negativa resultante con sustituyentes atractores de electrones es
un comportamiento idéntico al descrito para otras iminas derivadas de benzaldehídos
con los mismos sustituyentes71c,72,73c; generando una representación lineal de pendiente
positiva los sustituyentes dadores de electrones. El punto de corte de ambas rectas
ocurre a σ = 0. Un comportamiento similar se ha descrito para los carbonos α de
estirenos para-sustituidos,79 benzaldehídos80 y acetofenonas80 y se ha justificado a
través de la combinación de dos mecanismos: la conjugación de sustituyentes
donadores de electrones y la polarización del enlace C=O/C=N.
3. Nuevas Investigaciones
163
3.4.7.2. Influencia de los sustituyentes de la agrupación salicilidén.
En la Tabla 33 se recogen los datos correspondientes al carbono imínico de las
iminas 456-459, 461-463, 470-472, 477 y 482, que conducen a una representación de
Hammett lineal con un coeficiente de correlación bajo (Fig. 83).
Tabla 33.a
Compuesto Sustituyente δCN σNH σef
456 5-F 164.11 0.34 -0.19
457 5-Cl 164.11 0.37 -0.13
458 5-Br 164.06 0.37 -0.11
459 5-I 163.99 0.34 -0.16
461 5-Me 164.78 -0.06 -0.08
462 5-OMe 164.67 0.10 -0.38
463 5-OH 164.60 0.13 -0.51
470 3-OEt 164.60 0.10 -0.34
471 3-OMe 164.62 0.10 -0.38
472 3-OH 164.32 0.13 -0.51
477 3,5-diF 164.14 0.68 -0.38
482 5-Br-3-OMe 163.52 0.47 -0.49
a δ en ppm.
y = -1,4294x + 164,66r = 0,798
163,0
163,4
163,8
164,2
164,6
165,0
-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8
σ NH
δC
N
Figura 83
La baja correlación se debe en gran medida a la influencia de los efectos
estéricos que contaminan los valores de σNH en las posiciones contiguas al hidroxilo
fenólico y a la agrupación imínica. De hecho, cuando se eliminan los datos
correspondientes a estos compuestos se obtiene una correlación muy aceptable (r =
0.966; Fig. 84).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
164
y = -1,9036x + 164,76r = 0,966
163
163,4
163,8
164,2
164,6
165
-0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4
σ NH
δC
N
Figura 84
Por otro lado, la representación de Hammett para las enaminas cuyos
sustituyentes no presentan efectos estéricos, es decir, sin sustituyentes en las
posiciones 3 y 6, 454, 455, 464-469 y 485 es lineal, ajustándose bien tanto a los valores
de σ como a los de σ+ (Tabla 34, Figs. 85a y 85b).
Tabla 34.a
Compuesto Sustituyente δCN ∑σNH ∑σ+NH
454 5-NO2 166.64 0.71 0.71
455 5-CO2Me 165.64 0.35 0.35
464 4-NO2 164.91 0.81 0.81
465 4-F 163.99 0.15 -0.07
466 4-Cl 164.37 0.24 0.11
467 4-Br 164.56 0.26 0.15
468 4-OMe 162.45 -0.28 -0.78
469 4-NEt2 160.65 -0.72 -1.70b
473 6-OMe 159.26 -0.28 -0.78
474 4-OH-6-Me 158.42 -0.52 -1.23
475 4,6-diOMe 155.84 -0.56 -1.56
476 3,4-diOH 162.19 -0.25 -0.79
478 3,5-diCl 164.64 0.74 0.74
479 3,5-diBr 164.63 0.74 0.74
480 3,5-diNO2 167.44 1.42 1.42
481 5-NO2-3-OMe 166.19 0.81 0.81
483 3,5-diBr-4-OMe 163.86 0.46 -0.04
485c 5-PhN2 164.70 0.32 0.32
a δ en ppm. b σ+ (NMe2). c Referencia 54.
3. Nuevas Investigaciones
165
(a) (b)
y = 3,4777x + 163,5r = 0,928
160161162163164165166167
-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0
σ NH
δC
N
y = 2,1252x + 164,24r = 0,950
160161162163164165166167
-2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0
σ NH+
δC
N
Figura 85
También los datos de las enaminas 476, 478-481 y 483, sustituidas en la
posición 3, vecina al hidroxilo fenólico, conducen a una representación lineal aceptable
tanto con σ como con σ+, aunque el ajuste es mejor en el primer caso (Fig. 86).
(a) (b)
y = 3,2096x + 162,73r = 0,957
161162163164165166167168
-0,5 0 0,5 1 1,5 2
σ NH
δC
N
y = 2,2112x + 163,76r = 0,940
161162163164165166167168
-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2
σ NH+
δC
N
Figura 86
Cuando se repite la representación de las iminas en función de σef se obtiene
de nuevo un ajuste lineal (obviando el dato correspondiente al compuesto 461 ya que
se desvía demasiado) (Fig. 87).
y = -1,8113x + 163,8r = 0,945
163,0
163,5
164,0
164,5
165,0
-0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0
σef
δC
N
Figura 87
Sólo se obtiene una representación lineal aceptable a partir de los
desplazamientos químicos de C-2 de las iminas 456-463 (r = 0.935, sin contar con el
valor de 456 que se muestra muy desviado) (Tabla 35, Fig. 88).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
166
Tabla 35.a
Compuesto Sustituyente δCO ∆δCO σOH
456 5-F 159.51 -5.37 0.15
457 5-Cl 164.43 -0.45 0.24
458 5-Br 165.15 0.27 0.26
459 5-I 165.89 1.01 0.18
460 H 164.88 0.00 0.00
461 5-Me 160.61 -4.27 -0.14
462 5-OMe 156.57 -8.31 -0.28
463 5-OH 154.45 -10.43 -0.38
a δ en ppm.
y = 16,715x - 2,882r = 0,935
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
-0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3
σOH
Δδ
CO
Figura 88
Finalmente, también la representación de los desplazamientos químicos de los
protones fenólicos conduce a una gráfica lineal, tanto con las iminas como con las
enaminas (eliminando el punto correspondiente al 5-nitroderivado) (Tabla 36, Fig. 89).
(a) (b)
y = 1,741x - 0,229r = 0,952
-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,20,00,20,4
-0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3
σOH
Δδ
OH
y = 1,5014x - 0,3536r = 0,950
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σOH
Δδ
NH
Figura 89. Representación ∆δOH/NH versus σOH: a) iminas, b) enaminas.
3. Nuevas Investigaciones
167
Tabla 36.a
Compuesto Sustituyente δOH/NH ∆δOH/NH ∑σOH
454 5-NO2 14.33 -0.20 0.81
455 5-CO2Me 14.78 0.25 0.44
464 4-NO2 15.32 0.79 0.71
465 4-F 14.77 0.24 0.34
466 4-Cl 14.85 0.32 0.37
467 4-Br 14.81 0.28 0.37
468 4-OMe 14.27 -0.26 0.10
469 4-NEt2 13.88 -0.65 -0.23
EN
AM
INA
S
485b 5-PhN2 14,47 -0,06 0,39
456 5-F 14.34 -0.19 0.15
457 5-Cl 14.70 0.17 0.24
458 5-Br 14.72 0.19 0.26
459 5-I 14.69 0.16 0.18
460 H 14.53 0.00 0.00
461 5-Me 14.14 -0.39 -0.14
462 5-OMe 13.83 -0.70 -0.28
IMIN
AS
463 5-OH 13.51 -1.02 -0.38
a δ en ppm. b Referencia 54.
En realidad, pueden representarse al mismo tiempo los desplazamientos
químicos del protón fenólico de iminas y de enaminas 455-469 y 485, aunque el ajuste
es un poco peor (r = 0.944) (Fig 90).
y = 1,4614x - 0,2845r = 0,944
-1,1
-0,6
-0,1
0,4
0,9
-0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8
σOH
Δδ
OH
/NH
Figura 90
Estos resultados están de acuerdo con que ambos carbonos, el imínico y el
fenólico del sistema tautómero están sometidos a los mismos efectos y avala nuestra
hipótesis de que dicho sistema responde como una unidad al efecto de los
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
168
sustituyentes, justificando nuestra aproximación ρOH ≈ ρNH
≈ ρ para deducir las
ecuaciones 9 y 12.
3.4.8. Efecto electrónico de los sustituyentes sobre el equilibrio tautomérico.
Diversos investigadores han utilizado los desplazamientos químicos de 13C para
hacer una estimación de KT61, aunque se ha descrito que es más preciso utilizar los
correspondientes desplazamientos químicos de 15N del nitrógeno imínico, pues
presentan un rango de variación entre la estructura de imina y la de enamina diez veces
mayor que el mostrado por los correspondientes átomos de 13C. También se han
utilizado los valores de las constantes de acoplamiento 15N-H, 13C-13C y 13C-15N con los
mismos fines.55,81,82
Nosotros hemos tratado de cuantificar la influencia de los sustituyentes sobre el
equilibrio tautomérico utilizando los desplazamientos químicos de 13C. Las ecuaciones
1-3 pueden utilizarse para calcular las poblaciones de cada tautómero, siempre que
dispongamos de unos valores de δi/δe y Ji/Je adecuados; así,
ni = (δe - δexp)/(δe – δi) = (Je – Jexp)/(Je – Ji) [13]
y análogamente,
ne = (δexp – δi)/(δe – δi) = (Jexp – Ji)/(Je – Ji) [14]
Para el equilibrio imina↔enamina la constante de equilibrio KT = ne/ni viene
expresada por:
KT = ne/ni = (δexp – δi)/(δe - δexp) = (Jexp – Ji)/(Je – Jexp) [15]
Las constantes de tautomerización KT de 454-483 se han calculado tomando
como base la ecuación 15. Como valores representativos hemos utilizado δi = 154.45
ppm, procedente de la imina 463, y δe = 180.18 ppm, de la enamina 454, porque son los
valores más bajo y más alto, respectivamente, y aceptamos que se trata de una imina y
3. Nuevas Investigaciones
169
una enamina “puras”. La ecuación final (ecuación 16) es similar a la utilizada por
Alarcón y col.61, y los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 37.
KT = (δC2 – 154.45)/(180.18 – δC2) [16]
Estos resultados se han empleado para realizar una representación de
Hammett utilizando la ecuación 17, obteniéndose representaciones lineales tanto con
los valores de σef como con los de σef±, aunque el ajuste es ligeramente mejor con los
primeros (Fig. 91).
log KT = log[(δC2 – 154.45)/(180.18 – δC2)] = ρ σef + c [17]
(a) (b)
y = 1,2792x + 0,0407r = 0,789
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
-0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
σef
log
KT
y = 0,6651x - 0,1312r = 0,7813
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2
σef±
log
KT
Figura 91. Representación de log KT versus σef (a) y σef
± (b).
En la Fig. 92 se recogen las mismas representaciones para los derivados
sustituidos sólo en las posiciones 4 y 5, para evitar la intervención de los efectos
estéricos de las posiciones 3 y 6. Los coeficientes de correlación mejoran sobre todo
cuando no se tienen en cuenta los valores de 468 y 469 que se encuentran muy
desviados del resto (línea gris).
(a) (b)
y = 1,7694x - 0,0203r = 0,813
y = 2,7255x + 0,075r = 0,876
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
-0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7
σef
log
KT
y = 0,7326x - 0,1197r = 0,716y = 1,8436x - 0,0881
r = 0,909
-1,50
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
-0,5 0 0,5 1 1,5 2
σef±
log
KT
Figura 92
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
170
Tabla 37. a
Compuesto Sustituyente δ C-2 KT log KT σef σef±
454 5-NO2 180.18 ∞ ∞ 0.10 0.52
455 5-COOMe 176.66 6.31 0.80 0.09 0.39
456 5-F 159.51 0.24 -0.61 -0.19 -0.19
456 5-Cl 164.43 0.63 -0.20 -0.13 -0.13
458 5-Br 165.15 0.71 -0.15 -0.11 -0.11
459 5-I 165.89 0.80 -0.10 -0.16 -0.16
460 H 164.88 0.68 -0.17 0.00 0.00
461 5-Me 160.61 0.31 -0.50 -0.08 -0.08
462 5-OMe 156.57 0.09 -1.05 -0.38 -0.38
463 5-OH 154.45 0.00 -∞ -0.51 -0.51
464 4-NO2 168.64 1.23 0.09 -0.10 -0.10
465 4-F 174.14 3.26 0.51 0.19 0.41
466 4-Cl 171.20 1.87 0.27 0.13 0.26
467 4-Br 171.29 1.89 0.28 0.11 0.22
468 4-OMe 174.24 3.33 0.52 0.38 0.88
469 4-NEt2 173.28 2.73 0.44 0.49 1.47
470 3-OEt 158.48 0.19 -0.73 -0.34 -0.34
471 3-OMe 158.79 0.20 -0.69 -0.38 -0.38
472 3-OH 162.26 0.44 -0.36 -0.51 -0.51
473 6-OMe 170.83 1.75 0.24 0.38 0.88
474 4-OH-6-Me 174.43 3.47 0.54 0.59 1.30
475 4-OMe-6-OMe 178.96 20.09 1.30 0.76 1.76
476 3-OH-4-OH 166.84 0.93 -0.03 0.00 0.54
477 3-F-5-F 157.79 0.15 -0.83 -0.38 -0.38
478 3-Cl-5-Cl 168.33 1.17 0.07 -0.26 -0.26
479 3-Br-5-Br 169.11 1.32 0.12 -0.22 -0.22
480 3-NO2-5-NO2 170.47 1.65 0.22 0.20 1.04
481 5-NO2-3-OMe 173.66 2.95 0.47 -0.28 0.14
482 5-Br-3-OMe 162.64 0.47 -0.33 -0.49 -0.49
483 3-Br-5-Br-4-OMe 171.99 2.14 0.33 0.16 0.66
a δ en ppm.
3. Nuevas Investigaciones
171
Cuando aplicamos el mismo tratamiento a los datos extraídos de la literatura
para las bases de Schiff 551, 552 y 55364 (Tabla 38), volvemos a obtener un excelente
ajuste, tanto a 303 K como a 223 K (Fig. 93).
OH
NCH3
X
551 X=OMe
OH
552 X=H553 X=OMe
NCH3
OMe
X
Tabla 38.
303 K 223 K
Compuesto Enamina KT log KT Enamina KT log KT σef
551 1% 0.01 -2.00 1% 0.01 -2.00 -0.38
552 15% 0.18 -0.75 46%a 0.85a -0.07a 0.38
553 50% 1.00 0.00 80% 4.00 0.60 0.76
a A 213 K
y = 1,7379x - 1,3584r = 0,9988
y = 2,3192x - 1,0767r = 0,9966
-2,5-2,0-1,5-1,0-0,50,00,51,0
-0,5 -0,2 0,1 0,4 0,7 1
σef
log
KT
303 K
223 K
Figura 93
Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se establece una relación
cuantitativa entre las constantes de tautomerización de salicilidénderivados y el efecto
electrónico de los sustituyentes.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
172
3.4.9. Equilibrios imina/enamina-oxazolidina de las bases de Schiff derivadas de TRIS y salicilaldehídos.
Cuando las disoluciones en DMSO-d6 de las bases de Schiff derivadas de TRIS
(554) se dejan estar a temperatura ambiente, se produce una isomerización parcial a la
forma cíclica de oxazolidina (555).
DMSO-d6
554
NHO
HOOH
HO NO
H
555
HOH2CHOH2C
OH
XX
Esquema 106
La existencia de las oxazolidinas 555 se pone de manifiesto por la señal de H-2
que aparece a ~5.57 ppm, valor típico para dichas estructuras. Sin embargo, la
proporción de oxazolidina en el equilibrio es muy pequeña. (~ 5%) Un ejemplo se
recoge en la Figura 94.
Figura 94. Espectro de 1H-RMN del equilibrio imina-oxazolidina de 457.
En la literatura se ha descrito83 que el 4-dimetilaminobencilidénderivado de
TRIS (556) se equilibra con su correspondiente oxazolidina 557, estando ambos
compuestos presentes en el equilibrio en una proporción aproximada del 50%
(Esquema 107). Resulta evidente que el puente de hidrógeno intramolecular de los
salicilidénderivados de TRIS estabiliza la estructura de imina/enamina e inhibe
extensamente la formación de la oxazolidina.
3. Nuevas Investigaciones
173
DMSO-d6NHO
HOOH
NO
H
HOH2CHOH2C
NMe2
NMe2
556 557
Esquema 107
Aún no es suficientemente amplia la recopilación de datos que hemos
realizado, para extraer conclusiones generales de cómo afectan a este equilibrio los
sustituyentes.
3.4.10. Acetilación de las de las bases de Schiff derivadas de TRIS.
Con objeto de estudiar su transformación en N-acetil oxazolidinas, hemos
llevado a cabo la acetilación de los salicilidénderivados 454, 457-460, 462, 463, 468,
470, 471, 474 y 484 con anhídrido acético y piridina a temperatura ambiente,
obteniéndose mezclas variables de las correspondientes iminas y N-acetiloxazolidinas
per-O-acetiladas (560 y 561, respectivamente).
Ac2O
C5H5N
560
NAcO
AcOOAc
X
558
NHO
HOOH
HON
O
Ac
561
AcOH2CAcOH2C
OAc
XX
559
NHO
HOOH
O
X
+H AcO
Esquema 108
Hemos realizado un seguimiento temporal de la reacción de acetilación
llevándola a cabo con anhídrido acético hexadeuterado, (CD3CO)2, y piridina-d5, C5D5N,
en un tubo de muestras de RMN. De esta forma se ha comprobado que, en los casos
de 454, 457-460, 462, 463, 468, 470 y 471, se obtiene una mezcla de sólo las
correspondientes iminas 560 y N-acetiloxazolidinas per-O-acetiladas 561,
predominando generalmente estas últimas. Las mezclas formadas son estables a lo
largo del tiempo. En la Tabla 39 se recogen los rendimientos y proporciones de
productos hallados.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
174
Tabla 39.
Composición Rto. aislado Compuesto de partida Sustituyente Rendimientoa
imina-oxazolidinab
imina-oxazolidinac
Comp. aislado oxazolidina imina
454 5-NO2 82 oxazolidina 1.0 : 2.0 562 82
457 5-Cl 91 1.0 : 2.4 1.0 : 3.3 563 46
458 5-Br 90 1.0 : 3.0 1.0 : 2.5 564 58
459 5-I 72 1.0 : 3.3 1.0 : 2.0 565 44
460 H 89 1.0 : 6.7 1.0 : 2.0 566 63
462 5-OMe 42 oxazolidina 567 42
463 5-OH 80 1.0 : 6.7 1.0 : 2.5 568 58
468 4-OMe 71 oxazolidina 1.0 : 3.3 569 71
470 3-OEt 75 5.0 : 1.0 5.6 : 1.0 571 51
471 3-OMe 79 2.0 : 1.0 1.0 : 1.4 572 35
474 4-OH-6-Me 75 oxazolidina oxazolidina 570 75
484 Naftil 42 imina imina 573 42
a Rendimiento bruto. b Producto bruto aislado. c Medio de reacción-RMN.
Así, se han obtenido las oxazolidinas 562-570 con rendimientos de aceptables
a muy buenos (entre el 40 y el 80%). Las estructuras de estos compuestos están de
acuerdo con sus análisis elementales y datos espectroscópicos.
NO
Ac
562 X= NO2563 X= Cl564 X= Br565 X= I566 X= H567 X= MeO568 X= OAc
AcOH2CAcOH2C
OAc
X
NO
Ac
569 X= H, Y=MeO570 X= CH3, Y=OAc
AcOH2CAcOH2C
OAc
YX
La estructura de 563 se ha determinado por difracción de rayos X de
monocristal, mostrándose en la Figura 95. Como puede observarse, la celda unidad
está compuesta por dos moléculas enantioméricas, poniendo de manifiesto que 563 se
presenta en estado sólido como un racemato.
3. Nuevas Investigaciones
175
Figura 95. Diagrama ORTEP obtenido por difracción de rayos X de 563.
La estereoquímica alrededor de N1-C9 y de N2-C28 es E en ambos casos.
Además, con anterioridad habíamos determinado por rayos X y publicado84 la
estructura de la oxazolidina 566 (Fig. 96).
Figura 96. Diagrama ORTEP obtenido por difracción de rayos X de 566.
La estereoquímica alrededor de N1-C10 es E.
En la Tabla 40 se recogen los datos espectroscópicos más significativos de las
oxazolidinas 562-570. Los espectro de IR muestran la banda de amida en el intervalo
1650-1670 cm-1. Las señales más interesantes de los espectros de RMN son las
debidas a los protones en C-2, que aparecen a ~6.25 ppm, y las del propio C-2, a ~87
ppm, típicas de un fragmento saturado y características de una estructura de
oxazolidina83,84. Los metilenos de los grupos acetoximetil aparecen como dos sistemas
AB centrados en 4.8 ppm y 4.6 ppm. El metileno heterocíclico también aparece como
un sistema AB con desplazamientos químicos muy distintos para cada uno de los
protones, ∆δ ~0.25 ppm (Figs. 97-99).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
176
Tabla 40. Datos espectroscópicos seleccionados de 562-570.
Compuesto Sustituyente NC=Oa H-2b AcOArb NAcb C-2b CH3CONb
562 5-NO2 1671 6.34 2.41 1.86 86.05 24.34
563 5-Cl 1664 6.25 2.35 1.87 86.23 24.37
564 5-Br 1660 6.25 2.35 1.87 86.25 24.35
565 5-I 1654 6.22 2.35 1.86 86.14 24.42
566 5-H 1661 6.29 2.35 1.86 86.89 24.08
567 5-OMe 1655 6.23 2.33 1.86 86.79 24.19
568 5-OAc 1654 6.28 2.35, 2.30 1.89 86.63 24.28
569 4-OMe 1653 6.22 2.35 1.84 86.92 24.12
570 4-OAc-5-Me 1657 6.16 2.37, 2.30 2.06 87.23 23.77
a En cm-1; b En ppm.
Figura 97. Espectro IR de 562.
Figura 98. Espectro de 1H-RMN de 562.
Figura 99. Espectro de 13C-RMN de 562.
3. Nuevas Investigaciones
177
Las señales de los acetatos alifáticos aparecen a ~2.1 ppm y las de los
acetatos aromáticos a ~2.35 ppm. Sin embargo, llama la atención la posición
anormalmente baja del grupo acetamido a ~1.86 ppm. Si las estructuras de 563 y 566
en disolución son idénticas a las determinadas en estado sólido, entonces la posición
espacial del metilo del grupo acetamido lo situaría muy próximo a una de las caras del
anillo aromático y sufriría un apantallamiento apreciable. En consecuencia la
estereoquímica del enlace de amida en disolución es E en todas las N-aciloxazolidinas
preparadas. En el caso de la oxazolidina 570 el apantallamiento es algo menor (δCH3CO
2.06 ppm), esto debe ser consecuencia de una alteración conformacional por efectos
estéricos, generados por el grupo metilo en posición 6, que alejan al metilo de
acetamida del anillo aromático.
En contraste, la acetilación de 470, 471 y 484 condujo sólo al aislamiento, con
bajos rendimientos, de las iminas 571 y 572 y la enamina 573, respectivamente. La
estructura de enamina de este último producto está fundamentada en la constante de
acoplamiento JH,NH de 3.6 Hz entre las señales del NH, a 14.90 ppm, y del CHN, a 9.27
ppm (Tabla 41).
571
NAcO
AcOOAc
572
NAcO
AcOOAc
AcO OEt AcO OMe
573
NAcO
AcOOAc
OH
Tabla 41. Rendimientos y datos espectroscópicos de 571-573.
Compuesto Rendimiento (%) C=N/C=Oa NHb CH=Nb C=Nb
571 51 1628 8.52s 165.47
572 35 1645 8.40s 155.86
573 42 1627 14.90d 9.27d 159.12
a En cm-1; b En ppm.
La desacetilación del acetato fenólico que ha conducido a 573 ha debido tener
lugar durante el proceso de aislamiento mediante cromatografía en columna, ya que la
silica gel posee propiedades desacetilantes.85 Además, esta fácil hidrólisis puede estar
asistida por una catálisis básica general intramolecular, propiciada por la basicidad del
nitrógeno imínico, que se encuentra en una disposición geométrica apropiada para
llevar a cabo dicha catálisis (Esquema 109).
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
178
573
NAcO
AcOOAc
OH
574
NAcO
AcO OAcO
O
HO
H CH3
575
NAcO
AcO OAcO O-
CH3
HO
H+
- AcOH
Esquema 109
La asistencia del nitrógeno imínico a la adición de la molécula de agua al
acetilado inicialmente formado (574) conduciría al correspondiente intermedio
tetraédrico 575, cuya descomposición estaría favorecida por la buena nucleofugacidad
de la molécula de ácido acético. Han sido descritas catálisis intramoleculares
similares.86,87
Las iminas 576-580, formadas al mismo tiempo que sus oxazolidinas isómeras
563-566 y 568, y la oxazolidina 581, formada al mismo tiempo que su imina 572, se
identificaron a través de sus datos espectroscópicos: protón y carbono imínicos a ~8.35
ppm y 150-155 ppm, respectivamente, para las primeras y protón H-2 a 6.28 ppm, para
la última.
NO
Ac
581
AcOH2CAcOH2C
OAc
576 X= Cl577 X= Br578 X= I579 X= H580 X= OAc
NAcO
AcOOAc
AcO
X
OMe
De estos resultados y los descritos en los apartados 3.2.4 y 3.3.4, se deduce
que el mecanismo de formación de las per-O-acetil-N-acetiloxazolidinas 561 es distinto
al de formación de las per-O-acetiliminas 560 (Esquema 110). Que estas últimas no son
intermedios en la formación de las primeras se demostró al comprobar que la imina 571
puesta en las condiciones de acetilación no sufrió transformaciones. De los resultados
recogidos en la Tabla 39 se desprende también que las bases de Schiff con estructura
de imina (558) sólo producen N-acetiloxazolidinas (561), a través de la formación de un
ión iminio (582) que posteriormente cicla.
3. Nuevas Investigaciones
179
NO
Ac
561
AcOH2CAcOH2C
555
X
NO
H
HOH2CHOH2C
X
560
559
X
558
X
582
Ac2O
C5H5NOH
OAcN
HO
HO OAc
X
HO
+Ac
NAcO
AcOOAc
OAc
X
NHO
HOOH
OH
NHO
HOOH
HO
583
NHO
HO OAc
X
HO
+H
584
NO
H
AcOH2CAcOH2C
X
OAc
Ac2O
C5H5N
Ac2O
C5H5N
Esquema 110
El seguimiento por RMN de la acetilación de la enamina 484 produjo sólo la
imina 574 (aislada como la enamina 573). El ataque del Ac2O a las enaminas 559 debe
tener lugar sobre el carbonilo enamínico, ya que es el centro más nucleofílico,
generando el ion iminio 583 que evolucionará hasta la imina 560 a través de la
oxazolidina intermediaria 584. Por tanto, según los datos anteriores y los resultados de
los apartados 3.2.4 y 3.3.4, las iminas 560 se forman a partir de las enaminas 559 y de
las oxazolidinas 555 a través de la oxazolidina 584, pero no a partir de las N-
acetiloxazolidinas 561.
Bibliografía
1 V. Paredes-García, D. Venegas-Yazigi, A. J. Lough, R. Latorre, Act. Cryst. 2000,
C56, 283.
2 P. M. Dominiak, E. Grech, G. Barr, S. Teat, P. Mallinson, K. Wozniak, Chem. Eur.
J., 2004, 9, 963.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
180
3 V. A. Ozeryanskii, A. F. Pozharskii, W. Schiff, B. Kamiénski, W. Sawka-
Dobrowolska, L. Sobczyk, E. Grech, Eur. J. Org. Chem., 2006, 782.
4 Y. M. Chumakov, V. I. Tsapkov, Z. A. Starikova, I. I. Vorontsov, A. A. Korlyukov, B.
Ya. Antosyak, M. Perrin, J. Mol. Struct., 2003, 647, 269.
5 C. Ensali, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, A. Endönmez, Acta Cryst., 2003, C59, 601.
6 R. Kia, A. Esmazilbeig, S. Harkema, Acta Cryst., 2004, A60, 267.
7 S. Yüce, A. Özek, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 718.
8 O. Y. Rekhlova, N. G. Furmanova, G. F. Chanturiya Chikhladze, Kristallografiya,
1991, 36, 117.
9 T. M. Krygowski, K. Wozniak, R. Anulewicz, D. Pawlak, W. Kolodziejski, J. Phys.
Chem. A, 1977,101, 9399.
10 A. Elmani, Y. Elerman, I. Svoboda, Acta Cryst., 2001, C57, 485.
11 W. Schilf, B. Kamiénski, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, J. Mol. Struct., 2004,
700, 105.
12 S. Yüce, A. Özek, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 810.
13 B. Kosar, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst, 2004, C60,
458.
14 B. Kosar, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst, 2004, E61,
1097.
15 O. Sahin, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst., 2005, E61,
1579.
16 G.-Y. Yeap, S.-T. Ha, N. Ishizawa, K. Suda, P.-L. Boey, W. A. Kamil, J. Mol.
Struct., 2003, 658, 87.
17 H. Ünver, E. Kendi, K. Güven, T. N. Durlu, Z. Naturforsch, 2002, 57b, 685.
3. Nuevas Investigaciones
181
18 O. Sahin, O. Büyükgüngör, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, Acta Cryst., 2005, E61,
1288.
19 B. Kosar, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst., 2005, E61,
2109.
20 L. E. Khoo, H. J. Hu, A. Hazell, Acta Cryst., 1999, C55, 245.
21 N. Gali, D. Matkovic-Calogovic, Z. Cimerman, Structural Chemistry, 2000, 11, 361.
22 C. C. Ersanli, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, C: Thöne, A. Erdönmez, Acta Cryst.,
2004, C60, 133.
23 Ö. Çazir, Y. Elerman, A. Elmali, Anal. Sci., 2002, 18, 377.
24 C. Kazak, M. Aygün, G. Turgut, M. Odabasoglu, S. Özbey, O. Büyükgüngör, Acta
Cryst., 2000, C56, 1044.
25 C. C. Ersanli, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, A. Erdönmez, Acta Cryst., 2004, E60,
389.
26 Y.-L. Feng, G.-L. Zhao, Y.-H. Wen, Acta Cryst., 2005, E61, 1771.
27 B. Kaitner, G. Pavlovic, Acta Cryst., 1995, C51, 1875.
28 A. J. Gallart, M. Yun, M. Sauer, Ch. S. Yeung y M. J. MacLachlan, Org. Lett., 2005,
7, 4827.
29 a) S. Akine. T. Taniguchi y T. Nabeshima, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8861. b) A.
J. Gallart y M. J. MacLachlan, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5307.
30 a) J. H. Chong, M. Sauer, B. O. Patrick y M. J. MacLachlan, Org. Lett., 2003, 5,
3823. b) M. Sauer, Ch. Yeung, J. H. Chong, B. O. Patrick y M. J. MacLachlan, J.
Org. Chem., 2006, 71, 775.
31 G. Pavlovic, J. M. Sosa, Acta Cryst., 2000, C56, 1117.
32 S. Yüce, A. Ozëk, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 1217.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
182
33 A. Ozëk, S. Yüce, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 826.
34 M. Odabasoglu, Ç. Albayrak, O. Büyükgüngör, Acta Cryst., 2004, E60, 142.
35 I. Dilovic, D. Matkovic-Calogovic, Z. Popovic, V. Roje, Acta Cryst., 2005, C61, 351.
36 A. Ozëk, S. Yüce, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 1162.
37 A. Ozëk, S. Yüce, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 828.
38 E. Acevedo-Aranz, J. M. Fernández-G., M. J. Rosales-Hoz, R. A. Toscano, Acta
Cryst., 1992, C48, 115.
39 Y. Elerman. M. Kabak, A. Elmali, I. Svoboda, Acta Cryst., 1998, E54, 128.
40 A. Ozëk, S. Yüce, Ç. Albayrak, M. Odabasoglu, O. Büyükgüngör, Acta Cryst.,
2004, E60, 356.
41 T. Hökelek, N. Gündük, Z. Hayvali, Z. Kilic, Acta Cryst., 1995, C51, 880.
42 B. Kaitner, G. Pavlovic, Acta Cryst., 1996, C52, 2573.
43 Z. Popovic, V. Roje, G. Pavlovic, D. Matkovic-Calogovic, G. Giester, J. Mol. Struct.,
2001, 597, 39.
44 H. Nazir, M. Yildiz, H. Yilmaz, M. N. Tahir, D. Ülkü, J. Mol. Struct., 2000, 524, 241.
45 G. Pavolic, J. M. Sosa, D. Vikic-Topic, I. Leban, Acta Cryst., 2002, E58, 317.
46 S. Gao, L-H. Huo, H. Zhao, S. W. Ng, Acta Cryst., 2005, E61, 192.
47 C-L. Yuan, Acta Cryst., 2005, E61, 1182.
48 H.-L. Zhu, Z-L. You, Acta Cryst., 2005, E61, 1271.
49 K. Ogawa, J. Harada, J. Mol. Struct., 2003, 647, 211.
3. Nuevas Investigaciones
183
50 Y. M. Chumakov, B. Ya. Antosyak, M. D. Mazus, V. I. Tsapkov, N. M. Samus,
Crystallography Reports, 2000, 45, 945.
51 Z. Cungen, Z. Peizi, W. Dan, Y. Kaibei, J. Chem. Res. (S), 2000, 402
52 M. Odabasoglu, Ç. Albayrak, O. Büyükgüngör, P. Lönnecke, Acta Cryst., 2003,
C59, 616.
53 M Y. M. Chumakov, V. I. Tsapkov, G. Bocelli, B. Ya. Antosyak, A. P. Gulya, J.
Struct. Chem, 2006, 47, 346.
54 M. Odababaşoğlu, Ç. Albayrak, R. Özkanza, F. Z. Aykan, P. Lonecke, J. Mol.
Struct., 2007, 840. 71.
55 W. Schilf, B. Kamiénski, B. Kolodziej, E. Grech, J. Mol. Struct., 2004, 708, 33.
56 a) G. Wojciechowski, P. Przybylski, W. Schilf, B. Kamiénski, B. Brzezinski, J. Mol.
Struct., 2003, 649, 197; b) G. Wojciechowski, M. Ratajczak-Sitarz, A. Katrusiak, W.
Schilf, P. Przybylski, B. Brzezinski, J. Mol. Struct., 2003, 650, 191 ; c) B. Koldziej,
P. M. Dominiak, A. Koscielecka, W. Schilf, K. Wozniak, J. Mol. Struct., 2004, 691,
133.
57 R. Montalvo-González, A. Ariza-Castolo, J. Mol. Struct., 2003, 655, 375.
58 H. Nazir, M. Yildiz, H. Yilmaz, M. N. Tahir, D. Ülkü, J. Mol. Struc., 2000, 524, 241.
59 A. Karakaş, A. Elmali, H. Ünver, I. Svoboda, J. Mol. Struc., 2004, 702, 103.
60 S. Berger, S. Braun, H.-O. Kalinowski, NMR Spectroscopy of the Non-Metallic
Elements, Wiley, Chichester, 1996.
61 S. H. Alarcón, A. C. Olivieri, D. Sanz, R. M. Claramunt, J. Elguero, J. Mol. Struct.,
2004, 705, 1.
62 W. Schilf, J. P. Bloxsidge, J. R. Jones, S.-Y. Lu, Magn. Reson. Chem., 2004, 42,
556.
3.4. Reacción de TRIS con salicilaldehídos
184
63 a) W. Schilf, B. Kamieński, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, J. Mol. Struct.,
2005, 743, 237; b) W. Schilf, B. Kamieński, A. Szady-Chelmieniecka, E. Grech, A.
Makal, K. Woźniak, J. Mol. Struct., 2007, 844-845, 94.
64 a) B. Kamieński, W. Schilf, T. Dziembowska, Z. Rozwadoski, A. Szady-
Chelmieniecka, Solid State NMR., 2000, 16, 285; b) W. Schilf, B. Kamieński, T.
Dziembowska, Z. Rozwadoski, A. Szady-Chelmieniecka, J. Mol. Struct., 2000, 552,
33.
65 a) A. D. Becke, J. Chem. Phys., 1993, 98, 5648; b) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr,
Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
66 Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s Reference,
Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
67 Para una revisión sobre equilibrios tautoméricos ver; E. D. Raczyńska, W.
Kosińska, B. Ośmialowski, R. Gawinecki, Chem. Rev., 2005, 105, 3561.
68 P. Gilli, L. Pretto, G. Gilli, J. Mol. Struct., 2007, 844-845, 328.
69 a) P. Gilli, V. Bertolasi, L. Pretto, G. Gilli, J. Mol. Struct., 2006, 790, 40; b) G. Gilli,
P. Gilli, J. Mol. Struct., 2000, 552, 1.
70 K. Tabei, E. Saitou, Bull. Chem. Soc. Japan., 1969, 42, 1440.
71 a) N. Inamoto, K. Kushida, S. Masuda, H. Ohta, S. Satoh, Y. Tamura, K.
Tokumaru, K. Tori, M. Yoshida, Tetrahedron Lett., 1974, 41, 3617; b) R. Akaba, H.
Sakuragi, K. Tokumaru, Bull. Chem. Soc. Japan., 1985, 58, 301; c) ibid, 1186; d)
ibid, 1711.
72 A. Kawasaki, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1990, 223.
73 a) B. Ž. Jovanovic, M. Mišic-Vukovic, A. D. Marinkovic, V. Vajs, J. Mol. Struct.,
1999, 482-483, 375, b) ibid, 2002, 642, 113; c) B. Ž. Jovanovic, A. D. Marinkovic,
F. H. Assaleh, J. Csanádi, J. Mol. Struct., 2005, 742-747, 411.
74 P. Gilli, V. Bertolasi, L. Pretto, A. Lycka, G. Gilli, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,
13554 y referencias allí citadas.
3. Nuevas Investigaciones
185
75 a) T. M. Krygowski, B. Stȩpień, R. Anulewicz-Ostrowska, T. Diziembowska,
Tetrahedron, 1999, 55, 5457; b) T. M. Krygowski, K. Wozńiak, R. Anulewicz, D.
Pawlak, W. Kolodziejski, E. Grech, A. Szady, J. Phys. Chem. A, 1997, 101, 9399.
76 M. Palusiak, S. Simon; M. Solà, J. Org. Chem., 2006, 71, 5241.
77 a)En general, los valores de σ se han tomado de: C. Hansch, A. Leo, R. W. Taft,
Chem. Rev., 1991, 91, 165. b) J. March, “Advanced Organic Chemistry”. Wiley-
Interscience. 1992, p. 280. c) F. A. Carey, R. J. Sundberg, “Advanced Organic
Chemistry”. Plenum. 1990, p. 201. d) G. B. Barlin, D. D. Perrin, Q. Rev. Chem.
Soc., 1966, 20, 75.
78 J. C. Palacios, comunicación personal.
79 a) G. K. Hamer, I. R. Peat, W. F. Reynolds, Can. J. Chem., 1973, 51, 897; b) ibid,
915.
80 a) J. B. Stothers, P. C. Lauterbur, Can. J. Chem., 1964, 42, 1563; b) K. S. Dhami,
J. B. Stothers, Can. J. Chem., 1965, 43, 479.
81 a) G. O. Dudek, E. P. Dudek, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 4283; b) ibid, Chem.
Comm., 1965, 464; c) ibid, 1966, 88, 2407.
82 Z W. Schilf, J. Mol. Struct., 2004, 689, 245.
83 C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc,
I. Silaghi-Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron, 2002, 58, 2681.
84 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.
S. Pérez, J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
85 M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, C. Valencia,
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1359.
86 S. M. Felton y T. C. Bruice, Chem. Commun., 1968, 907.
87 A. R. Fersht y A. J. Kirby, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5960.
3. Nuevas Investigaciones
187
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas.
3.5.1. Introducción.
Ya indicamos en la Introducción que recientemente hemos publicado un trabajo
sobre la síntesis de N-acil oxazolidinas quirales a partir de D-glucamina y aldehídos
aromáticos1 (Esquema 9).
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
HOOHOH
CH2OH
22
OHCH2N CHAr
23
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac Ar
ArCHO Ac2OC5H5N
24
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac Ar
NH3
MeOH
Esquema 9
Un hecho que nos intrigó acerca de los nuevos compuestos sintetizados fue
que la proporción de rotámeros Z/E de la agrupación de amida aparentemente
mostraba una marcada dependencia de la naturaleza polar del sustituyente que portaba
el anillo aromático.
RO
N
H3C O
Rotámero Z Rotámero E
XR
O
N
O CH3
X
Esquema 111
Por ello, decidimos realizar un detenido estudio y determinar si existe relación
entre ambos.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
188
3.5.2. Equilibrio Z/E en N-acetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.
Iniciamos nuestro estudio con las trans-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-
oxazolidinas 585-591 previamente descritas1, de estereoquímica (2R, 5S), sus
estereoisómeros cis 592-598, de estereoquímica (2S, 5S), y los derivados trans 599-
605, procedentes de la desacetilación de 585-591.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
585 X=4-NO2586 X=3-Br587 X=4-AcO588 X=4-Cl589 X=H590 X=4-MeO591 X=4-Me
X
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
592 X=4-NO2593 X=3-Br594 X=4-AcO595 X=4-Cl596 X=H597 X=4-MeO598 X=4-Me
X
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac
599 X=4-NO2600 X=3-Br601 X=4-OAc602 X=4-Cl603 X=H604 X=4-MeO605 X=4-Me
X
En la Tabla 42 se recoge la proporción de rotámeros Z/E medidos por
integración de señales en los espectros de 1H-RMN de 585-591 disueltos en Cl3CD, así
como los valores de las constantes de equilibrio correspondientes KZ/E (KZ/E=[E]/[Z]).
Tabla 42.
Compuesto Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b
585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81
586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37
587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31
588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24
589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00
590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12
591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14
a KZ/E= [E]/[Z] b Referencia 2.
La representación de Hammett de estos valores en función de los parámetros
σx 2 condujo a una representación lineal (Fig. 100), mostrando una magnífica correlación
que se ajusta a la ecuación 18.
log(Kx/K0)trans = - 0.8628σx – 0.0374 (r = 0.992) [18]
3. Nuevas Investigaciones
189
y = -0,8628x - 0,0374r = 0,992
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 100
También con las proporciones de los isómeros Z/E de 592-598 (Tabla 43)
obtuvimos una representación de Hammett lineal, que se ajustaba a la ecuación 19
(Fig. 101). No se pudieron tomar medidas en el caso del compuesto 594.
log(Kx/K0)cis = - 0.7718σx - 0.0249 (r = 0.990) [19]
Tabla 43.
Comp. Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b
592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81
593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37
595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24
596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00
597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12
598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14
a KZ/E= [E]/[Z] b Referencia 2.
y = -0,7718x - 0,0249r = 0,990
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 101
Los valores de KZ/E y σx están relacionados por un valor de ρ = ∂log(Kx/K0)/∂σx =
-0.86 para los derivados trans y -0.77 para los cis, que ponen de manifiesto la gran
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
190
importancia del carácter electrónico del sustituyente sobre el equilibrio Z/E e indican
que los grupos electrón-atrayentes favorecen al confórmero Z, mientras que los dadores
lo hacen con el E.
También se obtuvo una buena correlación lineal con los datos procedentes de
los derivados desacetilados trans 599-605 en disolución de DMSO-d6 (Tabla 44, Fig.
102), que se ajustaron a la ecuación 20.
log(Kx/K0)trans = - 0.5635σx + 0.0214 (r = 0.982) [20]
Tabla 44.
Comp. Sustituyente Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b
599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81
600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37
601 4-OAc 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31
602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24
603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00
604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12
605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14
a KZ/E= [E]/[Z] b Referencia 2.
El valor de ρ, más pequeño en valor absoluto, indica una menor eficiencia del
efecto electrónico, debido probablemente a que el equilibrio Z/E se ha determinado en
un disolvente con constante dieléctrica diez veces más elevada (ε = 47) que la del
Cl3CD (ε = 4.8).
y = -0,5635x + 0,0214r = 0,982
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 102
3. Nuevas Investigaciones
191
No obstante, a pesar de estos resultados no estábamos totalmente satisfechos,
porque en las anteriores representaciones de Hammett no disponíamos de suficientes
puntos con un valor de σx > 0.4 ó σx < -0.14. Con objeto de asegurarnos que la
correlación obtenida era correcta, decidimos preparar unas cuantas oxazolidinas más y
cubrir un rango mayor de valores de σx.
3.5.3. Síntesis de nuevas N-acetil-1,3-oxazolidinas.
Utilizando el mismo procedimiento ya descrito1 para la síntesis de 585-591,
hemos preparado las nuevas N-acil oxazolidinas 609-611. Inicialmente hicimos
reaccionar la D-glucamina con el 3-nitrobenzaldehído, el 4-cianobenzaldehído y el 4-
trifluorometilbenzaldehído en medio hidroalcohólico, separándose insolubles en pocos
minutos y con buenos rendimientos las correspondientes bases de Schiff (606-608).
HOOHOH
CH2OH
606
OHCH2N
607
HOOHOH
CH2OH
OHCH2N
608
HOOHOH
CH2OH
OHCH2N
NO2
CN CF3
Tabla 45. Rendimientos y datos espectroscópicos de 606-608.
Compuesto Rendimiento (%) C=Na CH=Nb C=Nb C-1b
606 66 1651 8.56s 160.5 63.9
607 77 1650 8.40s 161.1 64.0
608 74 1649 8.41s 161.2 63.9
a En cm-1. b En ppm.
Los datos espectroscópicos confirman las estructuras de imina asignadas
(Tabla 45). Así, los espectros IR muestran la absorción del enlace de C=N a ~1650 cm-1
(Fig. 103)3. El nitroderivado 606 muestra además las intensas bandas correspondientes
a las vibraciones de tensión asimétrica (1532 cm-1) y simétrica (1348 cm-1) de la
agrupación NO2; mientras que el cianoderivado 607 presenta la banda correspondiente
a la vibración de tensión del grupo C≡N a 2227 cm-1.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
192
Figura 103. Espectro IR de 607.
En los espectros de 1H-RMN (Fig. 104) se observa la señal singlete del protón
imínico a ~8.4 ppm. Los cinco grupos hidroxílicos se localizan en la zona 4.2-5.0 ppm,
mientras que todos los protones unidos a carbonos del resto de azúcar lo hacen en el
intervalo ~3.2-4.0 ppm.1
Figura 104. Espectro de 1H-RMN de 607.
En los espectros de 13C-RMN es de destacar la señal del carbono imínico a
~161 ppm. Los carbonos metilénicos terminales de la D-glucamina presentan
desplazamientos químicos casi coincidentes a ~64 ppm1 y lo mismo ocurre entre el
resto de los carbonos, lo que suele ser típico de cadenas polihidroxílicas acíclicas.
Figura 105. Espectro de 13C-RMN de 607.
3. Nuevas Investigaciones
193
La formación de las iminas 606-608 contrasta con el comportamiento que
describimos en el apartado 3.2.2. para los condensados de TRIS con los mismos
aldehídos, ya que entonces se formaban oxazolidinas (282, 283 y 285) y no iminas.
La acetilación de 606-608 con anhídrido acético en piridina condujo a las (2R,
5S)-N-acetil oxazolidinas 609-611.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
609
NO2N
OH
AcOOAcOAc
CH2OAc
Ac
610
CN
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
611
CF3
Estos productos se aislaron tras verter la mezcla de reacción sobre agua-hielo y
extraer a continuación con cloroformo. Después de lavar la fase orgánica con HCl 1M y
agua y secarla se evaporó el disolvente, obteniéndose las N-acil oxazolidinas.
Las estructuras propuestas fueron confirmadas a través de los datos
espectroscópicos, similares a los que presentan 585-591 (Tabla 46). Sus espectros de
IR mostraron una absorción de intensidad media a ~1665-1655 cm-1, correspondiente a
la vibración de tensión del carbonilo de la agrupación de amida (Fig. 106).
Tabla 46. Rendimientos y datos espectroscópicos de 609-611.
Compuesto Rto. (%) NC=Oa H-2b AcNb C-2b NCOb AcNb 609 Z 609 E 92 1654 6.29s
6.10s 2.07 1.82
88.3 89.1
168.3 167.8
23.2 22.9
610 Z 610 E 92 1663 6.29s
6.04s ~2.10 1.81
88.3 89.3
168.4
23.2 22.8
611 Z 611 E 50 1655 6.30s
6.04s ~2.10 1.79
88.5 89.5
168.3 168.0
23.3 22.8
a En cm-1. b En ppm.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
194
Figura 106. Espectro IR de 609.
Los espectros de RMN mostraron duplicidad de señales, debido a la presencia
de los rotámeros Z y E. La estructura de oxazolidina está sustentada por la ausencia en
los espectros de señales a ~8.3 ppm y ~161 ppm, que descartan una estructura de
imina. En cambio encontramos señales a ~6.3-6.0 ppm y a ~88 ppm, que se
corresponden con las señales típicas que presenta el C-2 del anillo de oxazolidina (90
ppm)4 y su protón (~5.30-6.30 ppm).4-6
Figura 107. Espectro 1H-RMN de 609.
Figura 108. Espectro 1H-RMN de 609.
Los protones en C-2 y C-4 son muy distintamente afectados por el carbonilo de
amida en cada rotámero (Esquema 111). Esto se refleja en desplazamientos químicos
3. Nuevas Investigaciones
195
muy distintos entre ellos. Así, la diferencia de desplazamiento químico entre los
protones geminales de C-4 en el rotámero mayoritario es ~0.5 ppm y en el minoritario
~0.15 ppm. El rotámero E se identifica fácilmente por el inusual desplazamiento químico
de los protones del grupo metilo de la agrupación de acetamida a ~1.80 ppm.1
Cuando se dejan estar las disoluciones de 609-611 en Cl3CD, tiene lugar una
equilibración con 612-614, sus correspondientes isómeros (2S, 5S).
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
612
NO2N
OH
AcOOAcOAc
CH2OAc
Ac
613
CN
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
614
CF3
El tratamiento de 609-611 con una disolución saturada de amoníaco en metanol
condujo a la preparación de las polihidroxialquil-N-acetil oxazolidinas (2R, 5S) 615-617
con elevados rendimientos, sin que se afectara la estereoquímica de los productos de
partida (Tabla 47).
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac
615
NO2N
OH
HOOHOH
CH2OH
Ac
616
CN
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac
617
CF3
Tabla 47. Rendimientos y datos espectroscópicos de 615-617.
Compuesto Rto. (%) NC=Oa H-2b AcNb C-2b NCOb AcNb 615 Z 615 E 83 1637 6.13s
6.32s 2.03 1.66
87.8 88.0
167.1 167.7
23.0 22.5
616 Z 616 E 90 1636 6.04s
6.22s 2.02 1.63
88.6 88.8
168.1 167.5
23.5 23.0
617 Z 617 E 88 1662 6.05s
6.23s 2.02 1.64
88.7 88.9
168.1 167.5
23.5 23.0
a En cm-1. b En ppm.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
196
Los espectros de IR muestran una amplia absorción hidroxílica a 3600-3100
cm-1 y la banda de amida (ν~ CO ~1660-1635 cm-1) (Fig. 109).
Figura 109. Espectro IR de 616.
Los espectros de 1H y 13C-RMN indican que se trata de una mezcla de dos
rotámeros. Las señales singlete a ~6.2 ppm y a ~87 ppm son indicativas de la
estructura de oxazolidina4-6. Las señales de los grupos acetilo aparecen a
desplazamientos químicos distintos; por ejemplo, 1.63 ppm, 167.5 ppm y 23.0 ppm para
el rotámero minoritario de 616 y 2.02 ppm, 168.1 ppm y 23.5 ppm para el mayoritario
(Fig. 110 y 111).
Figura 110. Espectro de 1H-RMN de 616.
Figura 111. Espectro de 13C-RMN de 616.
3. Nuevas Investigaciones
197
3.5.4. Influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.
Al igual que con las N-acetil-1,3-oxazolidinas 585-591, las proporciones de los
distintos rotámeros de 609-611 se determinaron por integración de las señales
apropiadas en los correspondientes espectros de 1H-RMN.
En la Tabla 48 se recogen los datos referidos a los compuestos acetilados con
estereoquímica (2R, 5S) 585-591 y 609-611, cuyo tratamiento condujo a la
representación de Hammett de la Figura 112.
Tabla 48.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b σx c σx
c
585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81 0.78 0.78
609 3-NO2 84.75 15.25 0.18 0.16 -0.79 0.71 0.71 0.71
610 4-CN 82.64 17.36 0.21 0.19 -0.72 0.70 0.66 0.66
611 4-CF3 73.53 26.47 0.36 0.33 -0.49 0.53 0.54 0.54
586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37 0.39 0.39
587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31 0.31 0.31
588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24 0.23 0.23
589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12 -0.27 -0.12b
591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14 -0.17 -0.17
ρ -0.94 -0.87 -0.94
r
0.988 0.974 0.983
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7.
y = -0,9351x - 0,0341r = 0,988
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 112
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
198
Ahora, con más datos, se vuelve a obtener una representación lineal con un
excelente ajuste (r = 0.988). El valor de ρ de -0.94 demuestra que es el efecto polar de
los remotos sustituyentes del anillo aromático el que fundamentamente gobierna la
proporción de rotámeros Z/E. El uso de otros grupos de valores de σx apenas alteró el
resultado (Figs. 113 y 114).
y = -0,8695x - 0,0767r = 0,974
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 113
y = -0,9383x - 0,0409r = 0,983
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 114
Cuando se realizó el mismo estudio sobre las proporciones de rotámeros de las
N-acetil oxazolidinas (2S, 5S) 612-614 y las previamente descritas 592-598 se obtuvo
una representación lineal, similar a la encontrada para sus isómeros (2R, 5S),
cualquiera que fuese el grupo de valores de σx usados (Tabla 49, Figuras 115-117).
El valor de ρ ahora es ligeramente más pequeño; probablemente debido a
alteraciones geométricas al cambiar la estereoquímica.
3. Nuevas Investigaciones
199
Tabla 49.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b σx c σx
c
592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81 0.78 0.78
612 3-NO2 67.16 32.84 0.49 0.21 -0.67 0.71 0.71 0.71
613 4-CN 60.87 39.13 0.64 0.28 -0.55 0.70 0.66 0.66
614 4-CF3 54.10 45.90 0.85 0.37 -0.43 0.53 0.54 0.54
593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37 0.39 0.39
595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24 0.23 0.23
596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12 -0.27 -0.12b
598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14 -0.17 -0.17
ρ -0.80 -0.74 -0.81
r
0.989 0.975 0.990
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7.
y = -0,7973x - 0,0243r = 0,989
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 115
y = -0,7415x - 0,0626r = 0,975
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 116
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
200
y = -0,805x - 0,0291r = 0,990
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 117
También se obtuvieron las representaciones de Hammett correspondientes a
los derivados desacetilados trans 615-617 y los previamente descritos 599-605 (Tabla
50, Figs. 118-120).
Tabla 50.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σb σc σc
599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81 0.78 0.78
615 3-NO2 81.00 19.00 0.23 0.32 -0.49 0.71 0.71 0.71
616 4-CN 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.70 0.66 0.66
617 4-CF3 77.00 23.00 0.30 0.41 -0.38 0.53 0.54 0.54
600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37 0.39 0.39
601 4-AcO 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31 0.31 0.31
602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24 0.23 0.23
603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12 -0.27 -0.12b
605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14 -0.17 -0.17
ρ -0.64 -0.61 -0.64
r
0.978 0.978 0.975
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7.
y = -0,6408x + 0,0196r = 0,978
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 118
3. Nuevas Investigaciones
201
y = -0,605x - 0,0066r = 0,978
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 119
y = -0,6448x + 0,0156r = 0,975
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 120
3.5.5. Control del equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.
La fuerte dependencia que muestra el equilibrio Z/E de las N-acetiloxazolidinas
con el carácter electrónico de los sustituyentes, sugiere una sencilla posibilidad de
controlarlo utilizando los sustituyentes apropiados. En concreto, podría modularse el
carácter electrónico de un sustituyente ácido o básico mediante cambios de pH del
medio, lo que se traduciría en variaciones en las proporciones de isómeros Z/E. Un
caso extremo lo encontraríamos en un grupo amino, que en forma no protonada se
comporta como un grupo dador de electrones (σp ~ -0.6) mientras que en forma
protonada sería un fuerte atractor (σp ~ +0.8)7,8. Con objeto de confirmar estas
suposiciones, decidimos sintetizar una N-acetil oxazolidina que portara un grupo de
este tipo, escogiéndose como más idóneo el grupo dimetilamino.
Así, la imina 618 se obtuvo haciendo reaccionar la D-glucamina con 4-
dimetilaminobenzaldehído en benceno a reflujo con separación azeotrópica de agua. En
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
202
su acetilación posterior pudimos obtener no sólo la oxazolidina (2R, 5S) 619 sino
también su isómero (2S, 5S) 620.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
620
NMe2
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
NMe2
HOOHOH
CH2OH
1
OHCH2NH2
618 619
4-Me2NC6H5CHO Ac2O, C5H5NHO
OHOH
CH2OH
OHCH2N
NMe2
+
Esquema 112
En este caso se modificó el procedimiento de aislamiento del derivado
acetilado, para evitar que los lavados con HCl 1M pudieran eliminar los
dimetilaminoderivados debido a su carácter básico. Así, tras la acetilación de 618, el
medio de reacción se evaporó a sequedad y por cristalización fraccionada de etanol se
aislaron sucesivamente ambos productos (619 y 620).
Las estructuras de 619 y 620 se determinaron por comparación de sus datos
espectroscópicos con los de sus análogos 609-614 (Tabla 51).
Tabla 51. Rendimientos y datos espectroscópicos de 619, 620 y 623.
Compuesto Rto. (%) NC=Oa H-2b AcNb C-2b NCOb AcNb 619 Z 619 E 55 1648 6.18s
5.83s ~2.10 1.72
89.5 90.7
167.9 168.4
23.4 22.8
620 Z 620 E 31 1648 6.39s
6.05s ~2.10 1.87
89.6 90.1
167.8 168.3
23.1 22.8
623 Z 623 E 70 1615 5.88s
5.95s 1.98 1.58
89.5 90.1
167.5
23.7 22.9
a En cm-1. b En ppm.
La disolución en cloroformo de la trans-oxazolidina 619 mostró una relación Z/E
en equilibrio de 31:69, que cambió a 79:21 al protonarse (621) tras la adición de una
cantidad equimolecular de ácido trifluoroacético (Esquema 113).
3. Nuevas Investigaciones
203
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
619 E
NMe2
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
621 Z
NH+Me2
+H+
-H+
CH3O
OCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
619 Z
NMe2
OCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
621 E
NH+Me2
CH3O
Esquema 113. Confórmeros en Cl3CD.
La existencia de esta inversión de la población de rotámeros demuestra
inequívocamente el orígen electrónico del efecto de los sustituyentes.
Cuando los datos correspondientes a los equilibrios de 619 y de su forma
protonada 621 se incorporan a la representación de Hammett para las oxazolidinas (2R,
5S), estos se ajustan perfectamente a la relación lineal expresada por la ecuación 21
(Tabla 52, Figura 121).
log(Kx/K0)trans = -0.7876σx – 0.0846 (r = 0.975) [21]
Tabla 52.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b σxc σx
c
621 4-NHMe2+ 79.00 21.00 0.27 0.24 -0.62 0.82d 0.82d 0.82d
585 4-NO2 83.89 16.11 0.19 0.17 -0.76 0.81 0.78 0.78
609 3-NO2 84.75 15.25 0.18 0.16 -0.79 0.71 0.71 0.71
610 4-CN 82.64 17.36 0.21 0.19 -0.72 0.70 0.66 0.66
611 4-CF3 73.53 26.47 0.36 0.33 -0.49 0.53 0.54 0.54
586 3-Br 64.97 35.03 0.54 0.49 -0.31 0.37 0.39 0.39
587 4-AcO 63.07 36.93 0.59 0.53 -0.28 0.31 0.31 0.31
588 4-Cl 63.62 36.38 0.57 0.52 -0.29 0.24 0.23 0.23
589 H 47.50 52.50 1.11 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
590 4-MeO 44.70 55.30 1.24 1.12 0.05 -0.12 -0.27 -0.12b
591 4-Me 44.10 55.90 1.27 1.15 0.06 -0.14 -0.17 -0.17
619 4-NMe2 31.00 69.00 2.23 2.01 0.30 -0.63d -0.63d -0.63d
ρ -0.79 -0.76 -0.79
r 0.975 0.972 0.972
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7. d Referencia 8.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
204
y = -0,7876x - 0,0846r = 0,975
-0,90
-0,70
-0,50
-0,30
-0,10
0,10
0,30
0,50
-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 121
Como el valor correspondiente a la agrupación dimetilamonio, -NH+Me2 no
aparece recogido en ninguna recopilación publicada2,7-11 de valores de σx, en la
representación anterior y en las que siguen, hemos utilizado en su lugar el valor
descrito8 para la agrupación trimetilamonio, -N+Me3, que debe ser muy parecido.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
620 E
NMe2
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
622 Z
NH+Me2
+H+
-H+
CH3O
OCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
620 Z
NMe2
OCH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
622 E
NH+Me2
CH3O
Esquema 114. Confórmeros en Cl3CD.
La oxazolidina isómera 620 mostró un comportamiento conformacional similar
(Esquema 114) y el ajuste lineal de sus datos con los de las oxazolidinas de
estereoquímica (2S, 5S) se refleja en la ecuación 22 (Tabla 53, Figura 122).
log(Kx/K0)cis = -0.6523σx – 0.0685 (r = 0.966) [22]
y = -0,6523x - 0,0685r = 0,966
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
0,40
-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 122
3. Nuevas Investigaciones
205
Tabla 53.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b σxc σx
c
622 4-NHMe2+ 56.00 44.00 0.79 0.35 -0.46 0.82d 0.82d 0.82d
592 4-NO2 66.00 34.00 0.52 0.23 -0.65 0.81 0.78 0.78
612 3-NO2 67.16 32.84 0.49 0.21 -0.67 0.71 0.71 0.71
613 4-CN 60.87 39.13 0.64 0.28 -0.55 0.70 0.66 0.66
614 4-CF3 54.10 45.90 0.85 0.37 -0.43 0.53 0.54 0.54
593 3-Br 46.43 53.57 1.15 0.51 -0.29 0.37 0.39 0.39
595 4-Cl 43.86 56.14 1.28 0.56 -0.25 0.24 0.23 0.23
596 H 30.50 69.50 2.28 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
597 4-MeO 29.90 70.10 2.34 1.03 0.01 -0.12 -0.27 -0.12b
598 4-Me 24.49 75.51 3.08 1.36 0.13 -0.14 -0.17 -0.17
620 4-NMe2 20.00 80.00 4.00 1.76 0.25 -0.63d -0.63d -0.63d
ρ -0.65 -0.63 -0.64
r 0.966 0.962 0.958
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7. d Referencia 8.
También se preparó la tetrahidroxibutiloxazolidina 623 por desacetilación de
619 con una disolución saturada de amoníaco en metanol (Esquema 115).
NO
HHO
OHOH
CH2OH
Ac
623
NMe2
NH3
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
Ac
619
NMe2
MeOH
Esquema 115
Los datos espectroscópicos, similares a los de 599-605 y 615-617, confirmaron
su estructura y estereoquímica.
La nueva oxazolidina mostró en disolución en DMSO-d6 una proporción de
rotámeros Z/E de 42:58. Cuando se incorporaron estos datos a la representación de
Hammett de las oxazolidinas desacetiladas 599-605 y 615-617, estos se ajustaron a la
ecuación 23 (Tabla 54, Fig. 123).
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
206
log(Kx/K0)trans = -0.5759σx – 0.0098 (r = 0.977) [23]
Tabla 54.
Comp. Sustit. Z E KZ/Ea K/K0 Log (K/K0) σx
b σxc σx
c
599 4-NO2 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.81 0.78 0.78
615 3-NO2 81.00 19.00 0.23 0.32 -0.49 0.71 0.71 0.71
616 4-CN 79.00 21.00 0.27 0.37 -0.44 0.70 0.66 0.66
617 4-CF3 77.00 23.00 0.30 0.41 -0.38 0.53 0.54 0.54
600 3-Br 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.37 0.39 0.39
601 4-AcO 66.00 34.00 0.52 0.71 -0.15 0.31 0.31 0.31
602 4-Cl 67.00 33.00 0.49 0.68 -0.17 0.24 0.23 0.23
603 H 58.00 42.00 0.72 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00
604 4-MeO 50.00 50.00 1.00 1.38 0.14 -0.12 -0.27 -0.12b
605 4-Me 53.49 46.51 0.87 1.20 0.08 -0.14 -0.17 -0.17
623 4-NMe2 42.00 58.00 1.38 1.91 0.28 -0.63d -0.83 -0.63d
ρ -0.58 -0.51 -0.52
r
0.977 0.960 0.959
a KZ/E= [E]/[Z]. b Referencia 2. c Referencia 7. d Referencia 8.
y = -0,5759x - 0,0098r = 0,977
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
0,40
-0,7 -0,5 -0,3 -0,1 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9
σx
Log
K/K
0
Figura 123
3.5.6. Estudio del origen del efecto electrónico sobre el equilibrio Z/E de amidas.
Las correlaciones lineales tipo Hammett anteriores evidencian inequívocamente
la existencia de un significativo efecto electrónico, a pesar de que la interconversión Z/E
de la agrupación de amida no implica cambios de enlaces covalentes. Este efecto no
puede ser estérico, ya que los sustituyentes están localizados en las posiciones meta y
3. Nuevas Investigaciones
207
para, demasiado alejadas del enlace de amida. Además, si el efecto fuera estérico, las
proporciones Z/E serían paralelas al volumen de los sustituyentes; pero los valores de
KZ/E no siguen este comportamiento. Así, por ejemplo, el valor medido para el
sustituyente más pequeño, el protón, toma un valor intermedio entre los mostrados por
los voluminosos sustituyentes nitro y dimetilamino.
En consecuencia, la conexión que acabamos de demostrar que existe entre el
carácter atractor de electrones de los remotos sustituyentes del anillo bencénico y las
proporciones Z/E de los confórmeros de la agrupación de amida, sustentan la existencia
de una interacción electrónica que actúa sobre la preferencia conformacional de dicha
agrupación.
3.5.6.1. Predicción teórica de la influencia de los efectos electrónicos en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas.
Hemos llevado a cabo cálculos teóricos DFT, a nivel B3LYP/6-31G*, para tratar
de obtener datos que puedan arrojar luz sobre este fenómeno.12 Así, hemos calculado
la estructura más estable de los isómeros Z y E de las oxazolidinas 585-591 y 609-611,
y los resultados obtenidos están recogidos en la Tabla 55. A partir de las energías
calculadas de ambos rotámeros, se ha medido la variación de energía implicada en la
isomerización (∆Gº) y, a partir de ella, el valor esperado de KZ/E (KZ/E = e-∆Gº/RT) a
temperatura ambiente.
Tabla 55.
Comp. Sustit. GZa GE
a ∆Gº b KZ/E K/K0 Log(K/K0) σxc σx
d
585 4-NO2 -1904.990 -1904.987 1.44 0.088 0.366 -0.44 0.81 0.78
609 3-NO2 -1904.989 -1904.987 1.44 0.089 0.368 -0.43 0.71 0.71
610 4-CN -1792.734 -1792.732 1.54 0.074 0.307 -0.51 0.70 0.66
611 4-CF3 -2037.525 -2037.524 0.94 0.206 0.855 -0.07 0.53 0.54
587 4-AcO -1928.322 -1928.321 0.43 0.481 1.998 0.30 0.31 0.31
588 4-Cl -2160.094 -2160.093 0.75 0.283 1.176 0.07 0.24 0.23
589 H -1700.487 -1700.485 0.84 0.241 1.000 0.00 0.00 0.00
590 4-MeO -1814.980 -1814.980 -0.30 1.667 6.925 0.84 -0.12 -0.27
591 4-Me -1739.781 -1739.779 0.83 0.245 1.017 0.01 -0.14 -0.17
ρ -0.89 -0.87
r 0.773 0.805 a En HF. b En kcal/mol. c Referencia 2. d Referencia 7.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
208
La representación de Hammett (Fig. 124) conduce a una relación lineal que se
ajusta a la ecuación 24.
log(Kx/K0)trans = -0.8746σx – 0.2449 (r = 0.805) [24]
y = -0,8746x + 0,2449r = 0,805
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
-0,40 -0,20 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00σx
Log
(K/K
0)
Figura 124
Aunque el coeficiente de correlación es bajo el valor de ρ de -0.87 es muy
próximo al experimental. Si se eliminan los puntos correspondientes a los sustituyentes
H y 4-Me, cuyos valores salen muy desviados, la correlación obtenida mejora
ostensiblemente (Fig. 125), ajustándose a la ecuación 25.
log(Kx/K0)trans = -1.4342σx + 0.6171 (r = 0.967) [25]
y = -1,4342x + 0,6171r = 0,967
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1σx
Log
(K/K
0)
Figura 125
A pesar de todo, queda claro que entre los valores calculados existe una
correlación similar a la encontrada experimentalmente.
Dada la dispersión de los valores de ∆Gº, creímos que un dato más fiable
acerca de la fortaleza de la interacción electrónica, cualquiera que fuera su naturaleza,
podría ser la distancia del oxígeno carbonílico al carbono aromático que lo une al anillo
3. Nuevas Investigaciones
209
de oxazolidina (d1), ya que cuanto más fuerte sea la interacción más corta debería ser
esta distancia (Fig. 126).
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
XO
CH3
d1d2
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
XO
CH3
Figura 126. Definición de las distancias d1 y d2..
Efectivamente, cuando se representaron los valores de d1 (Tabla 56) en función
de los valores de σx se obtuvo una relación lineal con un buen coeficiente de
correlación, r = 0.955, (Fig. 127).
Tabla 56.
Compuesto Sustituyente d1a d2
a σxb
585 4-NO2 3.5100 3.2943 0.81
610 4-CN 3.5138 3.3014 0.70
611 4-CF3 3.5305 3.3279 0.53
587 4-AcO 3.5298 3.3288 0.31
588 4-Cl 3.5315 3.3311 0.24
589 H 3.5617 3.3785 0.00
590 4-MeO 3.5575 3.3776 -0.12
591 4-Me 3.5629 3.3843 -0.14
619 4-NMe2 3.5720 3.4000 -0.63
a En Å. b Referencia 2.
y = -0,0474x + 3,55r = 0,955
3,5
3,52
3,54
3,56
3,58
3,6
-0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
σx
d1
Figura 127
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
210
No obstante, las variaciones en el valor de d1 son pequeñas (pendiente = -0.05)
debido fundamentalmente a la rigidez de la estructura. Más apropiado podría ser medir
la distancia d2, desde el oxígeno carbonílico al carbono orto más próximo (Fig. 128), ya
que al pivotar el anillo aromático alrededor del enlace que lo une al resto de oxazolidina
las variaciones en la distancia pueden ser mayores. La representación de estas
distancias (Tabla 56) condujo de nuevo a una buena relación lineal, con un coeficiente
de correlación de 0.962 y una pendiente de -0.08 (Fig. 128).
y = -0,0808x + 3,3624r = 0,962
3,28003,30003,32003,3400
3,36003,38003,40003,4200
-0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
σx
d 2
Figura 128
En conclusión, los cálculos realizados reproducen los resultados
experimentales y apoyan la hipótesis de que el control que la naturaleza electrónica de
los sustituyentes ejerce sobre el equilibrio conformacional del enlace de amida tiene su
origen en una interacción electrónica que debe de implicar al oxígeno de acetamida y al
anillo aromático. No obstante, debemos dilucidar cuál es el origen de este
comportamiento.
3.5.6.2. Naturaleza del efecto electrónico en el equilibrio Z/E de N-acetil-1,3-oxazolidinas. Efectos electrónicos posibles.
Recientemente, Raines y col.13 han comunicado un comportamiento similar de
los ésteres fenílicos de la N-formilprolina (Esquema 116), encontrando que la
proporción del conformero Z en el equilibrio aumenta con el carácter atractor de los
sustituyentes del anillo aromático.
NO
O
O H
X NO
O
H O
X
Conformero ZConfórmero E Esquema 116. Equilibrio conformacional Z/E en ésteres fenílicos de N-formilprolina.
3. Nuevas Investigaciones
211
De hecho, obtienen una representación de Hammett con ρ = -0.26 y concluyen
que este comportamiento está dictado por la presencia de una interacción
estereoelectrónica n→π* entre un par de electrones solitarios del oxígeno carbonílico
de amida y el carbono carbonílico de la agrupación de éster14.
Inicialmente, debido el paralelismo existente entre el comportamiento de estos
productos y el de las N-acetiloxazolidinas sintetizadas por nosotros, creímos que nos
encontrábamos ante el mismo efecto; sin embargo, no es así. En lo que sigue
trataremos de dilucidar la naturaleza de dicha interacción.
Hemos manejado cuatro posibilidades como origen del comportamiento
electrónico de las N-acetiloxazolidinas: una deslocalización n→π* entre un par de
electrones del oxígeno carbonílico y un orbital π* del anillo aromático, una interacción
dipolo-dipolo, una interacción electrostática carga-carga o un puente de hidrógeno entre
el oxígeno carbonílico y un hidrógeno orto del anillo aromático (Fig. 129).
O
N
OMe
X
RO
N
OMe
X
RO
N
OMe
X
R
δ−
δ+
O
N
Me
X
R
OH
n-π∗ dipolo-dipolo carga-carga puente de hidrógeno
Figura 129. Interacciones posibles que implican al grupo carbonilo.
3.5.6.3. Interacción n→π* e interacción dipolo-dipolo. Síntesis de N-tioacetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.
Si el efecto electrónico que actúa fuera una interacción n→π*, debería tener su
origen en la interacción enlazante entre un par de electrones solitarios del oxígeno
carbonílico y el orbital antienlazante de más baja energía o LUMO (π*) del anillo
aromático. Según la teoría del orbital frontera de Fukui15, cuanto menor sea la diferencia
de energía entre el orbital con el par de electrones y el LUMO mayor será la interacción
electrónica. Esto explicaría que la interacción fuera tanto más intensa cuanto mayor
fuera la capacidad electrón-atrayente de los sustituyentes, ya que estos rebajan la
energía del LUMO.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
212
Para determinar si se trata de una interacción n→π* hemos realizado el mismo
test que Raines y col.16 han utilizado. Si se reeemplaza el oxígeno de la agrupación de
amida por azufre se podría distinguir entre una deslocalización n→π* y una interacción
carga-carga. Esta sustitución reforzaría la deslocalización n→π* ya que el átomo de
azufre es una base más blanda que el átomo de oxígeno y, por tanto, un mejor donador
del par de electrones; en cambio, una interacción carga-carga debe de atenuarse ya
que la carga del átomo de azufre es menor al estar menos polarizado negativamente.
Por ello, hemos preparado la tioamida 624 por tratamiento de la N-acetil
oxazolidina 585 con el reactivo de Lawesson; sin embargo, cuando partimos de 589
obtuvimos una mezcla de 625 y 626, aislándose pura esta última por cristalización
fraccionada.
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
624
NO2
SMe
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
625
SMe
NO
HAcO
OAcOAc
CH2OAc
626
SMe
Las estructuras propuestas para 624-626 están de acuerdo con sus análisis
elementales y datos espectroscópicos (Tabla 57).
Tabla 57. Rendimientos y datos espectroscópicos de 624-626.
Compuesto Rto. (%) NC=Sa H-2b MeCSb C-2b CSb MeCSb 624 Z 624 E 49 1209 6.60s
6.21s 2.64 2.26
92.1 91.1
197.9 197.9
34.3 32.8
625 Z 625 E 68c 1218 6.58s
6.07s 2.64 2.22
93.2 92.7
192.4 192.4
34.2 32.7
626 Z 626 E 44 1218 6.84s
6.31s 2.63 2.37
93.6 92.1
196.8 196.8
33.8 32.6
a En cm-1. b En ppm. c Rendimiento mezcla de 625 y 626, proporción (72:28).
Sus espectros de IR mostraron la ausencia de la vibración de tensión del
carbonilo de la agrupación de amida de los productos de partida, situada en torno a
1650 cm-1 (Fig. 130).
3. Nuevas Investigaciones
213
Figura 130. Espectro IR de 626.
Los espectros de RMN mostraron duplicidad de señales debido a la presencia
de los rotámeros Z y E. La estructura de oxazolidina se mantiene intacta como indican
las señales a ~6.8-6.0 ppm y a ~90 ppm, típicas del C-2 del anillo de oxazolidina y de
su protón.
Figura 131. Espectro de 1H-RMN de 624.
La diferencia de desplazamiento químico que el grupo tiocarbonilo genera entre
los protones en C-2 y en C-4 de cada rotámero es mayor que la que genera para los
mismos protones el grupo carbonilo de amida. Así, la diferencia de desplazamiento
químico entre los protones H-2 entre el rotámero mayoritario y el minoritario es de ~0.5
ppm (frente a ~0. 25 ppm en amidas). Por otro lado, la diferencia de desplazamiento
químico entre los protones geminales de C-4 en el rotámero E es de ~1.2 ppm y en el
rotámero Z de ~0.7 ppm (frente a ~1.0 ppm y ~0.5 ppm, respectivamente, en los
oxoanálogos). También en 624-626 se identifica fácilmente el rotámero E frente al Z por
presentar este último un mayor desplazamiento químico de los protones del grupo
metilo de la agrupación de tioacetamida (∆δ ~0.4 ppm). De los espectros de carbono es
interesante destacar la presencia de las señales típicas de la agrupación de tioamida:
carbono tiocarbonílico a ~196 ppm y carbono metílico a ~33 ppm (Fig. 132).
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
214
Figura 132. Espectro de 13C-RMN de 624.
En la Tabla 58 se recogen los datos correspondientes a los equilibrios Z/E de
624-626 medidos en Cl3CD y se han incluido, a efectos comparativos, los datos
correspondientes a 585, 589 y 596.
Tabla 58. Equilbrio Z/E de 585, 589, 596 y 624-626.a
Compuesto Z E KZ/Eb
585 624
83.89 74.07
16.11 25.93
0.19 0.35
589 625
47.50 29.08
52.50 70.92
1.11 2.44
596 626
30.50 27.54
69.50 72.46
2.28 2.63
a En Cl3CD. b KZ/E = [E]/[Z].
Puede observarse que el reemplazamiento de la agrupación de amida por la de
tioamida conduce a un marcado aumento del valor de KZ/E, o lo que es lo mismo a una
disminución del rotámero Z. Este comportamiento es opuesto al observado por Raines y
col.13 en los ésteres fenílicos de la N-formilprolina (Esquema 116), y estaría de acuerdo
con una interacción carga-carga y en contra de una interacción n→π*. Además, un
análisis NBO (Natural Bond Orbital)17 mostró que no se trataba de una interacción
n→π*, ya que no se encontró ninguna interacción entre el oxígeno amídico y el anillo
aromático.
También se descarta una interacción dipolo-dipolo ya que, al ser mayor el
momento dipolar de una tioamida que el de una amida (por ej., para 610 μz = 5.85 D y
μE = 1.46 D, mientras que sus tioanálogos presentan μz = 6.24 D y μE = 2.28 D), dicha
interacción sería mayor y el valor de KE/Z de 624-626 debería de haber disminuido, es
decir, habría aumentado la proporción de rotámero Z.
3. Nuevas Investigaciones
215
3.5.6.4. Interacción por puente de hidrógeno intramolecular.
Tampoco una interacción por puente de hidrógeno entre el oxígeno amídico y el
hidrógeno más próximo del anillo bencénico explica el comportamiento conformacional
de las N-acetil y N-tioacetil oxazolidinas. Aunque en la estructura correspondiente al
mínimo de energía de estos compuestos este protón se encuentra próximo al oxígeno
carbonílico, la distancia d2 entre dicho oxígeno y el carbono que porta el hidrógeno
(Tabla 56) es siempre algo superior a la suma de sus radios de van der Waals18 (rCvdw +
rOvdw = 1.70 + 1.52 = 3.22 Å < d2). Como ejemplo, en las Figuras 133 y 134 se recogen
las estructuras optimizadas de 585Z y 592Z.
Figura 133. Estructura optimizada para el derivado 585Z.
Además, una interacción enlazante por puente de hidrógeno generaría una
restricción a la libre rotación del anillo aromático alrededor del enlace que lo une a C-2,
lo que implicaría la no equivalencia magnética en los espectros de 1H y 13C-RMN de los
carbonos e hidrógenos orto por un lado y de los carbonos e hidrógenos para por otro.
Sin embargo, todas las N-acetil y N-tioacetil oxazolidinas preparadas por nosotros
muestran total equivalencia entre las posiciones orto y entre las posiciones para, por lo
que los anillos bencénicos rotan libremente.
Figura 134. Estructura optimizada para el derivado 592Z.
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
216
Finalmente, el comportamiento de los rotámeros de 610 en diferentes
disolventes está en desacuerdo con la existencia de un puente de hidrógeno. La
proporción de rotámeros encontrada en diferentes disolventes guarda una relación
directa con sus constantes dieléctricas. La relación lineal de la Figura 135, obtenida al
representar el log KE/Z con respecto a 1/ε (Tabla 59), muestra un coeficiente de
correlación aceptable (r= 0.98). En cambio, no se obtuvieron correlaciones significativas
con los parámetros Z y ET de los mismos disolventes.19
Tabla 59. Proporción de rotámeros (%) de 610 en distintos disolventes.
Disolvente Z E KZ/E log KZ/E
ε 1/ε
CDCl3 82.64 17.36 0.21 -0.68 4.8 0.21
CD2Cl2 78.13 21.88 0.28 -0.55 9.1 0.11
MeOD 76.34 23.66 0.31 -0.51 33.0 0.03
DMF-d7 74.07 25.93 0.35 -0.46 38.0 0.03
DMSO-d6 74.63 25.37 0.34 -0.47 47.0 0.02
y = -1,0821x - 0,447r = 0,978
-0,80
-0,70
-0,60
-0,50
-0,40
-0,30
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25
1/ε
log
K Z/E
Figura 135. Representación de log KE/Z en función de la inversa de la constante dieléctrica del disolvente.
El hecho de que exista esta relación lineal indica que todos los disolventes
actúan de la misma forma, aunque en distinta extensión, sobre el equilibrio rotamérico.
Sin embargo, aquellos que pueden formar puentes de hidrógeno con el carbonilo de
amida, competirían con el puente de hidrógeno intramolecular destruyéndolo y su efecto
sobre el equilibrio Z/E sería muy distinto al de los disolventes que no puedan formar
puentes de hidrógeno, por lo que su comportamiento no se ajustaría a una
representación lineal. Esto debería de ocurrir con el metanol, cuya capacidad solvatante
a través de la formación de puentes de hidrógeno es bien conocida; e incluso con el
cloroformo, cuya capacidad de formar puentes de hidrógeno con los carbonilos de
3. Nuevas Investigaciones
217
amida de las proteínas se ha relacionado con su poder anestésico. En consecuencia, la
relación lineal recogida en la Figura 135 también está en contra de la existencia de una
interacción por puente de hidrógeno intramolecular.
3.5.6.5. Interacción carga-carga.
La disminución del porcentaje del rotámero Z de 610 al aumentar la constante
dieléctrica del disolvente estaría de acuerdo con una interacción carga-carga.
Al analizar la carga efectiva total de los átomos próximos al oxígeno de amida,
cargado negativamente, encontramos que la interacción coulómbica atractiva más
importante es la que puede tener lugar con el C-1 del anillo aromático, cargado
positivamente; en cambio, los carbonos contiguos, C-2 y C-6, están cargados
negativamente. También los protones aromáticos sobre C-2 y C-6 tienen carga positiva
pero, al poseer el anillo aromático libre giro a la rotación, su mayor distancia promedio a
lo largo del tiempo al oxígeno carbonílico hace que dicha interacción atractiva sea
menos importante.
A partir de las cargas totales sobre el oxígeno de amida y sobre el C-1
aromático, obtenidas a través de los cálculos DFT, podemos hacer una estimación de
dicha atracción carga-carga.
La fuerza de atracción entre dos cargas, q1·e y q2·e, situadas a una distancia r
viene dada por la ley de Coulomb:
[26]
Podemos equiparar la estabilidad resultante de la interacción de dos cargas con
la energía desprendida o el trabajo desarrollado al aproximarlas desde una distancia
infinita hasta la distancia d a la que se encuentran. El trabajo generado al desplazarse
las cargas una distancia dr viene dado por dW = -Fdr
[27]
Y el trabajo realizado al aproximar las dos cargas desde una distancia infinita
hasta la distancia d se obtendrá al integrar la expresión 27 entre d e infinito, resultando:
F =q1.q2.e2
4πε0r2
q1.q2.e2
4πε0r2dW = -F.dr = - dr
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
218
[28]
Introduciendo los valores de ε0 (= 8.8541878176x10-11 F.m-1) y de e (=
1.60217653x10-19 C) se obtienen las expresiones 29 y 30:
[29]
[30]
donde las cargas q1 y q2 se miden en unidades atómicas de carga y la distancia d en Å,
resultando F en newtons y E en julios.
En la Tabla 60 se recogen los valores de las cargas y los valores calculados de
F y E para diversas trans-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas; es decir, de
estereoquímica (2R, 5S). Los valores de d aparecen listados en la Tabla 56 como d1.
Tabla 60.
Compuesto X qO a qC1 a Fb (x1010) Ec (x1020) σx
d
585 4-NO2 -0.509 0.130 -1.239 -4.349 0.81
610 4-CN -0.510 0.124 -1.182 -4.152 0.70
611 4-CF3 -0.511 0.120 -1.135 -4.007 0.53
587 4-AcO -0.513 0.119 -1.130 -3.990 0.31
588 4-Cl -0.512 0.113 -1.070 -3.780 0.24
589 H -0.513 0.110 -1.026 -3.655 0.00
590 4-MeO -0.515 0.110 -1.033 -3.674 -0.12
591 4-Me -0.513 0.109 -1.016 -3.621 -0.14
a En unidades atómicas. b En Newtons. c En Julios. d Referencia 2.
La representación de los valores de F y E frente a σx conduce a
representaciones lineales prácticamente idénticas (Figura 136), con buenos coeficientes
de correlación (r = 0.97). Estos resultados muestran que tanto F como E son
consecuencia directa del efecto electrónico de los sustituyentes.
q1.q2.e2
4πε0dW =
q1.q2
d2F = 2,307.10-8
2,307.10-18E = W =q1.q2
d
3. Nuevas Investigaciones
219
y = -0,215x - 1,0413r = 0,971
-1,26
-1,21
-1,16
-1,11
-1,06
-1,01
-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1σ x
F (x
1010
)
Figura 136
Además, los valores de log(K/K0), que representan los datos experimentales del
equilibrio Z/E, muestran una dependencia lineal con los correspondientes valores de F y
E procedentes de los cálculos DFT (Figuras 137 y 138).
y = 3,9282x + 4,0327r = 0,961
-0,9
-0,7
-0,5
-0,3
-0,1
0,1
0,3
-1,3 -1,25 -1,2 -1,15 -1,1 -1,05 -1 -0,95F (x1010)
Log
(K/K
0)
Figura 137
y = 1,1984x + 4,3742r = 0,957
-0,9
-0,7
-0,5
-0,3
-0,1
0,1
0,3
-4,5 -4,3 -4,1 -3,9 -3,7 -3,5
E (x1020)
Log
(K/K
0)
Figura 138
Resultados análogos se obtienen para las cis-N-acetil poliacetoxialquil-1,3-
oxazolidinas, de estereoquímica (2S, 5S) (Tabla 61 y Figuras 139-141).
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
220
Tabla 61.
Compuesto X qO a qC1 a Fb (x1010) Ec (x1020) σx
d
592 4-NO2 -0.503 0.133 -1.281 -4.447 0.81
613 4-CN -0.503 0.129 -1.256 -4.335 0.70
614 4-CF3 -0.504 0.126 -1.205 -4.201 0.53
595 4-Cl -0.505 0.119 -1.157 -4.005 0.24
596 H -0.495 0.171 -1.890 -6.075 0.00
597 4-MeO -0.507 0.120 -1.165 -4.044 -0.12
a En unidades atómicas. b En Newtons. c En Julios. d Referencia 2.
y = -0,1301x - 1,1566r = 0,895
-1,35
-1,3
-1,25
-1,2
-1,15
-1,1
-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
σx
F (x
1010
)
Figura 139
y = 4,2825x + 4,8199r = 0,896
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3-0,2
-0,1
0
0,1
-1,3 -1,25 -1,2 -1,15 -1,1
F (x1010)
Log
(K/K
0)
Figura 140
y = 1,2462x + 4,8682r = 0,897
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
-4,5 -4,4 -4,3 -4,2 -4,1 -4 -3,9
E (x1020)
Log
(K/K
0)
Figura 141
3. Nuevas Investigaciones
221
La relación lineal entre log KZ/E y 1/ε de la Figura 135 también está de acuerdo
con una interacción carga-carga. Se puede justificar esta dependencia empleando de
nuevo un modelo sencillo de interacción de cargas electrostáticas.20 En el equilibrio Z/E
se cumple que la constante de equilibrio está relacionada con la variación de energía
libre ∆Gº entre ambos confórmeros por la ecuación 31:
[31]
o en forma logarítmica
ln KZ/E = -∆Gº/RT [32]
Por otro lado, la variación de energía libre ∆Gº estará compuesta por un término
electrostático ∆Geeº, consecuencia de la interacción entre cargas, y de un término no
electrostático ∆Gneeº, independiente de la existencia de cargas, es decir, la variación de
energía libre a constante dieléctrica infinita:
∆Gº = ∆Gneeº + ∆Geeº [33]
Por tanto,
ln KZ/E = -(∆Gneeº + ∆Geeº)/RT = ln KZ/Eº - ∆Geeº/RT [34]
donde KZ/Eº es la constante de equilibrio a constante dieléctrica infinita.
Es evidente que la interacción carga-carga entre el oxígeno de amida y el C1
del anillo aromático es mucho más intensa en el rotámero Z que en el E, ya que en este
último la distancia entre las cargas se hace muy grande y, consecuentemente,
disminuye la fuerza de atracción.
O
N
OMe
X
RRotámero Z
O
N
MeO
X
RRotámero E
d1 d2
q1
q2
q´1
q´2
El término ∆Geeº será igual al trabajo realizado al aproximar las dos cargas q1 y
q2 desde una distancia infinita hasta la distancia d1 en el rotámero Z menos el trabajo
ΔGº/RTKZ/E = [E]/[Z] = e-
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
222
realizado al aproximar las dos cargas q´1 y q´2 desde una distancia infinita hasta la
distancia d2 en el, rotámero E. Por tanto, referido a un mol de sustancia:
[35]
donde NA es el número de Avogadro.
Combinando las ecuaciones 34 y 35 se obtiene
[36]
Un cálculo más exacto que hubiera tenido en cuenta todas las interacciones
electrostáticas, cualquiera que fuera su magnitud, vendría dado por la ecuación 37:
[37]
Las ecuaciones 36 y 37 muestran que debe existir una relación lineal entre el
log KZ/E y 1/ε de pendiente negativa, ya que el término entre paréntesis es positivo al ser
d2>>d1 en todos los casos, confirmando la relación representada en la Figura 135.
En resumen, podemos decir que todos los resultados anteriores confirman que
la dependencia del equilibrio Z/E de las N-acetil oxazolidinas con el efecto electrónico
de los sustituyentes está gobernado fundamental o exclusivamente por interacciones
carga-carga.
Esta interacción electrónica es una interacción no covalente, que al igual que
otras interacciones de este tipo, efectos hidrofóbicos, enlaces por puente de hidrógeno,
fuerzas de Van der Waals, interacciones n→π* e interacciones catión-π, pueden jugar
un papel muy importante en la estabilización de determinadas conformaciones y en el
plegamiento de cadenas poliméricas, como por ejemplo las cadenas proteínicas.21
Asimismo, el fácil control de este efecto sugiere su posible utilización en nanoquímica,
en el diseño de máquinas moleculares en las que el movimiento esté inducido por
variaciones en el pH del medio.
q´1.q´2.e2 NA
ε d2ΔGeeº = ΔGeeº (Z) - ΔGeeº (E) =
q1.q2.e2 NA
ε d1−
ln KZ/E = ln KZ/Eº -q1.q2
d1
e2 NA
εRTq´1.q´2
d2−
ln KZ/E = ln KZ/Eº -q1.q2
d1
e2 NA
εRTq´1.q´2
d2−Σ
ΖΣ
Ε
3. Nuevas Investigaciones
223
Bibliografía
1 M. Ávalos, R. Babiano. P. Cintas, J. L: Jiménez, M. E. Light, J. C. Palacios, E. M.
S. Pérez J. Org. Chem. 2008, 73, 661.
2 F. A. Carey, Sundberg, R. J. “Advanced Organic Chemistry”. Plenum. 1990, p.
201.
3 K. Nakanishi, P. Solomon, Infrared Absorption Spectroscopy, 2ª ed.; Holden-Day:
San Francisco, CA, 1997; p 33.
4 K. Neuvonen, F. Fülöp, H. Neuvonen, A. Koch, E. Kleinpeter, K. Pihlaja, J. Org.
Chem. 2001, 66, 4132.
5 F. Fülöp, K. Pihlaja, Tetrahedron 1993, 49, 6701. (b) F. Fülöp, K. Pihlaja, K.
Neuvonen, G. Bernáth, G. Argay, A. Kálmán, J. Org.Chem. 1993, 58, 1967.
6 C. Maireanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc, I.
Silaghi- Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron 2002, 58, 2681.
7 C. Hansch, A. Leo, R. W. Taft, Chem. Rev., 1991, 91, 165.
8 J. March, “Advanced Organic Chemistry”. Wiley-Interscience. 1992, p. 280.
9 A. J. Gordon; R. A. Ford. The Chemist´s Companion: A Handbook of Practical
Data, Techniques and References. Wiley, N. Y. 1972, pp. 145-155.
10 D. H. McDaniel, H. C. Brown, J. Org. Chem. 1958, 23, 420.
11 H. H. Jaffé, Chem. Rev. 1953, 53, 191.
12 a) Gaussian 03, Revision C.02, M. J. Frisch y col., Gaussian 2004 User’s
Reference, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004. b) A. D. Becke, J. Chem. Phys.,
1993, 98, 5648; c) C. Lee, W. Yang, R. G. Parr, Phys. Rev. B, 1988, 37, 75.
13 J. A. Hodges, R. T. Raines, Org. Lett., 2006, 8, 4695.
14 a) E. S. Eberhardt, S. N. Loh, A. P. Hink, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 1992,
114, 5437. b) E. S. Eberhardt, N. Panasik, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 1996,
118, 12261.c) L. E. Bretscher, C. L. Jenkins, K. M. Taylor, M. L. DeRider, R. T.
Raines J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 777. d) M. L. DeRider, S. J. Wilkens, M. J.
Waddell, L. E. Bretscher, F. Weinhold, R. T. Raines, J. L. Markley, J. Am. Chem.
Soc, 2002, 124, 2497. e) J. A. Hodges, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 2005,
3.5. Interacciones electrónicas en N-acetil-1,3-oxazolidinas
224
127, 15923. f) M. D. Shoulders, J. A. Hodges, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc,
2006, 128, 8112.
15 I. Fleming, “Frontiers Orbitals and Organic Chemical Reactions”. Wiley N. Y. 1976.
16 A. Choudhary, D. Gandla, G. R. Krow, R. T. Raines, J. Am. Chem. Soc, 2009, 131,
7244.
17 A. E. Reed, L. A. Curtiss, and F. Weinhold, Chem. Rev., 1988, 88, 899.
18 A. Bondi, J. Phys. Chem. 1964, 68, 441.
19 C. Reichardt. “Solvent and Solvent Effects in Organic Chemistry”. VCH. 1988, p.
361.
20 K. J. Laidler, “Cinética de reacciones. Reacciones en disolución”. 2ª ed. 1972,
Editorial Alambra, Madrid.
21 Para revisiones sobre estos efectos ver: a) C. B. Anfinsen, Science 1973, 181,
223-230. b) K. A. Dill, Biochemistry 1990, 29, 7133-7155. c) H. S. Schneider,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1417. d) C. N. Pace, B. A. Shirley, M.
McNutt, K. Gajiwala, FASEB J. 1996, 10, 75-83. e) D. A. Dougherty, Science 1996,
271, 163-168. f) W. Guo, J.-E. Shea, R. S. Berry, Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005, 1066,
34-53. g) V. A. Parsegian, Van der Waals Forces: A Handbook for Biologists,
Chemists, Engineers, and Physicists; Cambridge University Press: Cambridge,
U.K., 2005. h) C. L. Jenkins, R. T. Raines, Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 49-59. i) R. T.
Raines, Protein Sci. 2006, 15, 1219-1225.
3. Nuevas Investigaciones
225
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc.
3.6.1. Introduction.
Hexosaminidases are enzymes involved in the degradation of gangliosides and
other molecules containing terminal N-acetyl hexosamines, as it occurs during
glycoprotein processing and glycolipid catabolism.1
The specific inhibition of individual D-hexosaminidases may lead to new
strategies for the treatment of many diseases, including cancer,2 arteriosclerosis,3
diabetes,4 and some lysosomal storage disorders, such as Tay-Sachs and Sandhoff
diseases.5 Such inhibitors have also potential as antifungal agents6 and catalysts for
biomass degradation.7
Replacement of the endocyclic oxygen by nitrogen in a sugar gives rise to a
broad class of both synthetic and naturally occurring glycosidase inhibitors called
iminosugars.8 In the last years they have been one of the most interesting discoveries in
the field of the natural products.8a
Thus, replacement of the ring oxygen in glucose gives the natural product 1-
deoxynojirimycin (192), a powerful glucosidase inhibitor.9 Derivatives of 192 have been
used in the treatment of diabetes10 and Gaucher’s disease,11 and also exhibit antiviral
properties.12 Pyrrolidine iminosugars 627 and 628, which are the furanose analogues of
glucose and galactose, are much weaker inhibitors of glucosidases and galactosidases
than 192 and deoxygalactonojirimycin 629, respectively.13,14
HN
OHHOOH
HOH2C HN
HOH2C
HO
HO OH
HN
HOH2C
HO
HO OH192 627 628
HN
OHHOOH
HOH2C
629
In contrast, the naturally occurring15 D-arabino-pyrrolidine 630D with a shorter
side chain, is a powerful competitive inhibitor of D-glucosidases, and also has potential
for the treatment of late onset diabetes since it also inhibits glycogen phosphorylase.16
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
226
However, the synthetic enantiomer 630L is a potent and highly specific non-competitive
inhibitor of glucosidases.17
HNHOH2C
HO OH
HNHOH2C
HO OH630D 630L
Another powerful and specific inhibitor of α-mannosidases is the natural product
swainsonine 631, isolated from Swainsona canescens.18 The D-lyxo- pyrrolidine 632D
closely resembles the former and it has been prepared within the Fleet group.19 It was
found to be a potent α-D-galactosidase inhibitor, the most potent furanose inhibitor yet
described (with IC50∗ 0.5 μM). However, the enantiomer 632L has no significant
biological activity.
N
HO OH
HO
631
HN
OHHO
HO
HN
OHHO
HO
632D 632L
However neither D-xylo-iminosugar 633D, isolated from the bark of Angylocalyx
pynaertii, nor the unnatural enantiomer 633L, prepared in various ways, were found to
be significant glycosidase inhibitors.20
HN
OHHO
HO
633D
HN
OHHO
HO
633L
In addition, L-arabino-pyrrolidines 634L and 635L are potent and highly specific
non-competitive inhibitors of β-N-acetyl-D-hexosaminidases, whereas N-benzyl 634D
and 635D exhibit weak and no inhibition of the enzymes, respectively.21
RNHOH2C
HO NHAc
RNHOH2C
HO NHAc
634D R=PhCH2635D R=H
634L R=PhCH2635L R=H
∗ IC50 represents the concentration of iminosugar that causes 50% inhibition.
3. Nuevas Investigaciones
227
Taking into account these antecedents we considered the synthesis of a new
series of hexosaminidase inhibitors having D-lyxo configuration, specifically the
synthesis of 2-acetamido-1,4-imino-D-lyxitol 25, LYXNAc.
HN
NHAcHO
HO
25
HN
NHAcHO
HO
636
LYXNAc was anticipated to have more promising biological potential than its
epimer 2-acetamido-1,4-imino-D-xylitol 636,22 based on the glycosidase inhibitory activity
of 1,4-imino-D-lyxitol 632D compared to 1,4-imino-D-xylitol 633D.
3.6.2. Synthesis of LYXNAc.
The retrosynthetic steps for LYXNAc 25 drive to azidolactone 640 as starting
material (Scheme 117). Thus, the N-benzyl lyxo-azide 637 would be accessible from the
protected lactone 639 via reduction to the diol, dimesylation (638) and double-
displacement with benzylamine. The synthesis of the lactone 639 would be possible by
treatment of the known azidolactone 640 with diphenyldiazomethane.
OMsOMs
BzhON3
BzhO25
BnN
N3HO
HOO
N3BzhO
BzhO OO
N3HO
HO O
637 639 640638
Scheme 117
The first step consisted in the preparation of the known azidolactone 640,
obtained in a five-step sequence from L-arabinose 641 (Scheme 118), which is a
commercial product.
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
228
OO
N3
O
O
OO
OTf
O
O
OO
OH
O
O
OOH
OH
O
O
O
OHHO
HOOH
645 644
643642641
(i) (ii)
(iii)
(iv)(v)O
N3HO
HO O
640
Scheme 118. Reagents and conditions: (i) 2,2-dimethoxypropane, DMF, cat. p-TSA.H2O, 83%; (ii) Br2,
Na2CO3, DCM, r.t., 5 h, 75%; (iii) Tf2O, pyridine, DCM, -20°C, 2.5 h, 93%; (iv) NaN3, DMF, r.t., 24 h, 73%; (v)
TFA:H2O (3:2), 50ºC, 1.5h, 91%.
L-Arabinose 641 can be converted into the mono-isopropylidene protected
compound 642 by reaction with 2,2-dimethoxypropane in DMF in the presence of p-TSA
in good yield (83%),23 and subsequently the lactol 642 oxidised to the lactone 643 using
bromine and sodium carbonate in DCM (75%).23 Conversion to the triflate 644 using
triflic anhydride and pyridine in DCM (93%)23 and treatment of the triflate with sodium
azide in DMF results in formation of the L-ribo-azide 645 (73%, improved to 78%).24
Finally, the hydrolysis of the protected azide 645 with a mixture of trifluoroacetic acid
and water leads to compound 640 in excellent yield (91%, improved to 99%).24
Therefore, the diol 640 is the starting material for the synthesis of the target
compound LYXNAc 25. As is shown in Scheme 117, the first step in the synthesis was
the benzydryl protection of 640. This diol was refluxed in toluene for 4 hours after
addition of 4 equivalents of diphenyldiazomethane and the protected lactone 639 was
obtained in good yield (75%). Structural elucidation of this substance can easily be
inferred from spectroscopic and analytical data. Thus, the IR spectrum shows the
absorption due to the azide group at 2115 cm-1 and the carboxyl group at 1786 cm-1.
Furthermore, the 1H-NMR spectrum presents typical chemical shifts for Ph2CH protons
from benzydryl groups at 5.27 and 5.59 ppm (Fig. 142).
3. Nuevas Investigaciones
229
Figure 142. 1H-NMR spectrum for compound 639.
On the other hand, 13C-NMR chemical shifts for Ph2CH carbons appear at 83.8
and 84.8 ppm, and the C=O group is found at 171.6 ppm. (Fig. 143).
Figure 143. 13C-NMR spectrum for compound 639.
Then, a two-step reduction was carried out (Scheme 119). Firstly, DIBAL was
added to a solution of compound 639 in dichloromethane at -78 ºC. Once the crude
mixture was processed, it was directly treated with NaBH4 in methanol at room
temperature in order to complete the reduction to the 1,4-diol 647, which was obtained
in good yield (88 % over two steps).
OO
BzhON3
BzhO DIBAL OOH
BzhON3
BzhO OHOH
BzhON3
BzhO
DCM, -78 ºCNaBH4
MeOH
639 646 647
Scheme 119
The IR spectrum of 647 shows broad absorptions above 3000 cm-1, typical of
hydroxyl groups, and the vibration due to the azide group at 2099 cm-1. In addition, the
presence of nine protons between 3.0 and 4.0 ppm in the 1H-NMR spectrum and the
signal of C-1 at 62.1 ppm instead of the signal of a carbonyl group at 171.6 ppm in 639
confirm the open structure for 647.
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
230
The following steps in the synthesis were the derivatization of the diol 647 via
dimesylation (638) followed by double-displacement SN2 with benzylamine in order to
get the D-lyxo configuration of 648, identical to the iminosugar 25 (Scheme 120).
OHOH
BzhON3
BzhO OMsOMs
BzhON3
BzhOBnN
BzhON3
BzhO
DCM, NEt30ºC
BnNH2
647 638 648
MsClPhCH380ºC
Scheme 120
Thus, the reaction of 647 with 4 equivalents of methanesulfonyl chloride in
presence of triethylamine in dichloromethane at 0ºC led to protected azide 638 in
quantitative yield. 1H-NMR spectrum agrees with the structure of 638 and shows shifts
for the -OSOCH3 groups at 2.92 and 2.96 ppm. Moreover, signals at 37.5 and 38.7 ppm
are found in the 13C-NMR spectrum.
Subsequently, the azide 638 and benzylamine were heated at 80ºC in toluene
for 48 hours and the N-benzyl derivative 648 was prepared in excellent yield (90%). This
was a key step because the desired D-lyxo configuration, essential to the synthesis of
LYXNAc 25, was generated.
The structure of N-benzyl pyrrolidine is easily confirmed through NMR by the
signals due to the diastereotopic protons from benzyl group. These signals appear as
doublets with very different chemical shifts at 4.16 and 3.42 ppm and exhibit high
geminal coupling constants (J = 13.4 Hz).
Removal of benzydryl groups in order to form 637 was tried with a mixture of
trifluoroacetic acid, water and dioxane but no conclusive result was found. In another
route to get the deprotection in C-3 and C-5, the benzydryl groups were firstly
interchanged by acetate groups, easily removable. Thus, conversion to di-O-acetate 649
(Scheme 121) was carried out with boron trifluoride-diethyl etherate, BF3·OEt2, in acetic
anhydride, in moderate yield (70%).
BnN
HON3
HOBnN
BzhON3
BzhOBnN
AcON3
AcOBF3·OEt2
637 648 649
TFA
H2O, dioxane Ac2O
Scheme 121
3. Nuevas Investigaciones
231
Absorptions at 2106 and 1743 cm-1 are found in the IR spectrum, related to
vibrations of azide and carboxyl acetate groups, respectively (Fig. 144).
Figure 144. IR spectrum for compound 649.
Furthermore, proton shifts at 2.17 and 2.04 ppm and at 20.8 and 20.5 ppm in
the 13C-NMR spectrum corroborate the existence of methyl acetate groups (Figs. 145
and 146). In addition, there are two signals in the carbon spectrum around 170 ppm
which also demonstrate the presence of two carbonyl carbons.
Figure 145. 1H-NMR spectrum for compound 649.
Figure 146. 13C-NMR spectrum for compound 649.
Next, initial reduction of azide group in compound 649 with zinc dust in a
mixture of THF/AcOH/Ac2O (3:2:1) and saturated aqueous CuSO4, and consecutive
acetylation of the non-isolated amine 650 into the reaction medium, led to the amide 651
in good yield (80%, over two steps).25
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
232
BnN
AcON3
AcOBnN
AcONH2
AcOBnN
AcONHAc
AcOAcOH
649 650 651
CuSO4 sat.THF
Zn
Ac2O
Scheme 122
Structural elucidation could be clearly inferred from the IR spectrum of 651.
Thus, absorptions at 3289 (νN-H), 1741 (νC=O ester), 1659 (νC=O amide band I) and
1539 cm-1 (δN-H amide band II) are observed. Moreover, the 1H-NMR spectrum shows a
broad signal at 5.89 ppm, due to the NH proton, and three singlets around 2 ppm,
corresponding to methyl groups of acetates and amide. On the other hand, there are
three signals for C=O groups at ∼170 ppm and three methyl signals at ∼20 ppm in the
carbon spectrum.
The following step was the removal of acetate groups. Addition of sodium
methoxide to a solution of 651 in methanol allowed a selective deprotection of hydroxyl
groups (Scheme 123) in good yield (81 %). The N-benzyl lyxo-amide 26 formed was
also anticipated to have a promising biological potential so it will be studied later.
BnN
AcONHAc
AcOBnN
HONHAc
HO
651 26
NaOMe
MeOH
Scheme 123
The IR spectrum exhibits several absorptions for the amide group. The most
relevant vibrations appear in the same region as the previous compound (651), at 3279,
1651 and 1530 cm-1.
The structure of deprotected amide for 26 is confirmed by NMR through one
singlet at 1.97 ppm, nine protons between 4.35-2.75 ppm and five protons into the range
7.50-7.20 ppm. NMR experiments were made in CD3OD, so it was not possible to see
any hydroxyl and amide protons due to isotopic interchange. Furthermore, the carbon
spectrum contains the signals of C=O and methyl groups at 173.3 and 22.7 ppm,
respectively, as well as the rest of aromatic and heterocyclic carbons.
3. Nuevas Investigaciones
233
The final step was the removal of the benzyl group in amide 26 (Scheme 124).
This deprotection was carried out by hydrogenolysis in the presence of palladium black
to give the target compound LYXNAc 25 in quantitative yield.
BnN
HONHAc
HOHN
HONHAc
HO
26 25
H2, Pd black
H2O:dioxane
Scheme 124
The NMR spectra were found to be quite simple (Fig. 147). The diastereotopic
methylene protons of the hydroxymethyl group (H-5 and H-5´) give AB-type splitting
patterns and are centered at 3.72 and 3.84 ppm. The heterocyclic methylene (H-1 and
H-1´) gives another AB splitting too having chemical shifts markedly different for its
protons (3.24 and 2.89 ppm, Δδ=0.35 ppm). Hydroxyl groups could not been observed
since NMR spectra were recorded in CD3OD and are interchanged.
Figure 147. 1H-NMR spectrum for LYXNAc 25.
Besides, the carbon spectrum (Fig. 148) shows chemical shifts at 172.4 ppm
due to the C=O amide group and at 21.6 ppm due to the methyl signal. The endocyclic
carbons and the exocyclic hydroxymethyl appear between 70-47 ppm.
Figure 148. 13C-NMR spectrum for LYXNAc 25.
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
234
Complete assignments of proton and carbon resonances were afforded by the
two-dimensional NMR method HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence), a
selective technique for direct C-H couplings (Fig. 149).
Figure 149. HMQC experiment for 25.
In conclusion, the target compound LYXNAc 25 was prepared by a fifteen-step
sequence from L-arabinose in an overall yield of 12%.
3.6.3. Biological evaluation as glycosidase inhibitors.
In the initial biological evaluation, LYXNAc 25 and its N-benzyl precursor 26
were assayed for inhibitory activity against a range of glycosidases including some
hexosaminidases (Table 62).
As shown in Table 62 no significant inhibitory activity (i.e. less than 50%
inhibition at 1000 µM) was detected against various α and β-glycosidases.
LYXNAc 25 exhibited weak inhibition toward some N-acetylglucosaminidases,
but interestingly, the N-benzyl analogue 26 was found to be much better inhibitor of
these enzymes, with IC50 values in the micromolar range. None of these compounds
showed inhibition toward chicken liver N-acetyl-α-galactosidase, suggesting specific
inhibition of β-hexosaminidases.
3. Nuevas Investigaciones
235
Table 62. Concentration of iminosugar giving 50% inhibition of glycosidases.
IC50 (µM) Enzyme
α-Glucosidase Rice NIa (10.8%)b NI (0%) Yeast NI (3.5%) NI (11.2%) β-Glucosidase Almond NI (9.7%) NI (4.1%) Bovine liver NI (17.9%) NI (28.9%) α-Galactosidase Coffee beans NI (31.4%) NI (0%) β-Galactosidase Bovine liver NI (39.4%) NI (40.2%) α-Mannosidase Jack beans NI (6.8%) NI (6.3%) β-Mannosidase Snail NI (3.3%) NI (0%) α-L-Rhamnosidase P. decumbens NI (15.4%) NI (13.7%) α-L-Fucosidase Bovine epididymis NI (0%) NI (16.3%) β-Glucuronidase E. coli NI (20.8%) NI (23.6%) Bovine liver NI (8.7%) NI (8.3%) N-Acetyl-β-glucosaminidase Jack benas 108 20 Bovine kidney 125 69 Human placenta 205 76 N-Acetyl-α-galactosidase
Chicken liver NI (17.9%) NI (0%) a NI: No inhibition (less than 50% inhibition at 1000 µM). b ( ): inhibition % at 1000 µM.
BnN
HONHAc
HO
26
HN
HONHAc
HO
25
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
236
However these results substantially improved the values previously reported for
D-arabino analogues 634D and 635D.26 Table 63 points out LYXNAc 25 got better the
potential inhibitor of 635D, although it appears to be a weak inhibitor of β-
glucosaminidases. Best results were obtained with the N-benzyl derivative 26, which
exhibited rather lower values of IC50 than its N-benzyl analogue 634D (apart from bovine
kidney glucosaminidase).
Table 63. Concentration of iminosugar giving 50% inhibition of glycosidases.
Enzyme
BnN
HONHAc
HO
634D
BnN
HONHAc
HO
26
HN
HONHAc
HO
635D
HN
HONHAc
HO
25 N-Acetyl-β-glucosaminidase
Jack beans 446c 20 NIc 108 Bovine kidney 41c 69 326c 125 H. placenta 320c 76 NI (46%)c 205 N-Acetyl-α-galactosidase
Chicken liver NIa,c NI (0%)b NIc NI (17.9%)
a NI: No inhibition (less than 50% inhibition at 1000 µM). b ( ): inhibition % at 1000 µM. c Previous report, ref. 25.
On the other hand, introduction of a benzyl group in the pyrrolidinic nitrogen
gave rise to better results for compound 26 compared to LYXNAc 25, so it was found to
be a moderate inhibitor of N-acetyl-β-glucosaminidases. It is well established that N-
alkylation of iminosugars may have significant modifications in potency and specificity
for the inhibition of glycosidases.27
Bibliography
1. Knapp, S.; Vocadlo, D.; Gao, Z.; Kirk, B.; Lou, J.; Withers, S.G. J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 6804-6805.
2. (a) Woynarowska, B.; Wilkiel, H.; Sharma, M.; Carpenter, N.; Fleet, G. W. J.;
Bernacki, R. J. Anticancer Res. 1992, 12, 161–166; (b) Mohamad, S. B.; Nagasawa,
H.; Uto, Y.; Hori, H. Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol 2002, 132, 1–8;
3. Nuevas Investigaciones
237
(c) Reddi, A. L.; Sankaranarayanan, K.; Arulraj, H. S.; Devaraj, N.; Devaraj, H.
Cancer Lett. 2000, 158, 61–64.
3. (a) Liu, J. J.; Numa, M. M. D.; Liu, H. T.; Huang, S. J.; Sears, P.; Shikhman, A. R.;
Wong, C. H. J. Org. Chem. 2004, 69, 6273–6283; (b) Liu, J. J.; Shikhman, A. R.;
Lotz, M. K.; Wong, C. H. Chem. Biol. 2001, 8, 701–711.
4. Rhinehart, L.; Robinson, K. M.; King, C. H.; Liu, P. S. Biochem Pharmacol. 1990, 39,
1537-1543.
5. Tropak, M. B.; Reid, S. P.; Guiral, M.; Withers, S. G.; Mahuran, D. J. Biol. Chem.
2004, 279, 13478–13487.
6. (a) Horsch, M.; Mayer, C.; Sennhauser, U.; Rast, D. M. Pharmacol. Ther. 1997, 76,
187–218; (b) Horsch, M.; Hoesch, L.; Fleet, G. W. J.; Rast, D. M. J. Enzyme Inhib.
1993, 7, 47–53; (c) Nagahashi, G.; Tu, S. I.; Fleet, G.; Namgoong, S. K. Plant
Physiol. 1990, 92, 413–418.
7. Kato, M.; Uno, T.; Hiratake, J.; Sakat, K. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 1563–1571.
8. (a) Asano, N.; Nash, R. J.; Molyneux, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry
2000, 11, 1645–1680; (b) Watson, A. A.; Fleet, G. W. J.; Asano, N.; Molyneux, R. J.;
Nash, R. J. Phytochemistry 2001, 56, 265–295.
9. Stutz, A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors: Nojirimycin and Beyond; Wiley-
VCH: Weinheim, 1999.
10. Mitrakou, A.; Tountas, N.; Raptis, A. E.; Bauer, R. J.; Schulz, H.; Raptis, S. A.
Diabet. Med. 1998, 15, 657–660.
11. (a) Butters, T. D.; Dwek, R. A.; Platt, F. M. Glycobiology 2005, 15, R43–R52; (b)
Elstein, D.; Hollak, C.; Aerts, J. M. F. G.; van Weely, S.; Maas, M.; Cox, T. M.;
Lachmann, R. H.; Hrebicek, M.; Platt, F. M.; Butters, T. D.; Dwek, R. A.; Zimran, A.
J. Inherit. Metab. Dis. 2004, 27, 757–766.
12. (a) Karpas, A.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Petursson, S.; Namgoong, S. K.; Jacob,
G. S.; Rademacher, T. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229–9233; (b)
Fleet, G. W. J.; Karpas, A.; Dwek, R. A.; Fellows, L. E.; Tyms, A. S.; Petursson, S.;
3.6. Synthesis of a new series of hexosaminidase inhibitors: LYXNAc
238
Namgoong, S. K.; Ramsden, N. G.; Smith, P. W.; Son, J. C.; Wilson, F. X.; Witty, D.
R.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. FEBS Lett. 1988, 237, 128–132.
13. Fleet, G. W. J.; Son, J. C. Tetrahedron 1988, 44, 2637–2648.
14. Legler, G.; Pohl, S. Carbohydr. Res. 1986, 155, 119–129.
15. (a) Nash, R. J.; Bell, E. A.; Williams, J. M. Phytochemistry 1985, 24, 1620; (b)
Jones, D. W. C.; Nash, R. J.; Bell, E. A.; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
3127.
16. (a) Oikonomakos, N. G.; Tiraidis, C.; Leonidas, D. D.; Zographos, S. E.; Kristiansen,
M.; Jessen, C. U.; Norskov- Lauritsen, L.; Agius, L. J. Med. Chem. 2006, 49, 5687–
5701; (b) Henke, B. R.; Sparks, S. M. Mini-Rev. Med. Chem. 2006, 6, 845–857.
17. (a) Scofield, A. M.; Fellows, L. E.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Life Sci. 1986, 39,
645–651; (b) Behling, J. R.; Campbell, A. L.; Babiak, K. A.; Ng, J. S.; Medich, J.;
Farid, P.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron 1993, 49, 3359–3368; (c) Fleet, G. W. J.;
Smith, P. W. Tetrahedron 1986, 42, 5685–5691; (d) Fleet, G. W. J.; Nicholas, S. J.;
Smith, P. W.; Evans, S. V.; Fellows, L. E.; Nash, R. J. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
3127–3130.
18. Rountree, J. S. S.; Butters, T. D.; Wormald, M. R.; Dwek, R. A.; Asano, N.; Ikeda,
K.; Evinson, E. L.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4287-
4291.
19. Fleet, G. W. J.; Gough, M. J.; Smith, P. W. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1853-1856.
20. Mercer, T. B.; Jenkinson, S. F.; Bartholomew, B.; Nash, R. J.; Miyauchi, S.; Kato, A.;
Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2368–2373.
21. Buchanan, J. G.; Lumbard, K. W.; Sturgeon, R. J.; Thompson, D. K.; Wightman, R.
H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 699-706.
22. Shane, J. S. S., D. Phil. Thesis, University of Oxford, 2006.
23. Stewart, A. J.; Evans, R. M.; Weymouth-Wilson, A. C.; Cowley, A. R.; Watkin, D. J.;
Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2667-2672.
3. Nuevas Investigaciones
239
24. Stewart, A. D. Phil. Thesis, University of Oxford, 2003.
25. Winans, K. A.; King, D. S.; Rao, V. R.; Bertozzi, C. R. Biochemistry 1999, 38,
11700-11710.
26. Rountree, J. S. S.; Butters, T. D.; Wormald, M. R.; Boomkamp, S. D.; Dwek, R. A.;
Asano, N.; Ikeda, K.; Evinson, E. L.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J ChemMedChem
2009, 4, 378-392.
27. (a) Rawlings, A. J.; Lomas, H.; Pilling, A. W.; Lee, M. J.-R.; Alonzi, D. S.; Rountree,
J. S. S.; Jenkinson, S. F.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Jones, J. H.; Butters, T. D.
ChemBioChem 2009, 10, 1101-1105. (b) Mellor, H. R.; Nolan, J.; Pickering, L.;
Wormald, M. R.; Platt, F. M.; Dwek, R. A.; Fleet, G. W. J.; Butters, T. D. Biochem. J.
2002, 366, 225-233. (c) Asano, N.; Nishida, M.; Kato, A.; Kizu, H.; Matsui, K.;
Shimada, Y.; Itoh, T.; Baba, M.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Lilley, P. M. de Q.;
Watkin, D. J.; Fleet, G. W. J. J. Med. Chem. 1998, 41, 2565-2571. (d) Daher, S. A.;
Fleet, G.; Namgoong, S. K.; Winchester, B. Biochem. J. 1989, 258, 613-615.
4. Parte Experimental
4. Parte Experimental
243
4.1. Métodos generales.
Evaporación de disolventes
La evaporación de disolventes se efectuó a temperaturas inferiores a 50ºC, a
presiones estimadas entre 15 y 30 Torr.
Puntos de fusión
Los puntos de fusión se han determinado en el aparato Electrothermal 8100 y
están sin corregir.
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, con luz
de sodio (línea D, 589 nm) y de mercurio (λ= 578, 546, 436, 365 nm). En el primer caso
se utiliza como símbolo para el poder rotatorio específico la expresión [α]D y en el
segundo la expresión [α]λ.
Análisis elementales
Los análisis elementales cuantitativos fueron realizados en un equipo Leco
CHNS 932, en el Departamento de Química Orgánica e Inorgánica de la Universidad de
Extremadura.
Espectrometría de rayos X de monocristal
Las difracciones de rayos X, cuyos diagramas ORTEP y datos estructurales
obtenidos a partir de ellas se incluyen en esta memoria, se realizaron en el Department
of Chemistry, University of Southampton, en el Reino Unido.
Espectros de absorción en el infrarrojo
Se realizaron en el espectrofotómetro Termo (Electrón Corporation) IR 300 en
el rango de 4000-600 cm-1. Los espectros de productos sólidos se registraron en
pastillas de bromuro potásico seco Merck para espectroscopía. Los espectros de
aceites se realizaron colocando la muestra entre dos pastillas de cloruro sódico,
4.1. Métodos generales
244
formando una película fina. En la Parte Experimental se dan los valores de número de
ondas (cm-1) a los que aparecen los máximos de absorción más significativos.
Espectros de Resonancia Magnética Nuclear
Se registraron en el espectrómetro Bruker 400 AC/PC (400 MHz para 1H y 100
MHz para 13C). Como disolventes se utilizaron cloroformo-d1, diclorometano-d2, DMSO-
d6, piridina-d5, metanol-d4, N,N-dimetilformamida-d7 y óxido de deuterio. Los valores de
los desplazamientos químicos (δ, ppm) están referidos al tetrametilsilano (Me4Si, TMS)
como referencia interna (δ=0.00). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz y
corresponden a valores de constantes de acoplamiento aparentes, medidas
directamente sobre el espectro registrado. El aspecto y la multiplicidad de las señales
de RMN de protones se indican mediante las abreviaturas siguientes: s, singlete; sa,
singlete ancho; d, doblete; dd, doble doblete; ddd, doble doblete de dobletes; t, triplete;
c, cuadruplete; m, multiplete.
La interpretación de los espectros se facilitó empleando las siguientes experiencias:
a) Desacoplamiento spin-spin.
b) Intercambio isotópico con óxido de deuterio.
c) DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer).
d) Correlación heteronuclear.
e) Efecto Nuclear Overhauser (NOE).
Cromatografía en columna
Se realizó empleando como fase estacionaria Sílica Gel Merck 60 (400-230
mesh). Los eluyentes utilizados se especifican en cada caso.
Cromatografía en capa fina
Esta técnica se utilizó con carácter analítico cualitativo, utilizando
cromatoplacas (7x3 cm) Polygram Sil G/UV254 suministradas por la casa Aldrich®. Los
eluyentes empleados se especifican en cada caso. Como reveladores se usaron luz
ultravioleta de longitudes de onda 254 y 360 nm y vapores de yodo.
4. Parte Experimental
245
Espectros de masas de alta resolución
Se llevaron a cabo mediante la técnica de ionización química (IC) o por
bombardeo de átomos rápidos (FAB), y se registraron en un espectrómetro Autoespec-
Q del Centro de Investigación Tecnologica e Innovación (CITIUS) de la Universidad de
Sevilla.
Cáculos teóricos
Los cálculos teóricos se efectuaron en un clúster de PCs a través del programa
GAUSSIAN 03.
4.2. Reactivos y disolventes
246
4.2. Reactivos y disolventes.
N-Metil-D-glucamina (Aldrich®)
D-glucamina (Fluka®)
α,α,α-Tris(hidroximetil)metilamina (Aldrich®)
2-Amino-2-metil-1,3-propanodiol (Aldrich®)
2-Amino-2-metil-1-propanol (Aldrich®)
3-Amino-1,2-propanodiol (Aldrich®)
4-Nitrobenzaldehído (Aldrich®)
3-Metoxibenzaldehído (Aldrich®)
3-Bromobenzaldehído (Aldrich®)
4-Clorobenzaldehído (Aldrich®)
Benzaldehído (Aldrich®)
2-Metilbenzaldehído (Aldrich®)
3-Metilbenzaldehído (Aldrich®)
4-Metilbenzaldehído (Aldrich®)
4-Etilbenzaldehído (Aldrich®)
4-Metoxibenzaldehído (Aldrich®)
4-Dimetilaminobenzaldehído (Aldrich®)
Salicilaldehído (Aldrich®)
Tereftaldehído (Aldrich®)
2,4-Dimetilbenzaldehído (Aldrich®)
4. Parte Experimental
247
2,4,6-Trimetilbenzaldehído (Aldrich®)
1-naftaldehído (Aldrich®)
trans-Cinamaldehído (Aldrich®)
3-Cianobenzaldehído (Aldrich®)
4-Formilbenzoato de metilo (Aldrich®)
3-Formilbenzoato de metilo (Aldrich®)
3-Nitrobenzaldehído (Aldrich®)
4-Cianobenzaldehído (Aldrich®)
4-Trifluorometilbenzaldehído (Aldrich®)
4-Metil-3-nitrobenzaldehído (Aldrich®)
5-Nitrosalicilaldehído (Aldrich®)
3-Formil-4-hidroxibenzoato de metilo (Aldrich®)
5-Fluorsalicilaldehído (Aldrich®)
5-Metilsalicilaldehído (Aldrich®)
5-Metoxisalicilaldehído (Aldrich®)
4-Fluorosalicilaldehído (Aldrich®)
4-Bromosalicilaldehído (Aldrich®)
6-Metoxisalicilaldehído (Aldrich®)
4,6-Dimetoxisalicilaldehído (Aldrich®)
3,5-Difluorosalicilaldehído (Aldrich®)
3,5-Dibromosalicilaldehído (Aldrich®)
4.2. Reactivos y disolventes
248
3,5-Diclorosalicilaldehído (Aldrich®)
3,5-Dinitrosalicilaldehído (Aldrich®)
3-Metoxi-5-nitrosalicilaldehído (Aldrich®)
Tribromuro de boro 1M en diclorometano (Aldrich®)
3-Clorofenol (Aldrich®)
Cloruro de etilmagnesio 2M en éter etílico (Aldrich®)
Paraformaldehído (Aldrich®)
Monocloruro de yodo 1M en diclorometano (Aldrich®)
5-Bromo-3-metoxisalicilaldehído (Aldrich®)
2-Metoxi-4-nitrobenzaldehído (Aldrich®)
2-Hidroxi-4-metoxibenzaldehído (Aldrich®)
2-Hidroxi-5-nitrobenzaldehído (Aldrich®)
5-Bromosalicilaldehído (Aldrich®)
2,5-Dihidroxibenzaldehído (Aldrich®)
3-Etoxi-2-hidroxibenzaldehído (Aldrich®)
4-Dietilaminosalicilaldehído (Aldrich®)
2,4-Dihidroxi-6-metilbenzaldehído (Aldrich®)
2,3,4-Trihidroxibenzaldehído (Fluka®)
2-Hidroxi-5-metoxibenzaldehído (Aldrich®)
4-Piridincarboxaldehído (Aldrich®)
3-Fluoro-4-formilpiridina (Aldrich®)
4. Parte Experimental
249
4-Formilquinoleína (Aldrich®)
4-Formilpiridina N-óxido (Aldrich®)
Piridoxal (Aldrich®)
N-(3-Formil-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (Aldrich®)
2-Amino-3-piridincarboxaldehido (Aldrich®)
o-Vainillina (Panreac®)
5-Clorosalicilaldehído (Aldrich®)
Reactivo de Lawesson (Aldrich®)
Piridina (Scharlau®)
Anhídrido acético (Scharlau®)
Anhídrido acético hexadeuterado (Aldrich®)
Éter etílico (Scharlau®)
Etanol absoluto (Scharlau®)
Metanol (Scharlau®)
Hexano (Scharlau®)
Acetato de Etilo (Scharlau®)
Cloroformo (Scharlau®)
Diclorometano (Scharlau®)
Benceno (Scharlau®)
Tolueno (Scharlau®)
Amoniaco (Scharlau®)
4.3. Nuevas investigaciones
250
4.3. Nuevas investigaciones.
4.3.1. Síntesis de N-metil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas.
Receta general
Método A. A una disolución de N-metil-D-glucamina (55.2 mmol) en agua (70 mL) se
adicionó lentamente una disolución del aldehído adecuado (55.0 mmol) en el mínimo
volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a temperatura ambiente,
hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un precipitado.
Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría, etanol absoluto
enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de etanol.
Método B. A una suspensión de N-metil-D-glucamina (10.0 mmol) en benceno (15 mL)
se adicionó el correspondiente aldehído (15.0 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo
durante 4-5 horas eliminando el agua resultante con una trampa Dean-Stark. El
producto se filtró y se lavó con benceno enfriado y se recristalizó de etanol.
(2R, 5S)-3-Metil-2-(4-nitrofenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244a). Método A (80%); Método B (93%); pf. 160-162 ºC; [α]D22 +11; [α]578 +11; [α]546
+13; [α]436 +19 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1605, 1520, 1457 (arom),
1085, 1030 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.23 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom),
7.71 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 4.75 (s, 1H, H-2), 4.62 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.52 (d, J
6.0 Hz, 1H, OH), 4.36 (d, J 4.0 Hz, 1H, OH), 4.35 (t, J4´,OH=J4´´,OH 3.0 Hz, 1H, OH-4´),
4.32 (dt, J4a,5=J5,1´ 6.6 Hz, J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-5), 3.70 (t, J1´,5=J1´,OH 7.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz,
1H, H-1´), 3.60 (m, J4´,OH 3.2 Hz, J3´,4´ 5.6 Hz, 1H, H-4´), 3.50 (m, 1H, H-3´), 3.42 (dt,
J4´´,4´ 11.2 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´), 3.35 (dd, J4a,4b 9.4 Hz, J4a,5 5.8 Hz, 1H, H-
4a), 3.22 (t, J2´,3´=J2´,OH´ 7.8 Hz, 1H, H-2´), 2.42 (t, J4a,4b=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.14 (s,
3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 148.03 (C-arom), 147.24 (C-arom),
129.24 (2C, C-arom), 123.59 (2C, C-arom), 96.02 (C-2), 79.76 (C-5), 71.36, 71.27 (C-1’,
C-2’, C-3’), 63.60 (C-4’), 57.05 (C-4), 37.67 (CH3-N). Anal. Calcd. para C14H20N2O7: C,
51.22; H, 6.14; N, 8.53. Encontrado: C, 51.20; H, 6.35; N, 8.60.
(2R, 5S)-2-(3-Metoxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244b): Método A (79%); Método B (92%); pf. 133-135 ºC; [α]D23 +12; [α]578 +12; [α]546
+14; [α]436 +21 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3500-3100 (OH), 1603 (arom), 1160, 1097,
4. Parte Experimental
251
1031 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.29 (t, J 7.8 Hz, 1H, H-arom), 7.00
(m, 2H, H-arom), 6.91 (dd, J 1.8 Hz, J 7.8 Hz, 1H, H-arom), 4.58 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH),
4.54 (s, 1H, H-2), 4.34 (m, 2H, OH), 4.27 (dt, J4a,5=J4b,5 8.8 Hz, J5,1´ 6.4 Hz, 1H, H-5),
3.69 (s, 3H, OCH3), 3.68 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.0 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.60 (d, J4´,4´´ 10.0
Hz, 1H, H-4´), 3.50 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 5.6
Hz, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´ 6.8 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4a,4b=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.00
(s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 159.40, 141.21, 129.38, 120.55,
114.64, 113.31 (C-arom), 97.38 (C-2), 79.10 (C-5), 71.42, 71.36, 71.30 (C-1´, C-2´, C-
3´), 63.66 (C-4´), 57.11 (C-4), 55.29 (OCH3), 37.61 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO6:
C, 57.50, H, 7.40, N, 4.47. Encontrado: C, 57.32; H, 7.65; N, 4.62.
(2R, 5S)-2-(3-Bromofenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244c): Método A (76%); Método B (95%); pf. 166-168 ºC; [α]D21 +7; [α]578 +7; [α]546 +8;
[α]436 +11 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1578, 1474 (arom), 1090, 1024 (C-
O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.61 (s, 1H, H-arom), 7.55 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-
arom), 7.43 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.34 (t, J 7.7 Hz, 1H, H-arom), 4.58 (d, J 4.4 Hz,
1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (t, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.26
(m, 1H, H-5), 3.66 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, 1H, H-4´), 3.48
(m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 5.6 Hz, J4´´,4´ 11.2 Hz, 1H, H-4´´), 3.31 (dd, J4a,4b 8.8
Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.8 Hz, 1H, H-2´), 2.35 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2
Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 138.38, 133.18,
129.80, 128.09 (C-arom), 96.30 (C-2), 79.98 (C-5), 71.07, 71.00, 70.93 (C-1´, C-2´, C-
3´), 63.33 (C-4´), 56.77 (C-4), 37.30 (CH3). Anal. Calcd. para C14H20BrNO5: C, 46.42; H,
5.57; N, 3.87. Encontrado: C, 46.27; H, 5.88; N, 4.06.
(2R, 5S)-2-(4-Clorofenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244d): Método A (70%); Método B (97%); pf. 193-195 ºC; [α]D22 +6; [α]578 +6; [α]546 +7;
[α]436 +9 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1602, 1492, 1459 (arom), 1088,
1032 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.46 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 7.43
(d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 4.59 (d, J 6.8 Hz, 1H, OH), 4.57 (s, 1H, H-2), 4.51 (d, J 5.6
Hz, 1H, OH), 4.35 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.34 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5),
3.67 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´),
3.40 (m, 1H, H-4´´), 3.32 (m, 1H, H-4A), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´), 2.35 (t,
J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.12 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):
138.89, 133.70, 130.31, 128.61 (C-arom), 96.16 (C-2), 79.11 (C-5), 71.07, 70.95 (C-1´,
4.3. Nuevas investigaciones
252
C-2´, C-3´), 63.32 (C-4´), 56.71 (C-4), 37.30 (CH3). Anal. Calcd. para C14H20ClNO5: C,
52.92; H, 6.34; N, 4.41. Encontrado: C, 53.10; H, 6.35; N, 4.35.
(2R, 5S)-2-Fenil-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (244e):
Método A (57%); Método B (97%); pf. 129-131 ºC; [α]D21 +12; [α]578 +13; [α]546 +14;
[α]436 +21 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1477, 1457 (arom), 1095,
1024 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.44 (m, 2H, H-arom), 7.36 (m, 3H,
H-arom), 4.57 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4,51 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.35
(d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.34 (t, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.28 (m, J5,4b 8.8 Hz, J5,1´ 6.4 Hz, 1H,
H-5), 3.70 (dd, J1´,5 = J1´,OH 6.0 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.61 (dd, J4´,4´´ 11.0 Hz, J4´,3´ 2.6
Hz, 1H, H-4´), 3.51 (m, 1H, H-3´), 3.42 (dt, J4´´,4´ 10.6 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´),
3.33 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.24 (t, J2´,3´=J2´,OH 6.8 Hz, 1H, H-2´), 2.37
(t, J4b,4a=J4b,5 9.0 Hz, 1H, H-4b), 2.09 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):
139.54, 129.05, 128.32, 128.26 (C-arom), 97.57 (C-2), 79.13 (C-5), 71.42, 71.36, 71.30
(C-1´, C-2´, C-3´), 63.69 (C-4´), 57.17 (C-4), 37.55 (CH3). Anal. Calcd para C14H21NO5:
C, 59.35; H, 7.47; N, 4.94. Encontrado: C, 59.02; H, 7.42; N, 5.10.
(2R, 5S)-3-Metil-2-(2-metilfenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244f): Método A (18%); Método B (96%); pf. 110-112 ºC; [α]D20 +22; [α]578 +24; [α]546
+28; [α]436 +44 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1453 (arom), 1057, 1031 (C-
O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.43 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.20 (m, 3H,
H-arom), 4.81 (s, 1H, H-2), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.50 (d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.34
(m, 2H, OH), 4.23 (dt, J4a,5=J4b,5= 8.8 Hz, J5,1´ 6.6 Hz, 1H, H-5), 3.68 (t, J1´,5=J1´,OH 6.2
Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,4´ 10.0 Hz,
J4´´,3´=J4´´,OH 5.0 Hz, 1H, H-4´´), 3.31 (m, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J1´,2´ 7.6 Hz, 1H, H-2´),
2.41 (t, 1H, H-4b), 2.38 (s, 3H, CH3-arom), 2.08 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6, ppm): 137.08, 136.19, 130.44, 128.24, 128.10, 125.44 (C-arom), 95.21 (C-2),
78.07 (C-5), 71.12, 71.06, 71.00 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.34 (C-4´), 56.67 (C-4), 37.15
(CH3-N), 18.59 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO5·1/2H2O: C, 58.81; H, 7.90; N, 4.57.
Encontrado: C, 59.05; H, 8.04; N, 4.89.
(2R, 5S)-3-Metil-2-(3-metilfenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244g): Método A (60%); Método B (91%); pf. 165-167 ºC; [α]D21 +14; [α]578 +15; [α]546
+17; [α]436 +26 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1479, 1458 (arom), 1035 (C-
O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.22 (m, 3H, H-arom), 7.15 (d, J 7.20 Hz, 1H,
H-arom), 4.55 (d, J 6.8 Hz, 1H, OH), 4.51 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.34
4. Parte Experimental
253
(t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.31 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5 6.8,
J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt,
J4´´,OH=J4´´,3´ 5.6 Hz, J4´´,4´ 10.9 Hz, 1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.9 Hz, J4a,5 5.8 Hz, 1H, H-
4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.4 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4b,4a=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.31(s,
3H, CH3-arom), 2.08 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 139.19, 137.11,
129.33, 128.43, 127.85, 125.13 (C-arom), 97.28 (C-2), 78.75 (C-5), 71.03, 70.97 (C-1´,
C-2´, C-3´), 63.34 (C-4´), 56.85 (C-4), 37.27 (CH3), 20.94 (CH3-arom). Anal. Calcd. para
C15H23NO5: C, 60.59; H, 7.80; N, 4.71. Encontrado: C, 60.39; H, 7.68; N, 4.79.
(2R, 5S)-3-Metil-2-(4-metilfenil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244h): Método A (79%); Método B (90%); pf. 170 -172 ºC; [α]D21 +11; [α]578 +13; [α]546
+14; [α]436 +10 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1457 (arom), 1062, 1029 (C-
O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.31 (d, J 7.6 Hz, 2H, H-arom), 7.17 (d, J 7.6
Hz, 2H, H-arom), 4.54 (d, J 5.2 Hz, 1H, OH), 4.51 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, 1H, OH), 4.30
(m, 2H, OH), 4.25 (c, J4A,5=J4B,5=J5,1´ 7.2 Hz, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5=J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0
Hz, 1H, H-1´), 3.59 (dd, J4´,4´´ 10.0 Hz, J4´,3´ 5.0 Hz, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.41
(dt, J4´´,4´ 10.8 Hz, J4´´,3´=J4´´,OH 5.6 Hz, 1H, H-4´´), 3.34 (dd, J4a,4b 8.4 Hz, J4A,5 6.4 Hz, 1H,
H-4a), 3.21 (t, J2´,3´≈J1´,2´ 7.6 Hz, 1H, H-2´), 2.34 (t, J4a,4b=J4b,5 9.6 Hz, 1H, H-4b), 2.06 (s,
3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 138.18 (C-arom), 136.51 (C-arom),
128.80 (2C, C-arom), 128.17 (2C, C-arom), 97.38 (C-2), 78.91 (C-5), 71.33, 71.27,
71.21 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.60 (C-4´), 57.11 (C-4), 37.46 (CH3-N), 21.08 (CH3). Anal.
Calcd. para C15H23NO5: C, 60.59; H, 7.80; N, 4.71. Encontrado: C, 60.33; H, 7.64; N,
4.84.
(2R, 5S)-2-(4-Etilfenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244i): Método A (41%); Método B (98%); pf. 133-135 ºC; [α]D20 +8; [α]578 +9; [α]546 +11;
[α]436 +15 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1490, 1454 (arom), 1093, 1033 (C-
O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.33 (d, J 7.6 Hz, 2H, H-arom), 7.20 (d, J 8.0
Hz, 2H, H-arom), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.52 (s, 1H, H-2), 4.51 (d, J 6.0 Hz, 1H,
OH), 4.36 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.32 (d, J 7.2 Hz, 1H, OH), 4.25 (m, 1H, H-5), 3.67 (t,
J1´,5 = J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.49 (m, 1H, H-3´), 3.40 (m,
1H, H-4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H,
H-2´), 2,60 (c, J 7.6 Hz, 2H, CH2-Ar), 2.34 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.08 (s, 3H,
CH3), 1,18 (t, J 7.6 Hz, 3H, CH3-Ar). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 144.81,
137.00, 128.47, 127.89 (C-arom), 97.66 (C-2), 79.14 (C-5), 71.59, 71.54, 71.46 (C-1´, C-
2´, C-3´), 63.85 (C-4´), 57.36 (C-4), 37.77 (CH3), 28.44 (CH2-Ar), 16.08 (CH3-Ar). Anal.
4.3. Nuevas investigaciones
254
Calcd. para C16H25NO5: C, 61.72; H, 8.09; N, 4.50. Encontrado: C, 61.55; H, 8.20; N,
4.46.
(2R, 5S)-2-(4-Metoxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina
(244j): Método A (76%); Método B (84%); pf. 170-172 ºC; [α]D22 +11; [α]578 +11; [α]546
+11; [α]436 +16 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 2960 (OCH3), 1613, 1515
(arom), 1097, 1032 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.34 (t, J 8.4 Hz, 1H,
H-arom), 6.91 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 4.54 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.48 (s, 1H, H-2),
4.33 (m, 2H, OH), 4.29 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.24 (m, J4a,5=J4b,5 8.7 Hz, 1H, H-5), 3.75
(s, 3H, OCH3), 3.65 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.8 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, J4´,4´´ 10.3 Hz,
J4´,OH 5.4 Hz, J4´,3´ 3.6 Hz, 1H, H-4´), 3.47 (m, 1H, H-3´), 3.38 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 5.2 Hz,
J4´´,4´ 11.2 Hz, 1H, H-4´´), 3.30 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t,
J2´,3´=J2´,OH 7.4 Hz, 1H, H-2´), 2.31 (t, J4a,4b=J4b,5 9.0 Hz, 1H, H-4b), 2.06 (s, 3H, CH3). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 159.83, 131.35, 129.47, 113.61 (C-arom), 97.20 (C-
2), 78.73 (C-5), 71.33, 71.27, 71.18 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.60 (C-4´), 57.05 (C-4), 55.29
(OCH3), 37.40 (CH3). Anal. Calcd. para C15H23NO6·1/2H2O: C, 55.89, H, 7.50, N, 4.35.
Encontrado: C, 55.97; H, 7.38; N, 4.47.
(2R,5S)-2-(2,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazoli-
dina (244k): Método A (31%); Método B (85 %); pf. 148-150 ºC; [α]D20 +14; [α]578 +15;
[α]546 +16; [α]436 +25 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3500- 3100 (OH); 1600 (arom); 1161.64,
1082.3, 1031.39 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.31 (d, J 7.6 Hz, 1H, H-
arom), 6.99 (d, J 7.6 Hz, 1H, H-arom), 6.98 (s, 1H, H-arom), 4.76 (s, 1H, H-2), 4.55 (m,
2H, OH), 4.34 (m, 2H, OH), 4.22 (m, 1H, H-5), 3.68 (m, 1H, H-1´), 3.60 (m, 1H, H-4´),
3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (m, 1H, H-4´´), 3.33 (m, 1H, H-4a), 3.21 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz,
1H, H-2´), 2.37 (t, J4b,4a=J4b,5 9.4 Hz, 1H, H-4b), 2.34 (s, 3H, CH3-arom), 2.25 (s, 3H,
CH3-arom), 2.05 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 137.60, 137.14,
133.50, 131.32, 128.53, 126.26 (C-arom), 95.53 (C-2), 78.25 (C-5), 71.39, 71.33,71.27
(C-1´, C-2´, C-3´), 63.63 (C-4´), 57.26 (C-4), 37.73 (CH3), 20.93, 18.80 (CH3-arom).
HRMS-CI (C16H26NO5[M+H]+): Calculado para 312.181098; Encontrado: 312.181732.
(2R, 5S)-3-Metil-2-(1-naftil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (245) y (2S, 5S)-3-metil-2-(1-naftil)-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (246):
Método A (98); Método B (97%); relación 75:25 (66:67); pf. 154-157 ºC; [α]D21 +9; [α]578
+9; [α]546 +10; [α]436 +16 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400- 3100 (OH); 1589, 1506, 1452
4. Parte Experimental
255
(arom); 1070, 1028 (C-O). Anal. Calcd. para C18H23NO5: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20.
Encontrado: C, 64.62; H, 7.15; N, 4.21.
Datos espectroscópicos de 245: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.49 (d, J 7.6
Hz, 1H, H-arom), 7.93 (m, 2H, H-arom), 7.67 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.51 (m, 3H, H-
arom), 5.21 (s, 1H, H-2), 4.55 (d, J 4.4 Hz, 1H, OH), 4.50 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.37 (m,
2H, OH), 4.37 (m, 1H, H-5), 3.78 (t, J1´,OH=J1´,5 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.61 (m, 1H,
H-4´), 3.53 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.40 (m, 1H, H-2´), 3.29 (t, J4a,4b=J4a,5 7.2
Hz, 1H, H-4a), 2.54 (t, J4a,4b=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6, ppm): 134.04, 131.73, 129.68, 128.74, 126.86, 126.13, 125.52, 125.45
(C-arom), 96.90 (C-2), 78.37 (C-5), 71.39, 71.33 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.75 (C-4´), 57.38
(C-4), 38.03 (CH3-N).
Datos espectroscópicos de 246: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.39 (d, J 8.0
Hz, 1H, H-arom), 7.93 (m, 2H, H-arom), 7.78 (d, J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 7.51 (m, 3H, H-
arom), 5.48 (s, 1H, H-2), 4.46 (d, J 7.0 Hz, 1H, OH), 4.40 (m, 2H, OH), 4.36 (d, J 3.6
Hz, 1H, OH), 4.28 (c, J4a,5=J4b,5=J5,1´ 6.8 Hz, 1H, H-5), 3.78 (m, 1H, H-1´), 3.61 (m, 1H,
H-4´), 3.53 (m, 1H, H-3´), 3.42 (m, 1H, H-4´´), 3.40 (m, 1H, H-2´), 3.14 (dd, J4a,4b 10.0
Hz, J4a,5 5.6 Hz, 1H, H-4A), 2.85 (t, J4a,4b=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.27 (s, 3H, CH3). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 134.53, 133.88, 131.90, 129.33, 126.31, 125.67,
125.60, 125.00 (C-arom), 96.11 (C-2), 77.85 (C-5), 71.45, 71.18 (C-1´, C-2´, C-3´),
63.60 (C-4´), 53.59 (C-4), 39.36 (CH3-N).
(2R, 5S)-2-(2-Hidroxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (247), (2S, 5S)-2-(2-hidroxifenil)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil) oxazolidina (248) y (2R, 5R)-5-hidroxi-3-metil-2-(2-hidroxifenil)-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipropil)tetrahidro-1,3-oxazina (249): Método A (61%); Método B (95%);
relación 40:35:25 (247:248:249).
Datos espectroscópicos de 247∗: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.71 (bs, 1H,
OH-arom), 7.20 (m, 1H, H-arom), 6.76 (m, 3H, H-arom), 4.85 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H,
H-5), 3.67 (m, 1H, H-1´), 3.60 (m, 1H, H-4´), 3.56 (m, 1H, 3´), 3.48 (m, 1H, H-4´´), 3.39
(dd, J4a,4b 9.2 Hz, J4a,5 6.4 Hz, 1H, H-4a), 3.36 (d, J2´,3´ 6.4 Hz, 1H, H-2´), 2.40 (t,
J4a,4b=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.20 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):
∗ Espectro de 1H-RMN correspondiente al compuesto intercambiado con D2O.
4.3. Nuevas investigaciones
256
157.82-116.03 (C-arom), 95.77 (C-2), 79.32 (C-5), 71.59, 71.56, 71.46 (C-1´, C-2´, C-
3´), 63.83 (C-4´), 56.49 (C-4), 37.51 (CH3).
Datos espectroscópicos de 248*: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.20 (m, 1H,
H-arom), 6.76 (m, 3H, H-arom), 4.87 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H, H-5), 3.67 (m, 1H, H-1´),
3.60 (m, 1H, H-4´), 3.56 (m, 1H, 3´), 3.48 (m, 1H, H-4´´), 3.36 (d, J2´,3´ 6.4 Hz, 1H, H-2´),
3.14 (dd, J4a,4b 7.6 Hz, J4a,5 4.4 Hz, 1H, H-4a), 2.69 (t, J4a,4b=J4b,5 8.8 Hz, 1H, H-4b), 2.22
(s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 157.74-116.03 (C-arom), 96.89 (C-
2), 77.81 (C-5), 71.76, 71.65, 71.62 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.90 (C-4´), 55.21 (C-4), 37.99
(CH3).
Datos espectroscópicos de 249*: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.57 (d, J 7.6
Hz, 1H, H-arom), 7.41 (d, J 8.4 Hz, 1H, H-arom), 6.84 (d, J 8.4 Hz, 1H, H-arom), 5.22
(bs, 1H, OH-5), 4.63 (s, 1H, H-2), 4.21 (m, 1H, H-6), 3.82 (m, 1H, H-5), 3.67-3.04 (m,
4H, H-1´, H-2´, H-3´, and H-3´´), 3.04 (dd, J4a,4b 12.4 Hz, J4a,5 2.4 Hz, 1H, H-4a), 2.56 (d,
J4a,4b 12.4 Hz, 1H, H-4b), 2.00 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):
156.84-116.03 (C-arom), 94.71 (C-2), 77.66 (C-6), 73.71 (C-5), 70.88, 66.10 (C-1´, C-
2´), 63.08 (C-3´), 59.90 (C-4), 39.87 (CH3).
(2R, 5S)-2-Estiril-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (250), (2S, 5S)-2-estiril-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (251) y (2R, 5R)-2-estiril-5-hidroxi-3-metil-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipropil)tetrahidro-1,3-oxazi-na (252): Método A (47%); Método B (100%); relación 52:32:16 (250:251:252).
Datos espectroscópicos de 250: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.49 (t, J 7.2
Hz, 1H, H-arom), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.36 (t, J 7.2 Hz, 2H, H-arom), 7.29 (d,
J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 6.70 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.13 (dd, J 16.0 Hz, J 6.4
Hz, 1H, Ar-CH=CH), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.49 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.45 (m, 1H,
OH), 4.35 (m, 1H, OH), 4.21 (d, J 2,CH 7.2 Hz, H-2), 4.13 (m, 1H, H-5), 3.64 (t, J1´,OH=J1´,5
5.6 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´
5.2 Hz, J4´´,4´ 10.8 Hz, 1H, H-4´´), 3.23 (dd, J4a,4b 9.0 Hz, J4a,5 6.1 Hz, 1H, H-4a), 3.19 (t,
J2´,3´=J2´,OH 8.0 Hz, 1H, H-2´), 2.28 (t, J4a,4b=J4b,5 9.6 Hz, 1H, H-4b), 2.21 (s, 3H, CH3). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 97.43 (C-2), 78.91 (C-5),
71.59 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.88 (C-4´), 57.11 (C-4), 37.99 (CH3).
Datos espectroscópicos de 251: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.49 (t, J 7.2
Hz, 1H, H-arom), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, H-arom), 7.36 (t, J 7.2 Hz, 2H, H-arom), 7.27 (d,
4. Parte Experimental
257
J 7.2 Hz, 1H, H-arom), 6.71 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.14 (dd, J 16.0 Hz, J 6.0
Hz, 1H, Ar-CH=CH), 4.55 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.49 (d, J 5.6 Hz, 1H, OH), 4.45 (m, 1H,
OH), 4.35 (m, 1H, OH), 4.30 (d, J2,CH 7.2 Hz, 1H, H-2), 4.13 (m, 1H, H-5), 3.70 (t,
J1´,OH=J1´,5 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.59 (m, 1H, H-4´), 3.48 (m, 1H, H-3´), 3.40 (dt,
J4´´,OH=J4´´,3´ 5.2 Hz, J4´´,4´ 10.8 Hz, 1H, H-4´´), 3.19 (t, J2´,3´=J2´,OH 8.0 Hz, 1H, H-2´), 3.07
(dd, J4a,4b 9.8 Hz, J4a,5 4.4 Hz, 1H, H-4a), 2.60 (t, J4a,4b=J4b,5 8.4 Hz, 1H, H-4b), 2.26 (s,
3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 98.09 (C-2),
77.76 (C-5), 71.50, 71.35, 71.24 (C-1´, C-2´, C-3´), 64.03 (C-4´), 55.41 (C-4), 38.77
(CH3).
Datos espectroscópicos de 252: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.51-7.27 (m,
5H, H-arom), 6.74 (d, J 16.0 Hz, 1H, Ar-CH=CH-), 6.25 (dd, J 16.0 Hz, J 6.0 Hz, 1H, Ar-
CH=CH), 4.96 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH-5), 4.70 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH), 4.26 (d, J 2,CH 6.4 Hz,
1H, H-2), 4.13 (m, 1H, H-6), 3.70 (m, 1H, H-5), 3.71-3.05 (m, 4H, H-1´, H-2´, H-3´ and
H-3´´), 2.93 (dd, J4a,4b 13.2 Hz, J4a,5 2.0 Hz, 1H, H-4a), 2.60 (m, 1H, H-4b), 2.21 (s, 3H,
CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 136.34-127.11 (C-arom), 94.83 (C-2), 77.62
(C-6), 74.00 (C-5), 70.86, 66.92 (C-1´, C-2´), 63.23 (C-3´), 60.36 (C-4), 39.77 (CH3).
1,4-Bis[(2R, 5S)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidin-2-il]bence-no (253), 1,4-bis[(2S, 5S)-3-metil-5-(D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidin-2-il]benceno (254) y 1,4-bis[(2R, 5R)-5-hidroxi-3-metil-5-(D-eritro-1,2,3-trihidroxipro-pil)tetrahidro-1,3-oxazin-2-il]benceno (255): Mediante el método A solamente se
obtuvo 253 con un rendimiento del 51%. Sin embargo, con el método B se formó una
mezcla de 253, 254 y 255 (66:22:12) con un 87% de rendimiento. Por recristalización en
etanol de esta mezcla se aisló puro 253 (57% rendimiento global).
Datos del compuesto 253: Método A (51%); Método B (57%); pf. 128-130 ºC; [α]D23
+10; [α]578 +11; [α]546 +12; [α]436 +17 (c 0.5, piridina); νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1632,
1463 (arom), 1073, 1025 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.42 (s, 2H, H-
arom), 4.57 (d, J 6.4 Hz, 1H, OH), 4.56 (s, 1H, H-2), 4.50 (d, J 6.0 Hz, 1H, OH), 4.35 (t,
J 6.2 Hz, 1H, OH), 4.32 (d, J 7.6 Hz, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, H-5), 3.67 (t, J1´,5 = J1´,OH 6.4
Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.58 (m, J4´,4´´ 8.8 Hz, J4´,OH 5.4 Hz, J4´,3´ 3.4 Hz, 1H, H-4´), 3.48
(m, J3´,2´ 8.4 Hz, J3´,OH 5.4 Hz, J3´,4´ 3.0 Hz, 1H, H-3´), 3.38 (dt, J4´´,OH=J4´´,3´ 6.8 Hz, 1H, H-
4´´), 3.32 (dd, J4a,4b 8.8 Hz, J4a,5 6.4 Hz, 1H, H-4a), 3.20 (t, J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´),
2.35 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.10 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6,
ppm): 139.79 (2C, arom), 127.64 (4C, C-arom), 96.95 (C-2), 78.78 (C-5), 71.05, 71.02,
4.3. Nuevas investigaciones
258
70.96 (C-1´, C-2´, C-3´), 63.32 (C-4´), 56.81 (C-4), 37.24 (CH3). Anal. Calcd. para
C22H36N2O10·½H2O: C, 52.17; H, 7.30; N, 5.79. Encontrado: C, 52.36; H, 7.18; N, 5.67.
Datos espectroscópicos de 254: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.36 (s, 4H, H-
arom), 4.70 (s, 1H, H-2), 4.18 (dt, J4a,5 4.4 Hz, J4b,5=J5,1´ 7.6 Hz, 1H, H-5), 3.66 (t, J1´,5 =
J1´,OH 6.4 Hz, J1´,2´ 0 Hz, 1H, H-1´), 3.66-3.30 (m, 3H, H-3´, H-4´ and H-4´´), 3.20 (t,
J2´,3´=J2´,OH 7.6 Hz, 1H, H-2´), 3.08 (dd, J4a,4b 9.2 Hz, J4a,5 4.0 Hz, 1H, H-4a), 2.65 (t,
J4b,4a=J4b,5 8.0 Hz, 1H, H-4b), 2.16 (s, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm):
139.77 (2C, arom), 128.41 (4C, C-arom), 98.26 (C-2), 77.88 (C-5), 71.05, 71.02, 70.96
(C-1´, C-2´, C-3´), 64.01 (C-4´), 55.77 (C-4), 38.57 (CH3).
Datos espectroscópicos de 255: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.47 (d, J 6.8
Hz, 2H, H-arom), 7.42 (d, J 6.8 Hz, 2H, H-arom), 5.00 (d, J 4.8 Hz, 1H, OH-5), 4.59 (s,
1H, H-2), 4.26 (m, 1H, H-6), 3.74 (m, 1H, H-5), 3.67-3.30 (m, 4H, H-1´, H-2´, H-3´ and
H-3´´), 3.00 (d, J4a,4b 11.2 Hz, 1H, H-4a), 2.68 (d, J4b,4a 11.2 Hz, 1H, H-4b), 2.09 (s, 3H,
CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ppm): 128.01 (4C, arom), 127.94 (2C, arom),
95.75 (C-2), 78.34 (C-6), 73.94 (C-5), 70.93, 66.76 (C-1´, C-2´), 63.13 (C-3´), 60.68 (C-
4), 39.70 (CH3).
(2R, 5S)-3-metil-2-(4-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)oxazolidina (256) y (2S, 5S)-3-metil-2-(4-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)oxazolidina (257): A una suspensión de la
oxazolidina 244a (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL).
La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. El crudo
resultante constó de 256 y 257 (proporción 1:1), a partir del cual pudo ser aislado este
último por cristalización de éter etílico (32%).
Datos del compuesto 257: Recristalizado de etanol. Pf. 119-120 ºC; [α]D22 +23; [α]578
+24; [α]546 +27; [α]436 +34 (c 0.5, cloroformo); νmax/cm-1 1746 (C=O), 1605, 1529, 1462
(arom), 1247, 1230 (C-O-C, éster), 1078, 1043 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm)
δ 8.22 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 7.69 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 5.43 (dd, J 2´,1´ 2.0 Hz,
J 2´,3´ 9.0 Hz, 1H, H-2´), 5.34 (dd, J1´,2´ 2.0 Hz, J1´,5 6.4 Hz, 1H, H-1´), 5.16 (ddd, J3´,2´ 9.0
Hz, J 3´,4´´ 4.2 Hz, J3´,4´ 2.6 Hz, 1H, H-3´), 4.69 (s, 1H, H-2), 4.24 (m, 1H, H-5), 4.23 (m,
1H, H-4´) 4.17 (dd, J4´´,4´ 12.8 Hz, J4´´,3 4.4 Hz, 1H, H-4´´), 3.24 (dd, J4a,4b 10.4 Hz, J4a,5
3.2 Hz, 1H, H-4a), 2.76 (dd, J4b,4a 10.4 Hz, J4b,5 8.0 Hz, 1H, H-4b), 2.23 (s, 3H, CH3),
2.02, 2.04, 2.06, 2.09 (s, 12H, CH3CO). 13C RMN (100 MHz, CDCl3, ppm): 170.60,
4. Parte Experimental
259
170.35, 170.06, 169.90 (C=O), 148.48, 145.59, 129.04, 123.42 (C-arom), 98.04 (C-2),
75.43 (C-5), 70.91, 69.16, 68.01 (C-1´, C-2´, C-3´), 61.73 (C-4´), 56.43 (C-4), 38.12
(CH3), 20.93, 20.82, 20.74 (CH3CO). Anal. Calcd. para C22H28N2O11: C, 53.22; H, 5.68;
N, 5.64. Encontrado: C, 52.82; H, 5.88; N, 5.76.
Datos espectroscópicos de 256: Esta sustancia no pudo ser aislada, aunque se pudo
caracterizar espectroscópicamente a partir del bruto de reacción: 1H RMN (400 MHz,
CDCl3, ppm) δ 8.24 (d, J 8.4 Hz, 2H, H-arom), 7.62 (d, J 8.8 Hz, 2H, H-arom), 5.41 (dd,
J 2´,1´ 2.2 Hz, J 2´,3´ 9.0 Hz, 1H, H-2´), 5.32 (dd, J1´,2´ 2.4 Hz, J1´,5 6.0 Hz, 1H, H-1´), 5.17
(m, 1H, H-3´), 4.77 (s, 1H, H-2), 4.38 (dt, J5,4a=J5,1´ 6.4 Hz, J5,4b 8.8 Hz, 1H, H-5), 4.26
(m, 1H, H-4´), 4.18 (dd, J4´´,4´ 12.8 Hz, J4´´,3 4.4 Hz, 1H, H-4´´), 3.48 (dd, J4a,4b 9.6 Hz,
J4a,5 6.0 Hz, 1H, H-4a), 2.50 (t, J4b,4a=J4b,5 9.2 Hz, 1H, H-4b), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.14,
2.12, 2.08, 2.08 (s, 12H, CH3CO). 13C RMN (100 MHz, CDCl3, ppm): 170.57, 170.49,
169.97, 169.85 (C=O), 148.50, 145.45, 128.78, 123.56 (C-arom), 96.69 (C-2), 76.05 (C-
5), 70.23, 68.69, 68.11 (C-1´, C-2´, C-3´), 61.73 (C-4´), 57.17 (C-4), 37.64 (CH3), 20.89,
20.85, 20.78 (CH3CO).
4.3.2. Síntesis de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.
Receta general
A una disolución de α,α,α-tris(hidroximetil)metilamina (2.0 g, 16.5 mmol) en
agua (16 mL) se adicionó, lentamente, una disolución de aldehído aromático adecuado
(16.5 mmol) en el mínimo volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a
temperatura ambiente, hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un
precipitado. Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría,
etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de
metanol o etanol.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (281): (68%); P.f. 108-109 ºC; IR
(KBr) ν̄max/cm-1 3500-3100 (OH), 1604, 1515 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 5.55 (1H, d, JH-2,NH =
10.8 Hz, H-2), 4.81 (2H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.74 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.70
(1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.42 (1H, dd, JCH2,OH
4.3. Nuevas investigaciones
260
= 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.8 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.99
(1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.5, 147.8, 128.1,
123.9 (C-arom), 90.9 (C-2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.2, 62.9 (2C, CH2) ppm. Anal.
Calcd. para C11H14N2O5 (254.24): C, 51.97, H, 5.55, N, 11.02. Encontrado: C, 51.67; H,
5.72, N, 11.10.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-cianofenil)oxazolidina (282): (55%); P.f. 120-121 ºC; IR
(KBr) ν̄max/cm-1 3400-3200 (OH), 2225 (C≡N), 1610, 1482, 1467 (arom). 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),
5.49 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.81 (1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J = 6.0 Hz,
OH), 3.71 (1H, d, J = 7.6 Hz CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H,
d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.42 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.33 (1H,
dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.93 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 146.5 (C≡N), 132.7, 127.8, 119.2, 111.4 (C-arom), 91.1 (C-
2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.3, 62.9 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C12H14N2O3
(234.25): C, 61.53, H, 6.02, N, 11.96. Encontrado: C, 61.42; H, 6.24, N, 11.86.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-trifluorometilfenil)oxazolidina (283): (66%); P.f. 98-99 ºC;
IR (KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1623, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 5.49 (1H, d, JH-2,NH =
10.8 Hz, H-2), 4.84 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.73 (1H, d, J =
8.0 Hz CH2-anillo), 3.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.45 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz,
CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.36 (1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz,
JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.90 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 145.6, 129.2 (c, JC-F = 31.5 Hz), 127.5, 127.4 (c, JC-F = 269.8 Hz), 125.5 (c,
JC-F = 3.7 Hz) (C-arom), 91.1 (C-2), 69.6 (C-5), 67.9 (C-4), 63.4, 62.9 (2C, CH2) ppm.
Anal. Calcd. para C12H14F3NO3 (277.09): C, 51.99, H, 5.09, N, 5.05. Encontrado: C,
51.67; H, 4.98, N, 5.04.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (284): (84%); P.f. 128-
129ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3500-3100 (OH), 1703 (C=O), 1612, 1576, 1513 (arom). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz,
H-arom), 5.45 (1H, d, JH-2,NH = 10.0 Hz, H-2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J
= 5.6 Hz, OH), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.72 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J =
8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz,
JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.37 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 2.86 (1H, d,
4. Parte Experimental
261
JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.5 (C=O), 146.1, 129.9,
129.6, 127.1 (C-arom), 91.4 (C-2), 69.5 (C-5), 67.9 (C-4), 63.4, 62.8 (2C, CH2), 52.6
(CH3) ppm. Anal. Calcd. para C13H17NO5 (267.28): C, 58.42, H, 6.41, N, 5.24.
Encontrado: C, 58.28; H, 6.47, N, 5.47.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-nitrofenil)oxazolidina (285): (63%); P.f. 92-93ºC; IR (KBr)
ν ̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1618, 1586 (arom), 1529, 1350 (NO2). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s, H-arom), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.88 (1H, d, J = 7.6
Hz, H-arom), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 5.56 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.82
(1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.75 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo),
3.70 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd,
JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.33 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,
CH2), 3.02 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1,
143.5, 133.6, 130.3, 123.5, 121.4 (C-arom), 90.7 (C-2), 69.7 (C-5), 67.9 (C-4), 63.3,
63.1 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O5 (254.24): C, 51.97, H, 5.55, N, 11.02.
Encontrado: C, 51.91; H, 5.50, N, 11.16.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-cianofenil)oxazolidina (286): (65%); P.f. 129-130ºC; IR
(KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 2227 (C≡N), 1618, 1451 (arom). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s, H-arom), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.77 (1H, d, J = 7.6
Hz, H-arom), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 5.46 (1H, d, JH-2,NH = 10.4 Hz, H-2), 4.80
(1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 4.78 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.72 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo),
3.67 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH = 6.0 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd,
JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.4 Hz, CH2), 3.35 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,
CH2), 2.94 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 142.8
(C≡N), 132.5, 131.8, 130.4, 130.0, 119.2, 111.7 (C-arom), 90.9 (C-2), 69.7 (C-5), 67.8
(C-4), 63.3, 63.0 (2C, CH2) ppm. Anal. Calcd. para C12H14N2O3 (234.25): C, 61.53, H,
6.02, N, 11.96. Encontrado: C, 61.50; H, 6.05, N, 12.15.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (287): (78%); P.f. 119-
120ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3000 (OH), 1719 (C=O), 1604, 1515 (arom). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, s, H-arom), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.70 (1H,
d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz H-arom), 5.45 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-
2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.72
(1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, d, JCH2,OH =
5.6 Hz, CH2), 3.44 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.37 (1H, dd, JCH2,OH =
4.3. Nuevas investigaciones
262
5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 2.85 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 166.6 (C=O), 141.6, 131.7, 130.1, 129.4, 129.2, 127.3 (C-arom), 91.3
(C-2), 69.5 (C-5), 67.9 (C-4), 63.5, 62.9 (2C, CH2), 52.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para
C13H17NO5 (267.28): C, 58.42, H, 6.41, N, 5.24. Encontrado: C, 58.45; H, 6.40, N, 5.31.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-metil-3-nitrofenil)oxazolidina (288): (58%); P.f. 82-83ºC; IR
(KBr) ν̄max/cm-1 3500-2500 (OH, NH), 1621, 1565, 1495 (arom), 1527, 1340 (NO2). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, s, H-arom), 7.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 7.9 Hz,
H-arom), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz, H-arom), 5.48 (1H, d, JH-2,NH = 10.6 Hz, H-2), 4.79 (2H,
m, 2xOH), 3.72 (1H, d, J = 7.9 Hz, CH2-anillo), 3.67 (1H, d, J = 7.9 Hz, CH2-anillo), 3.45
(2H, d, JCH2,OH = 4.8 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.0 Hz, JH,H = 13.2 Hz, CH2), 3.34
(1H, dd, JCH2,OH = 5.7 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 2.94 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH), 2.52
(3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 149.1, 140.8, 133.2, 133.0, 131.7,
122.5 (C-arom), 90.6 (C-2), 69.7 (C-5), 67.8 (C-4), 63.63, 63.0 (2C, CH2), 19.8 (CH3)
ppm. Anal. Calcd. para C12H16N2O5 (268.27): C, 53.73, H, 6.01, N, 10.44. Encontrado:
C, 53.68; H, 6.17, N, 10.55.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(2-metoxi-4-nitrofenil)oxazolidina (289): (74%); P.f. 121-
122ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3200 (OH), 1618, 1488 (arom), 1521, 1360 (NO2). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.72 (2H, m, H-arom),
5.56 (1H, d, JH-2,NH = 9.6 Hz, H-2), 4.84 (1H, t, J = 4.8 Hz, OH), 4.78 (1H, t, J = 4.6 Hz,
OH), 3.92 (3H, s, CH3), 3.76 (1H, d, J = 7.8 Hz, CH2-anillo), 3.68 (1H, d, J = 7.8 Hz,
CH2-anillo), 3.46 (4H, m, 2xCH2), 2.86 (1H, d, JNH,H-2 = 9.6 Hz, NH) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 157.8, 148.8, 136.2, 128.2, 115.9, 106.1 (C-arom), 86.4 (C-2), 69.4 (C-
5), 67.7 (C-4), 63.2, 62.9 (2C, CH2), 56.6 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C12H16N2O6
(284.27): C, 50.70, H, 5.67, N, 9.85. Encontrado: C, 50.60; H, 5.68, N, 9.85.
4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (303): A partir de 2-amino-2-metil-
1,3-propanodiol, y siguiendo el mismo procedimiento que para 281, el derivado 303 se
aisló (69%) como una mezcla de los diastereómeros 303a y 303b (1:1). IR (KBr)
ν ̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1519, 1346 (NO2), 1605, 1482, 1450 (arom). Anal. Calcd.
para C11H14N2O4 (238.24): C, 55.46; H, 5.92; N, 11.76. Encontrado: C, 55.63; H, 5.94;
N, 11.92. Datos espectroscópicos de 303a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H,
d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.57 (1H, d, JH-2,NH = 11.2 Hz,
H-2), 4.98 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.42 (1H, d, J =
7.6 Hz, CH2-anillo), 3.27 (2H, d, J = 5.2 Hz, CH2), 3.03 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH),
4. Parte Experimental
263
1.15 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 149.0, 147.7, 128.1, 123.8 (C-
arom), 91.1 (C-2), 73.4 (C-5), 65.6 (CH2), 63.8 (C-4), 22.7 (CH3) ppm. Datos
espectroscópicos de 303b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-
arom), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.57 (1H, d, JH-2,NH = 9.6 Hz, H-2), 4.94 (1H, t, J
= 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.42 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo),
3.40 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H =
10.8 Hz, CH2), 3.12 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH), 1.08 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 148.6, 147.6, 128.0, 123.7 (C-arom), 90.5 (C-2), 73.4 (C-5), 66.0
(CH2), 63.8 (C-4), 22.2 (CH3) ppm.
(2R, 4S y 2S, 4R)-4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-metoxicarbonilfenil)oxazolidina (304b): A partir de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, y siguiendo el mismo procedimiento
que para 284, el derivado 304 se aisló (83%) como una mezcla de los diastereómeros
304a y 304b (1:2.3).
La recristalización de esta mezcla dio lugar al compuesto 304b puro: (50%) P.f. 106-
107ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3300-3100 (OH), 1724 (C=O), 1613, 1572, 1511 (arom). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz,
H-arom), 5.49 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.85 (3H, s,
OCH3), 3.79 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.41 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2-anillo), 3.40
(1H, dd, JCH2,OH = 6.0 Hz, JH,H = 10.1 Hz, CH2), 3.32 (1H, dd, JCH2,OH = 5.2 Hz, JH,H = 10.4
Hz, CH2), 2.95 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz, NH), 1.12 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 166.5 (C=O), 146.5, 129.6, 129.4, 127.2 (C-arom), 91.6 (C-2), 73.4 (C-
5), 66.2 (CH2), 63.9 (C-4), 52.6 (OCH3), 22.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C13H17NO4
(251.28): C, 62.14, H, 6.82, N, 5.57. Encontrado: C, 62.08; H, 6.71, N, 5.80.
2-Metil-2-(3-nitrobencilidén)aminopropano-1,3-diol (305): A partir de 2-amino-2-
metil-1,3-propanodiol, el derivado 305 se obtuvo por el mismo procemiento que en el
caso de 285. (90%); P.f. 116-117 ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 1639 (C=N), 1534, 1349 (NO2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s, H-arom), 8.48 (1H, s, CH=N), 8.26 (1H, d,
J = 7.6 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom),
4.62 (2H, t, J = 5.2 Hz, 2xOH), 3.53 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.0 Hz, CH2), 3.46 (2H, dd,
J = 6.2 Hz, J = 10.2 Hz, CH2), 1.18 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):
156.8 (C=N), 148.5, 139.0, 134.8, 130.6, 125.0, 122.1 (C-arom), 66.2 (CH2), 65.9 (C-N),
18.7 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O4 (238.24): C, 55.46; H, 5.92; N, 11.76.
Encontrado: C, 55.23; H, 5.88; N, 11.91.
4.3. Nuevas investigaciones
264
2-Metil-2-(3-nitrobencilidén)aminopropan-1-ol (306): A partir de 2-amino-2-metil-1-
propanol, el derivado 306 se obtuvo por el mismo procemiento que en el caso de 285.
(99%); P.f. 127-128 ºC; IR (KBr) ν ̄max/cm-1 3300 (OH), 1641 (C=N), 1532, 1351 (NO2). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s, H-arom), 8.45 (1H, s, CH=N), 8.25 (1H, dd, J
= 7.6 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz,
H-arom), 4.71 (1H, t, J = 5.8 Hz, OH), 3.39 (2H, dd, J = 5.6 Hz, CH2), 1.20 (3H, s, CH3)
ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 155.6 (C=N), 148.5, 138.9, 134.7, 130.7, 125.1,
122.1 (C-arom), 69.8 (CH2), 62.1 (C-N), 24.4 (CH3) ppm. Anal. Calcd. para C11H14N2O3
(222.24): C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60. Encontrado: C, 59.09; H, 6.32; N, 12.59.
3-(4-Nitrobencilidén)aminopropano-1,2-diol (307): A partir de 3-amino-1,2-
propanodiol, el derivado 307 se obtuvo por el mismo procemiento que en el caso de
281. (88%); P.f. 94-95ºC; IR (KBr) ν̄max/cm-1 3400-3100 (OH), 1643 (C=N), 1523, 1343
(NO2). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s, CH=N), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-
arom), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.72 (1H, d, J = 5.2 Hz, OH), 4.64 (1H, t, J =
5.6 Hz, OH), 3.85 (1H, ddd, J = 11.6 Hz, J = 4.2 Hz, J = 1.3 Hz, CH2N), 3.78 (1H, m,
CHOH), 3.50 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 6.8 Hz, CH2N), 3.43 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2OH)
ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.8 (C=N), 148.9, 142.3, 129.3, 124.3 (C-arom),
71.5 (CH), 64.7, 64.6 (2C, 2xCH2) ppm. Anal. Calcd. para C10H12N2O4 (224.21): C,
53.57, H, 5.39, N, 12.49. Encontrado: C, 53.25; H, 5.29, N, 12.26.
Equilibraciones oxazolidina-imina: Las oxazolidinas 281-289, 303-304 y las iminas
305-307 se equilibran en DMSO-d6 con las correspondientes iminas 294-302, 308-309,
oxazolidinas 310-312 y oxazina 313.
Datos espectroscópicos de 294: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.55 (1H, s, CH=N),
8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.52 (3H, t, J = 5.6
Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.7
(C=N), 148.2, 142.5, 128.8, 123.7 (C-arom), 68.4 (C-N), 61.6 (3C, CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 295: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s, CH=N),
7.96 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.88 (3H, t, J = 5.6
Hz, OH), 3.61 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.2
(C=N), 140.9 (C≡N), 132.6, 128.6, 118.9, 112.4 (C-arom), 68.3 (C-N), 61.7 (3C, CH2)
ppm.
4. Parte Experimental
265
Datos espectroscópicos de 296: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.51 (1H, s, CH=N),
7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.52 (3H, t, J = 5.6
Hz, OH), 3.63 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.6
(C=N), 141.0, 130.6 (c, JC-F = 11.3 Hz), 128.9, 125.8 (c, JC-F = 3.8 Hz) (C-arom), 68.5 (C-
N), 62.2 (CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 297: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s, CH=N),
8.02 (2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.50 (3H, t, J = 5.6
Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 166.5 (C=O), 158.9 (C=N), 141.5, 131.2, 129.8, 128.5 (C-arom), 68.5 (C-N),
62.2 (3C, CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 298: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s, H-
arom), 8.54 (1H, s, CH=N), 8.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.87 (1H, d, J
= 7.6 Hz, H-arom), 7.74 (1H, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.54 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.62 (6H,
d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.9 (C=N), 148.6, 139.1,
134.9, 130.6, 125.1, 122.0 (C-arom), 68.6 (C-N), 62.2 (3C, CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 299: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s, CH=N),
8.26 (1H, s, H-arom), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),
7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz H-arom), 4.52 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.59 (6H, d, J = 5.6 Hz,
CH2) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.9 (C=N), 138.5 (C≡N) 134.0, 132.9,
131.6, 130.2, 119.1, 112.1 (C-arom), 68.4 (C-N), 62.1 (3C, CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 300: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s, CH=N),
8.37 (1H, s, H-arom), 8.01 (2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz H-arom),
4.49 (3H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH2) ppm. 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.6 (C=O), 158.8 (C=N), 137.9, 133.3, 131.1, 130.3,
129.5, 128.4 (C-arom), 68.3 (C-N), 62.2 (3C, CH2) ppm.
Datos espectroscópicos de 301: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s, CH=N),
8.36 (1H, s, H-arom), 7.98 (1H, m, H-arom), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.50 (3H,
t, J = 5.4 Hz, OH), 3.61 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 2.55 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 157.7 (C=N), 149.6, 136.9, 134.8, 133.5, 132.8, 123.3 (C-arom), 68.4
(C-N), 62.18 (3C, CH2), 20.0 (CH3) ppm.
4.3. Nuevas investigaciones
266
Datos espectroscópicos de 302: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (1H, s, CH=N),
8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-arom), 7.85 (2H, m, H-arom), 7.72 (1H, m, H-arom), 4.51 (3H,
t, J = 5.6 Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2), 2.09 (3H, s, OCH3) ppm. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 153.6 (C=N), 158.9, 149.9, 131.1, 127.9, 115.8, 107.2 (C-arom), 69.0
(C-N), 62.3 (3C, CH2), 31.2 (OCH3) ppm.
Datos espectroscópicos de 308: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, s, CH=N),
8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.62 (3H, m, 2xOH),
3.54 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 10.6 Hz, CH2), 3.45 (2H, dd, J = 6.0 Hz, J = 10.8 Hz, CH2),
1.17 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.1 (C=N), 148.8, 142.9,
129.3, 124.2 (C-arom), 66.2 (C-N), 66.1 (CH2), 18.7 (CH3) ppm.
El compuesto 304b se equilibró en DMSO-d6 con su diastereoisómero 304a y con la
imina 309. Datos espectroscópicos de 304a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97
(2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 5.50 (1H, d, JH-2,NH = 11.6
Hz, H-2), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.86 (3H, s, OCH3), 3.79 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-
anillo), 3.41 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.30 (2H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 2.91 (1H, d,
JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH), 1.14 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.5
(C=O), 146.3, 129.6, 129.4, 127.0 (C-arom), 91.0 (C-2), 73.2 (C-5), 65.5 (CH2), 63.9 (C-
4), 52.6 (OCH3), 22.4 (CH3) ppm.
Datos espectroscópicos de 309: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (1H, s, CH=N),
8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.59 (2H, t, J = 5.6
Hz, OH), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.52 (2H, dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (2H, dd, J
= 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, CH2), 1.16 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):
166.4 (C=O), 157.7 (C=N), 141.4, 131.2, 129.8, 128.5 (C-arom), 65.8 (CH2), 65.5 (C-N),
18.8 (CH3) ppm.
Datos espectroscópicos de 310a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, m, H-
arom), 8.18 (1H, m, H-arom), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.66 (1H, m, H-arom),
5.59 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.94 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.82 (1H, d, J = 8.0 Hz,
CH2-anillo), 3.43 (1H, m, CH2-anillo), 3.28 (2H, d, J = 5.6 Hz, CH2), 3.07 (1H, d, JNH,H-2 =
11.2 Hz, NH), 1.17 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1, 143.6,
133.5, 130.3, 123.5, 121.3 (C-arom), 90.3 (C-2), 73.4 (C-5), 65.6 (CH2), 63.9 (C-4), 22.7
(CH3) ppm.
4. Parte Experimental
267
Datos espectroscópicos de 310b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, m, H-
arom), 8.18 (1H, m, H-arom), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.66 (1H, m, H-arom),
5.59 (1H, d, JH-2,NH = 10.8 Hz, H-2), 4.89 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 3.80 (1H, d, J = 8.0 Hz,
CH2-anillo), 3.43 (1H, m, CH2-anillo), 3.40 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz,
CH2), 3.33 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 10.8 Hz, CH2), 3.18 (1H, d, JNH,H-2 = 10.4 Hz,
NH), 1.10 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.1, 143.8, 133.7, 130.2,
123.3, 121.5 (C-arom), 90.9 (C-2), 73.4 (C-5), 66.0 (CH2), 63.8 (C-4), 22.3 (CH3) ppm.
Datos espectroscópicos de 311: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, dd, J = 2.2
Hz, J = 8.1 Hz, H-arom), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-
arom), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz, H-arom), 5.60 (1H, d, JH-2,NH = 11.2 Hz, H-2), 3.55 (1H, d,
J = 7.2 Hz, CH2), 3.48 (1H, d, J = 7.6 Hz, CH2), 3.20 (1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, H-arom),
1.21 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3) ppm. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 148.0, 143.8,
133.7, 130.1, 123.3, 121.4 (C-arom), 90.7 (C-2), 77.4 (C-5), 59.9 (C-4), 26.3, 26.0 (2C,
CH3) ppm.
Datos espectroscópicos de 312: Proporción diastereomérica 1:2.1. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): δ 128.1, 128.0, 123.6, 123.5 (C-arom), 87.1, 86.8 (C-2), 72.5, 71.9
(CH2OH), 62.7, 62.6 (CH), 51.6, 49.9 (CH2N) ppm.
Datos espectroscópicos de 313: Proporción diastereomérica 1:1.3. 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): δ 91.8, 91.3 (C-2), 77.9, 77.5 (CH2O), 63.5, 63.2 (CH), 49.1, 48.4
(CH2N) ppm.
4.3.3. Acetilación de 2-aril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.
Receta general
A una disolución de la oxazolidina correspondiente (5.0 mmol) en piridina (6.7
mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se
vertió sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite, se extrajo con cloroformo
(3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de
NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a
4.3. Nuevas investigaciones
268
sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó por filtración y se lavó con
agua.
2-Acetoximetil-2-(4-nitrobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (317): Se obtuvo a
partir de 281. (70%); P.f. 85-86 ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 1738 (C=O), 1649 (C=N), 1601,
1516, 1471 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, s, CH=N), 8.29 (2H, d, J =
8.8 Hz, H-arom), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.40 (6H, s, CH2), 2.08 (9H, s, OAc)
ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.7 (C=N), 149.4, 141.2, 129.1, 123.9
(C-arom), 64.2 (C-N), 63.4 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para
C17H20N2O8 (380.35): C, 53.68; H, 5.30; N, 7.37. Encontrado: C, 53.77; H, 5.39; N, 7.58.
2-Acetoximetil-2-(4-cianobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (318): Se obtuvo a
partir de 282. (72%); P.f. 65-66ºC. IR (KBr) ν ̄max/cm-1 2228 (C≡N), 1738 (C=O), 1649
(C=N), 1601, 1472 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (1H, s, CH=N), 7.86 (2H,
d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s, CH2), 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.4 (C=O), 159.1 (C=N), 139.7 (C≡N), 132.5,
128.8, 118.4, 114.6 (C-arom), 64.1 (C-N), 63.4 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal.
Calcd. para C18H20N2O6 (360.36): C, 59.99; H, 5.59; N, 7.77. Encontrado: C, 60.00; H,
5.59; N, 7.82.
2-Acetoximetil-2-(4-trifluorobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (319): Se
obtuvo a partir de 283 como un aceite. (70%); IR (NaCl) ν̄max/cm-1 1745 (C=O), 1646
(C=N), 1544, 1466 (arom), 1232 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (1H, s,
CH=N), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s,
CH2), 2.06 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 171.8, 170.9, 170.5 (C=O),
159.5 (C=N), 129.9, 128.6, 126.1, 125,6 (C-arom), 63.5 (CH2), 60.2 (C-N), 20.8 (3C,
CH3, OAc) ppm. HRMS-CI(C18H20F3NO6[M+H]+): Calcd: 404.1321; Encontrado:
404.1321.
2-Acetoximetil-2-(4-metoxicarbonilbencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (320):
Se obtuvo a partir de 284. (61%); P.f. 66-67ºC IR (KBr) ν ̄max/cm-1 1732, 1720 (C=O),
1646 (C=N), 1602, 1471 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (1H, s, CH=N), 8.10
(2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 3.95
(3H, s, OCH3) 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 166.6
(C=O), 159.9 (C=N), 139.8, 132.4, 129.9, 128.3 (C-arom), 63.8 (C-N), 63.6 (CH2), 52.4
4. Parte Experimental
269
(OCH3), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para C19H23NO8 (393.39): C, 58.01; H,
5.89; N, 3.56. Encontrado: C, 57.95; H, 5.83; N, 3.47.
2-Acetoximetil-2-(3-nitrobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (321): Se obtuvo a
partir de 285. (86%); P.f. 74-76ºC IR (KBr) ν ̄max/cm-1 1748 (C=O), 1649 (C=N), 1612,
1469 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, t, J = 1.8 Hz, H-arom), 8.46 (1H, s,
CH=N), 8.31 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, H-arom), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom),
7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 2.08 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN
(100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.4 (C=N), 148.6, 137.6, 133.8, 129.8, 125.7, 123.2
(C-arom), 63.7 (C-N), 63.5 (CH2), 20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para
C17H20N2O8 (380.35): C, 53.68; H, 5.30; N, 7.37. Encontrado: C, 53.60; H, 5.31; N, 7.45.
2-Acetoximetil-2-(3-cianobencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (322): Se obtuvo a
partir de 286. (62%); P.f. 94-96ºC IR (KBr) ν̄max/cm-1 2227 (C≡N); 1742 (C=O), 1645
(C=N), 1598, 1580, 1477 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, s, CH=N), 8.08
(1H, s, H-arom), 8.00 (1H, dt, J = 1.2 Hz, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.76 (1H, dt, J
= 1.2 Hz, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s,
CH2), 2.09 (9H, s, OAc) ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5 (C=O), 158.6 (C=N),
137.0 (C≡N) 134.4, 132.4, 131.9, 129.6, 118.2, 113.2 (C-arom), 63.9 (C-N), 63.5 (CH2),
20.8 (3C, CH3, OAc) ppm. Anal. Calcd. para C18H20N2O6 (360.36): C, 59.99; H, 5.59; N,
7.77. Encontrado: C, 59.75; H, 5.72; N, 7.67.
2-Acetoximetil-2-(3-metoxicarbonilbencilidén)amino-1,3-diacetoxipropano (323):
Se obtuvo a partir de 287 como un aceite. (81%); IR (NaCl) ν ̄max/cm-1 1742 (C=O), 1649
(C=N), 1604, 1587 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, s, CH=N), 8.37 (1H,
s, H-arom), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.52 (1H,
t, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.38 (6H, s, CH2), 3.95 (3H, s, OCH3) 2.07 (9H, s, OAc) ppm. 13C
RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6 (C=O), 166.6 (C=O), 159.8 (C=N), 136.4, 132.2, 131.1,
130.7, 129.9, 128.9 (C-arom), 63.6 (C-N), 63.6 (CH2), 52.4 (OCH3) 20.9 (3C, CH3, OAc)
ppm. HRMS-CI (C19H23NO8[M+H]+): Calcd: 394.1502; Encontrado: 394.1504.
4,4-Bis(acetoximetil)-2-(4-nitrofenil)oxazolidina (326): A una disolución de la oxazoli-
dina 281 (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La
mezcla se dejó a 0ºC durante 15 minutos, y se vertió sobre H2O-hielo. El producto
resultante se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl
1N (2x50 mL), disolución saturada de NaHCO3 (2x50 mL) y con agua destilada (2x50
4.3. Nuevas investigaciones
270
mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad: (62%); P.f. 69-70ºC; IR (KBr) ν ̄max/cm-1
1738 (C=O), 1606, 1520, 1465 (arom), 1249 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24
(2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.60 (1H, s, H-2), 4.27
(1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.21 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.16 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2),
4.08 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.90 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.80 (1H, d, J = 11.2 Hz,
CH2), 2.55 (1H, s, NH), 2.14, 2.07 (6H, s, OAc) ppm. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 5.63 (1H, d, JH-2,NH =
9.5 Hz, H-2), 4.16 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.09 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.01 (1H, d,
J = 11.2 Hz, CH2), 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.78 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.70
(1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.68 (1H, d, JNH,H-2 = 9.5 Hz, NH), 2.06, 1.99 (6H, s, OAc)
ppm. 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.8, 170.7 (C=O), 148.2, 145.8, 127.2, 123.8 (C-
arom), 91.1 (C-2), 70.6 (C-5), 65.2, 64.9 (CH2), 64.4 (C-4), 20.9, 20.8 (3C, CH3, OAc)
ppm. Anal. Calcd. para C15H18N2O7 (338.31): C, 53.25, H, 5.36, N, 8.28. Encontrado: C,
53.06; H, 5.36, N, 8.25.
4.3.4. Síntesis de 2-heteroaril-4,4-bis(hidroximetil)oxazolidinas.
Receta general
A una disolución de α,α,α-tris(hidroximetil)metilamina (2.0 g, 16.5 mmol) en
agua (16 mL) se adicionó, lentamente, una disolución de aldehído aromático adecuado
(16.5 mmol) en el mínimo volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a
temperatura ambiente, hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un
precipitado. Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría,
etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante y se recristalizó de
metanol o etanol.
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-piridil)oxazolidina (330): (91%); P.f. 117-119 ºC; IR (KBr)
νmax/cm-1 3500-3100 (OH, NH), 1612, 1488 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.57 (2H, d, J = 4.0 Hz, H-arom), 7.42 (2H, d, J = 4.8 Hz, H-arom), 5.43 (1H, d, JH-2,NH =
10.8 Hz, H-2), 4.84 (2H, bs, OH), 3.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.67 (1H, d, J =
8.0 Hz, CH2-anillo), 3.44 (2H, s, CH2), 3.41 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.32 (1H, d, J =
11.2 Hz, CH2), 2.96 (1H, d, JNH,H-2 = 10.8 Hz, NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):
149.60, 149.12, 121.23 (C-arom), 89.99 (C-2), 69.06 (C-5), 67.32 (C-4), 62.70, 62.40
4. Parte Experimental
271
(2C, CH2). Anal. calcd. para C10H14N2O3 (210.23): C, 57.13, H, 6.71, N, 13.33.
Encontrado: C, 57.12; H, 6.70, N, 13.22.
Datos espectroscópicos de 343: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (1H, s, CH=N),
8.64 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 7.71 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 3.62 (6H, s, CH2). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.51 (C=N), 150.54, 123.70, 122.34 (C-arom), 68.82 (C-
N), 62.03 (3C, CH2).
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(3-fluoropiridin-4-il)oxazolidina (331): (90%); P.f. 102-103 ºC;
IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000 (OH, NH), 1617, 1571 (arom), 1078, 1057 (C-O). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz, J = 4.8
Hz, H-arom), 7.59 (1H, t, J = 6.0 Hz, H-arom), 5.69 (1H, s, H-2), 4.81 (1H, t, J = 6.0 Hz,
OH), 4.80 (1H, t, J = 6.0 Hz, OH), 3.76 (1H, d, J = 7.8 Hz, CH2-anillo), 3.70 (1H, d, J =
7.8 Hz, CH2-anillo), 3.46 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz,
JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.36 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.08 (1H, s,
NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 157.46 (d, JC-F 256.7 Hz), 146.58 (d, JC-F 4.9 Hz),
138.27 (d, JC-F 23.5 Hz), 136.43 (d, JC-F 10.9 Hz), 122.37 (C-arom), 85.76 (d, JC2,F 1.3
Hz, C-2), 69.58 (C-5), 67.81 (C-4), 62.98, 62.94 (2C, CH2). Anal. calcd. para
C10H13FN2O3 (228.22): C, 52.63, H, 5.74, N, 12.27. Encontrado: C, 52.69; H, 5.66, N,
12.22.
Datos espectroscópicos de 344: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (1H, d, J = 5.2
Hz, H-arom), 8.37 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-arom), 8.29 (1H, s, CH=N), 8.21 (1H, s, H-
arom), 3.62 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.48 (C=N), 151.50, 146.23,
139.37, 130.39, 124.09 (C-arom), 69.47 (C-N), 62.01 (3C, CH2).
4,4-Bis(hidroximetil)-2-(4-quinolinil)oxazolidina (332): (56%); P.f. 149-150 ºC; IR
(KBr) νmax/cm-1 3512, 3453, 3291, 3136 (OH, NH), 1593, 1577, 1510, 1467, 1439, 768
(arom), 1054, 1002 (C-O, C-N). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d, J = 4.4 Hz,
H-arom), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 7.77 (1H, t,
J = 8.0 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-arom), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),
6.08 (1H, d, JH-2,NH = 11.2 Hz, H-2), 4.92 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz,
OH), 3.84 (2H, s, CH2-anillo), 3.58 (2H, d, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.48 (1H, dd, JCH2,OH =
6.0 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.43 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, JH,H = 11.2 Hz, CH2), 3.07
(1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 150.93, 148.21, 145.74,
129.75, 129.72, 126.86, 125.98, 125.74, 117.78 (C-arom), 88.81 (C-2), 69.24 (C-5),
4.3. Nuevas investigaciones
272
68.19 (C-4), 63.35, 62.74 (2C, CH2). Anal. calcd. para C14H16N2O3 (260.29): C, 64.60, H,
6.20, N, 10.76. Encontrado: C, 64.45; H, 6.19, N, 10.97.
Datos espectroscópicos de 345: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (1H, s, CH=N),
9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-arom), 8.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.10 (2H, d, J = 8.4
Hz, H-arom), 3.74 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 158.01 (C=N), 150.83,
148.89, 139.92, 129.97, 127.76, 125.24, 121.00 (C-arom), 69.65 (C-N), 62.25 (3C, CH2).
4-(4,4-Bis[hidroximetil]oxazolidin-2-il)piridina-N-óxido (333): (51%); P.f. 109-110 ºC;
IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000 (OH, NH), 1617, 1491, 1446 (arom), 1216, 1179 (N-O),
1077, 1052, 1021 (C-O, C-N), 871, 851 (py). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (2H,
d, J = 6.4 Hz, H-arom), 7.40 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-arom), 5.43 (1H, s, H-2), 4.80 (2H, s,
OH), 3.69 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.64 (1H, d, J = 8.0 Hz, CH2-anillo), 3.43 (2H,
s CH2), 3.40 (1H, m, CH2), 3.31 (1H, m, CH2), 3.00 (1H, s, NH). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 138.96, 138.77, 124.71 (C-arom), 89.82 (C-2), 69.67 (C-5), 67.77 (C-4),
63.12 (2C, CH2). Anal. calcd. para C10H14N2O4 (226.23): C, 53.09, H, 6.24, N, 12.38.
Encontrado: C, 52.79; H, 6.18, N, 12.01.
Datos espectroscópicos de 346: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.39 (1H, s, CH=N),
8.24 (2H, d, J = 5.2 Hz, H-arom), 7.77 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-arom), 3.60 (6H, s, CH2). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 156.40 (C=N), 139.45, 133.68, 125.18 (C-arom), 68.63 (C-
N), 62.17 (3C, CH2).
4-Hidroximetil-4-metil-2-(4-quinolinil)oxazolidina (334): A partir de 2-amino-2-metill-
1,3-propanodiol, se obtuvo como una mezcla de 334a y 334b (54:46). (27%); P.f. 102-
103 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3477, 3262, 3226 (OH, NH), 1597, 1569, 1509, 766 (arom),
1111, 1057, 1006 (C-O, C-N). Anal. calcd. para C14H16N2O2 (244.29): C, 68.83, H, 6.60,
N, 11.47. Encontrado: C, 68.66; H, 6.65, N, 11.24.
Datos espectroscópicos de 334a: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, s, H-
arom), 8.32 (1H, t, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.04 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom),
7.77 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.8 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-arom), 7.63
(1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, H-arom), 6.12 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.93 (1H,
m, OH), 3.91 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.52 (1H, d, J = 5.6 Hz, CH2-anillo), 3.30
(1H, d, JCH2,OH = 4.4 Hz, CH2), 3.12 (1H, d, JNH,H-2 = 11.6 Hz, NH), 1.25 (3H, s, CH3). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 150.91-117.52 (C-arom), 88.38 (C-2), 72.97 (C-5), 65.48
(CH2), 64.10 (C-4), 22.31 (CH3).
4. Parte Experimental
273
Datos espectroscópicos de 334b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, s, H-
arom), 8.32 (1H, t, J = 8.4 Hz, H-arom), 8.04 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom),
7.77 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.8 Hz, H-arom), 7.71 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-arom), 7.63
(1H, dd, J = 6.6 Hz, J = 13.4 Hz, H-arom), 6.09 (1H, d, JH-2,NH = 12.0 Hz, H-2), 4.93 (1H,
m, OH), 3.86 (1H, d, J = 7.2 Hz, CH2-anillo), 3.52 (1H, d, J = 5.6 Hz, CH2-anillo), 3.48
(1H, dd, JCH2,OH = 7.2 Hz, JH,H = 14.4 Hz, CH2), 3.39 (1H, dd, JCH2,OH = 5.6 Hz, CH2), 3.26
(1H, d, JNH,H-2 = 11.2 Hz, NH), 1.13 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):
150.91-117.52 (C-arom), 89.05 (C-2), 73.10 (C-5), 66.13 (CH2), 64.13 (C-4), 22.31
(CH3).
Datos espectroscópicos de 347: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (1H, s, CH=N),
9.00 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-arom), 8.35-764 (5H, m, H-arom), 3.54 (6H, s, CH2). 13C RMN
(100 MHz, DMSO-d6): 156.93 (C=N), 150.87-111.77 (C-arom), 66.84 (C-N), 66.16 (3C,
CH2).
2-(Piridoxilidén)amino-2-metilpropano-1,3-diol (338): A partir de 2-amino-2-metil-1,3-
propanodiol, se obtuvo suguiendo el prodemiento general. (74%); P.f. 180-181 ºC; IR
(KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1643 (C=N), 1580, 1532 (arom), 1061 (C-O). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 15.31 (1H, s, OH-arom), 8.83 (1H, s, CH=N), 7.76 (1H, s, H-
arom), 5.34 (1H, s, OH-CH2-arom), 4.95 (2H, s, OH), 4.63 (2H, s, CH2-arom), 3.52 (4H,
d, J = 3.2 Hz, 2xCH2), 2.35 (3H, s, CH3-arom), 1.22 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 161.39 (C=N), 157.57, 150.19, 135.82, 133.12, 118.47 (C-arom), 65.69 (2C,
CH2), 65.40 (C-N), 59.03 (CH2-arom), 19.30, 18.19 (2C, CH3). Anal. calcd. para
C12H18N2O4 (254.28): C, 56.68; H, 7.13; N, 11.02. Encontrado: C, 56.47; H, 7.10; N,
10.80.
2-(Piridoxilidén)amino-2-metilpropan-1-ol (339): A partir de 2-amino-2-metil-1-
propanol, se obtuvo siguiendo el mismo procecidimiento que para 338. (80%); P.f. 178-
179 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3368, 3077 (OH), 1633 (C=N), 1560, 1511 (arom), 1073,
1036, 1016 (C-O, C-N). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.26 (1H, s, OH-arom), 8.81
(1H, s, CH=N), 7.80 (1H, s, H-arom), 5.37 (1H, s, OH-CH2-arom), 5.06 (1H, s, OH), 4.65
(2H, s, CH2-arom), 3.40 (2H, s, CH2), 2.35 (3H, s, CH3-arom), 1.27 (6H, s, 2xCH3). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.39 (C=N), 156.75, 149.76, 136.43, 133.21, 118.79 (C-
arom), 69.40 (2C, CH2), 61.74 (C-N), 58.98 (CH2-arom), 23.99 (CH3), 19.23 (2C, CH3).
Anal. calcd. para C12H18N2O3 (238.28): C, 60.49; H, 7.61; N, 11.76. Encontrado: C,
60.46; H, 7.40; N, 11.49.
4.3. Nuevas investigaciones
274
2-(2-[N-(2,2-Dimetilpropanoil)]amino-3-piridilmetilénamino)-2-hidroximetilpropano-
1,3-diol (340): (61%); P.f. 183-184 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3447 (OH), 1680, 1580
(amida), 1644 (C=N), 1604, 1514, 1480, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.92 (1H, s, NH-arom), 8.47 (1H, s, CH=N), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, H-
arom), 8.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.20 (1H, dd, J = 4.8 Hz, J = 7.6
Hz, H-arom), 4.58 (3H, t, J = 5.6 Hz, 3xOH), 3.67 (6H, d, J = 5.6 Hz, 3xCH2), 1.25 (9H,
s, 3xCH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 176.21 (C=O), 161.83 (C=N), 151.43,
149.46, 141.40, 119.14 (C-arom), 69.27 (C-N), 61.96 (CH2), 40.35 (C-CO), 27.77 (CH3).
Anal. calcd. para C15H23N3O4 (309.36): C, 58.24; H, 7.49; N, 13.58. Encontrado: C,
57.96; H, 7.58; N, 13.59.
2-(2-[N-(2,2-Dimetilpropanoil)]amino-3-piridilmetilénamino)-2-metilpropano-1,3-diol (341): A partir de 2-amino-2-metil-1-propanol, se obtuvo siguiendo el mismo
procedimiento que para 340. (84%); P.f. 173-174 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100
(OH), 1697, 1579 (amida), 1643 (C=N), 1602, 1509, 1479, 1446 (arom). 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (1H, s, NH-arom), 8.39 (1H, s, CH=N), 8.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz,
J = 4.8 Hz, H-arom), 8.06 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.20 (1H, dd, J = 4.8
Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2xOH), 3.57 (2H, dd, J = 6.0 Hz, J =
10.8 Hz, CH2), 3.50 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.4 Hz, CH2), 1.26 (9H, s, 3xCH3), 1.22
(3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 176.14 (C=O), 160.53 (C=N), 151.47,
149.49, 141.32, 119.15, 119.11 (C-arom), 66.49 (C-N), 66.08 (CH2), 40.36 (C-CO),
27.77, 18.71 (CH3). Anal. calcd. para C15H23N3O3 (293.36): C, 61.41; H, 7.90; N, 14.32.
Encontrado: C, 61.32; H, 7.81; N, 14.05.
2-(2-Amino-3-piridilmetilén)amino-2-metilpropano-1,3-diol (342): A partir de 2-
amino-2-metil-1-propanol, se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que para 340.
(32%); P.f. 118-119 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3466,3337 (OH, NH), 1633 (C=N), 1597,
1577, 1556, 1450 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s, CH=N), 7.98
(1H, d, J = 4.8 Hz, H-arom), 7.81 (2H, bs, NH2), 7.64 (1H, J = 7.2 Hz, H-arom), 6.60 (1H,
dd, J = 4.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 4.63 (2H, t, J = 5.6 Hz, 2xOH), 3.51 (2H, dd, J = 5.6
Hz, J = 10.8 Hz, CH2), 3.42 (2H, dd, J = 5.6 Hz, J = 10.4 Hz, CH2), 1.15 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 160.45 (C=N), 158.40, 149.80, 141.68, 113.19, 111.76
(C-arom), 66.50 (CH2), 65.22 (C-N), 18.81 (CH3). Anal. calcd. para C10H15N3O2 (209.24):
C, 57.40; H, 7.23; N, 20.08. Encontrado: C, 57.16; H, 7.31; N, 19.99.
4. Parte Experimental
275
2-Acetoximetil-2-(4-piridilmetilén)amino-1,3-diacetoxipropano (348): A una
disolución de la oxazolidina 330 (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido
acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se vertió sobre H2O-hielo. El
producto resultante se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó
con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua
destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad, aislándose el
derivado 353 como un aceite. (70%); IR (NaCl) νmax/cm-1 1742 (C=O), 1650 (C=N),
1600, 1560, 1466 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom),
8.36 (1H, s, CH=N), 7.63 (2H, d, J = 5.6 Hz, H-arom), 4.39 (6H, s, CH2), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.47 (C=O), 159.14, 150.32, 142.72, 122.13 (C-
arom), 64.17 (C-N), 63.36 (CH2), 20.84 (3C, CH3, OAc). HRMS-CI(C16H20N2O6[M+H]+):
Calculado: 337.1400; Encontrado: 337.1412.
4.3.5. Síntesis de condensados de TRIS con salicilaldehídos.
4.3.5.1. Síntesis de salicilaldehídos no comerciales.
5-Yodosalicilaldehído (360): Una disolución 1M de monocloruro de yodo en
diclorometano (100 mL, 0.10 mol) se añadió a una disolución de salicilaldehído (10.65
mL, 0.10 mol) en diclorometano (37 mL) a 0ºC. La disolución resultante se calentó a
temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. La disolución coloreada se
trató con una disolución acuosa saturada de Na2SO3 (25 mL) y la fase orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad,
dando lugar a un sólido de color amarillento (21.12 g, 85%).
4-Nitrosalicilaldehído (365): A una disolución de 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído (0.5 g,
2.8 mmol) en diclorometano anhidro (4.34 mL) y bajo atmósfera inerte, se le añadió una
disolución 1M de BBr3 en CH2Cl2 (6.11 mL, 6.11 mmol) a 0ºC. La reacción se siguió
cromatográficamente. Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el matraz de
reacción se introdujo en un baño de agua-hielo y se le añadió HCl 1N (11.95 mL) y
agua (17 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y la fase orgánica
resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl (2x15 mL). Tras secar la fase
orgánica con MgSO4 anhidro se eliminó el disolvente (0.32 g, 70%).
4.3. Nuevas investigaciones
276
4-Clorosalicilaldehído (367): A una disolución de 3-clorofenol (13 g, 0.10 mol) en
tolueno (100 mL) a 10 ºC se le añadió gota a gota una disolución 2M de cloruro de
etilmagnesio en éter etílico (50 mL). Se eliminó el éter a presión reducida y la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual se adicionó paraformaldehído
(7.5 g). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 18 horas, se enfrió a 10 ºC, y se añadió
una disolución de HCl concentrado (10 mL) en 50 g. de hielo seguido de 200 mL de
hexano. Se separó la fase orgánica y se lavó 2 veces con 50 mL de agua, 50 mL de
hielo, se secó con MgSO4 anhidro y se eliminó el disolvente (11.08 g, 69%).
4.3.5.2. Síntesis de condensados.
Receta general
A una disolución de α,α,α-tris(hidroximetil)metilamina (2.0 g, 16.5 mmol) en
agua (16 mL) se adicionó, lentamente, una disolución de aldehído aromático adecuado
(16.5 mmol) en el mínimo volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a
temperatura ambiente, hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un
precipitado. Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría,
etanol absoluto enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante.
Base de Schiff 454: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-5-nitrobencilidén)amino-
1,3-propanodiol (534): (85%); p.f. 232-233 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),
1651 (C=O), 1613 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.33 (1H, d, JNH,CH = 8.8 Hz,
NH), 8.74 (1H, d, JCH,NH = 8.8 Hz, CH=), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 8.00 (1H, dd,
J = 3.2 Hz, J = 9.6 Hz, H-anillo), 6.51 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-anillo), 5.27 (3H, s, OH), 3.67
(6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 180.18 (C=O), 166.64 (CH=C), 134.36,
133.25, 129.89, 124.05, 113.53 (C-anillo), 66.94 (C-N), 60.61 (3C, CH2). Anal. calcd.
para C11H14N2O6xH2O (288.25): C, 45.83, H, 5.59, N, 9.72. Encontrado: C, 45.53; H,
5.74, N, 9.66.
Base de Schiff 455: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-5-metoxicarbonilbencili-
dén)amino-1,3-propanodiol (535): (50%); p.f. 200-201 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-
3100 (OH), 1701 (C=O éster), 1635 (C=O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (1H,
d, JNH,CH = 9.2 Hz, NH), 8.60 (1H, d, JCH,NH = 9.2 Hz, CH=), 8.09 (1H, s, H-anillo), 7.74
(1H, ddd, J = 1.2 Hz, J = 2.0 Hz, J = 9.2 Hz, H-anillo), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-anillo),
4. Parte Experimental
277
5.04 (3H, t, J = 4.8 Hz, OH), 3.78 (3H, s, CH3), 3.64 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN
(100 MHz, DMSO-d6): 176.66 (C=O), 166.35 (C=O éster), 165.64 (CH=C), 138.09,
134.85, 122.36, 115.46, 114.33 (C-anillo), 66.66 (C-N), 61.00 (3C, CH2), 51.87 (CH3).
Anal. calcd. para C13H17N2O6xH2O (301.29): C, 51.82, H, 6.36, N, 4.65. Encontrado: C,
51.64; H, 6.24, N, 4.60.
Base de Schiff 456: 2-hidroximetil-2-(5-fluoro-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (456): (72%); p.f. 115-116 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1644
(C=N), 1537, 1495 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (1H, s, OH), 8.56 (1H,
s, CH=N), 7.34 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.16 (1H, dt, J = 3.2 Hz, J = 8.8
Hz, H-arom), 6.80 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 9.2 Hz, H-arom), 4.76 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH),
3.60 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.11 (d, J = 2.7 Hz,
C=N), 159.51, 155.58, 153.27, 119.80, 118.77, 117.23 (C-arom), 67.86 (C-N), 61.69
(3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14FNO4 (243.23): C, 54.32, H, 5.80, N, 5.76.
Encontrado: C, 54.16; H, 5.85, N, 5.68.
Base de Schiff 457: 2-(5-cloro-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-
propanodiol (457): (59%); p.f. 143-145 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH), 1640
(C=N), 1521, 1489 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.70 (1H, s, OH-arom),
8.54 (1H, s, CH=N), 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.28 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0
Hz, H-arom), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.83 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.62 (6H, d,
J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.43 (C-arom), 164.11 (C=N),
132.93, 131.58, 120.64, 119.98, 119.17 (C-arom), 67.56 (C-N), 61.54 (3C, CH2). Anal.
calcd. para C11H14ClNO4 (259.69): C, 50.88; H, 5.43; N, 5.39. Encontrado: C, 50.97; H,
5.44; N, 5.38.
Base de Schiff 458: 2-(5-bromo-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-
propanodiol (458): (56%); p.f. 151-152 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH), 1638
(C=N), 1600 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.72 (1H, bs, OH), 8.54 (1H, s,
CH=N), 7.63 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.38 (1H, dd, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz, H-arom),
6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.82 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.62 (6H, d, J = 4.8 Hz,
CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 165.15 (C-arom), 164.06 (C=N), 135.68, 134.64,
121.26, 119.82, 107.01 (C-arom), 67.51 (C-N), 61.55 (3C, CH2). Anal. calcd. para
C11H14BrNO4 (304.14): C, 43.44, H, 4.64, N, 4.61. Encontrado: C, 43.41; H, 4.86, N,
4.63.
4.3. Nuevas investigaciones
278
Base de Schiff 459: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-yodobencilidén)amino-1,3-
propanodiol (459): (93%); p.f. 177-178 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1636
(C=N), 1593, 1516 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.69 (1H, s, OH), 8.51 (1H,
s, CH=N), 7.76 (1H, s, H-arom), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.58 (1H, d, J = 8.8
Hz, H-arom), 4.81 (3H, s, OH), 3.60 (6H, d, J = 4.4 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 165.89 (C-arom), 163.99 (C=N), 141.20, 140.80, 121.84, 120.72, 76.86 (C-
arom), 67.43 (C-N), 61.52 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14INO4 (351.14): C, 37.63,
H, 4.02, N, 3.99. Encontrado: C, 37.57; H, 4.09, N, 4.06.
Base de Schiff 460: 2-hidroximetil-2-salicilidénamino-1,3-propanodiol (460): (84%);
p.f. 161-163ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH), 1636 (C=O), 1607, 1534, 1484
(C=C, aromáticos); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (1H, s.a, OH-arom), 8.56 (1H,
s, CH=N), 7.41 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-Arom), 7.27 (1H, m, H-Arom), 6.79
(2H, m, H-Arom), 4.74 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.61 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C-RMN
(100 MHz, DMSO-d6): 163.74 (C=N), 164.88, 132.55, 132.37, 118.87, 117.62, 117.34
(C-Arom), 67.24 (C-N), 61.55 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO4 (225.24): C,
58.66, H, 6.71, N, 6.22. Encontrado: C, 58.57; H, 6.87, N, 6.27.
Base de Schiff 461: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-metilbencilidén)amino-1,3-
propanodiol (461): (61%); p.f. 157-158 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3200 (OH), 1657
(C=N), 1620, 1529 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (1H, s, OH), 8.51 (1H,
s, CH=N), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.10 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, H-
arom), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.70 (3H, t, J = 5.4 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J =
5.2 Hz, CH2), 2.23 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.78 (C=N), 160.61,
133.33, 132.31, 126.40, 118.81, 117.26 (C-arom), 67.57 (C-N), 61.87 (3C, CH2), 20.41
(CH3). Anal. calcd. para C12H17NO4 (239.27): C, 60.24, H, 7.16, N, 5.85. Encontrado: C,
60.01; H, 7.19, N, 5.82.
Base de Schiff 462: 2-hidroximetil-2-(2-hidroxi-5-metoxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (462): (43%); p.f. 68-69 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3200 (OH), 1638
(C=N), 1536, 1503, 1464 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (1H, s, OH),
8.56 (1H, s, CH=N), 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-arom), 6.92 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 8.8
Hz, H-arom), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.71 (3H, s, OH), 3.72 (3H, s, CH3), 3.62
(6H, d, J = 4.0 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.67 (C=N), 156.57, 151.44,
119.96, 118.86, 118.07, 115.26 (C-arom), 67.74 (C-N), 61.90 (3C, CH2), 55.99 (CH3).
4. Parte Experimental
279
Anal. calcd. para C12H17NO5·1/2H2O (255.27): C, 54.54, H, 6.87, N, 5.30. Encontrado:
C, 54.78; H, 6.81, N, 5.43.
Base de Schiff 463: 2-hidroximetil-2-(2,5-dihidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (463): (36%); p.f. 160-161 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH), 1646
(C=N), 1533 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (1H, s, OH), 8.47 (1H, s,
CH=N), 6.79 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-arom), 6.75 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom),
6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.70 (3H, s, OH), 3.60 (6H, s, CH2). 13C RMN (100
MHz, DMSO-d6): 164.60 (C=N), 154.45, 149.29, 120.04, 119.27, 117.43, 117.18 (C-
arom), 67.77 (C-N), 61.97 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO5·1/2H2O (241.24): C,
52.79, H, 6.44, N, 5.60. Encontrado: C, 52.80; H, 6.27, N, 5.68.
Base de Schiff 464: 2-hidroximetil-2-(4-nitro-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (464): (55%); p.f. 108-109 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1648
(C=N), 1554, 1467 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.32 (1H, d, JNH,CH = 5.6
Hz, NH), 8.47 (1H, d, JCH,NH = 4.8 Hz, CH=), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.38 (2H,
m, H-arom), 4.99 (3H, s, OH), 3.64 (6H, d, J = 3.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 164.91 (C=N), 168.64, 151.12, 134.80, 121.89, 114.21, 109.14 (C-arom),
67.78 (C-N), 61.23 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14N2O6 (270.24): C, 48.89; H, 5.22;
N, 10.37. Encontrado: C, 48.74; H, 5.33; N, 10.19.
Base de Schiff 465: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-fluorobencilidén)amino-
1,3-propanodiol (536): (84%); p.f. 180-181 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH),
1633 (C=O), 1533 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.77 (1H, d, JNH,CH = 6.4 Hz,
NH), 8.43 (1H, d, JCH,NH = 6.0 Hz, CH=), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-anillo), 6.34 (2H, m,
H-anillo), 5.01 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz,
DMSO-d6): 174.14 (d, JC-F = 14.5 Hz, C=O), 167.40 (d, JC-F = 250.9 Hz, C-F), 163.99
(CH=C), 136.40, 114.28, 105.80, 103.23 (C-anillo), 66.25 (C-N), 61.19 (3C, CH2). Anal.
calcd. para C11H14FNO4 (243.23): C, 54.32, H, 5.80, N, 5.76. Encontrado: C, 54.08; H,
5.69, N, 5.71.
Base de Schiff 466: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-clorobencilidén)amino-
1,3-propanodiol (537): (72%); p.f. 360 ºC (desc.); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),
1647 (C=O), 1592 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.85 (1H, s, NH), 8.48 (1H,
s, CH=), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-anillo), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 6.55 (1H,
dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, H-anillo), 4.98 (3H, s, OH), 3.61 (6H, s, CH2). 13C RMN (100
4.3. Nuevas investigaciones
280
MHz, DMSO-d6): 171.20 (C=O), 164.37 (CH=C), 139.49, 135.19, 120.05, 115.86,
115.03 (C-anillo), 66.71 (C-N), 61.22 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H14ClNO4 (259.69):
C, 50.88, H, 5.43, N, 5.39. Encontrado: C, 50.79; H, 5.41, N, 5.45.
Base de Schiff 467: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-bromobencilidén)amino-
1,3-propanodiol (538): (91%); p.f. 116-117 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),
1641 (C=O), 1596 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.81 (1H, s, NH), 8.47 (1H,
s, CH=), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-anillo), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 6.98 (1H,
dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, H-anillo), 4.97 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.60 (6H, d, J = 5.2 Hz,
CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 171.29 (C=O), 164.56 (CH=C), 135.25, 128.91,
123.33, 117.71, 116.00 (C-anillo), 66.75 (C-N), 61.22 (3C, CH2). Anal. calcd. para
C11H14BrNO4 (304.14): C, 43.44, H, 4.64, N, 4.61. Encontrado: C, 43.54; H, 4.74, N,
4.46.
Base de Schiff 468: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-metoxibencilidén)amino-
1,3-propanodiol (539): (50%); p.f. 156-157 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH),
1632 (C=O), 1612 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.27 (1H, d, JNH,CH = 6.0 Hz,
NH), 8.27 (1H, d, JCH,NH = 5.6 Hz, CH=), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-anillo), 6.11 (1H, d, J
= 8.8 Hz, H-anillo), 6.05 (1H, s, H-anillo), 4.93 (3H, s, OH), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.60
(6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 174.24 (C=O), 165.30 (C-anillo), 162.45
(CH=C), 134.94, 111.46, 105.30, 102.31 (C-anillo), 65.62 (C-N), 61.47 (3C, CH2), 55.44
(OCH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C, 56.46, H, 6.71, N, 5.49. Encontrado:
C, 56.29; H, 6.58, N, 5.49.
Base de Schiff 469: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-dietilaminobencili-
dén)amino-1,3-propanodiol (540): (70%); p.f. 180-181 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-
3300 (OH), 1630 (C=O), 1600 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (1H, sa,
NH), 8.08 (1H, s, CH=), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-anillo), 6.05 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-
anillo), 5.66 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo) 4.94 (3H, s, OH), 3.58 (6H, s, CH2), 3.32 (4H, c,
J = 7.0 Hz, N-CH2), 1.09 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):
173.28 (C=O), 160.65 (CH=C), 152.72, 134.94, 108.48, 102.64, 99.06 (C-anillo), 64.99
(C-N), 61.70 (3C, CH2), 44.26 (2C, N-CH2), 13.22 (2C, CH3). Anal. calcd. para
C15H24N2O4 (296.36): C, 60.79, H, 8.16, N, 9.45. Encontrado: C, 60.57, H, 8.01, N, 9.35.
Base de Schiff 470: 2-hidroximetil-2-(3-etoxi-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (470): (87%); p.f. 165-167ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1629
4. Parte Experimental
281
(C=N), 1608, 1503 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.75 (1H, d, JNH,CH = 4.4
Hz, NH), 8.48 (1H, d, JCH,NH = 4.8 Hz, CH=), 6.95 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-
arom), 6.89 (1H, dd, J = 1.4 Hz, J = 7.8 Hz, H-arom), 6.58 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom),
4.81 (3H, t, J = 5.4 Hz, OH), 3.99 (2H, c, J = 7.1 Hz, CH2), 3.61 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2),
1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.60 (C=N), 158.48,
148.94, 124.75, 117.90, 116.45, 115.51 (C-arom), 66.94 (C-N), 64.31 (CH2), 61.63 (3C,
CH2), 15.36 (CH3). Anal. calcd. para C13H19NO5 (269.29): C, 57.98, H, 7.11, N, 5.20.
Encontrado: C, 57.80; H, 7.22, N, 5.27.
Base de Schiff 471: 2-hidroximetil-2-(3-metoxi-2-hidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (471): (64%); p.f. 182-183 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1643
(C=N), 1613, 1501 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.68 (1H, d, JNH,CH = 4.0
Hz, NH), 8.47 (1H, d, JCH,NH = 3.2 Hz, CH=), 6.94 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-
arom), 6.89 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.57 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom),
4.85 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.73 (3H, s, CH3), 3.61 (6H, d, J = 4.8 Hz, CH2). 13C RMN
(100 MHz, DMSO-d6): 164.62 (C=N), 158.79, 150.06, 124.67, 117.60, 115.34, 114.82
(C-arom), 66.94 (C-N), 61.63 (3C, CH2), 56.22 (CH3). Anal. calcd. para C12H17NO5
(255.27): C, 56.46; H, 6.71; N, 5.49. Encontrado: C, 56.19; H, 6.79; N, 5.39.
Base de Schiff 472: 2-(2,3-dihidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-
propanodiol (472): (89%); p.f. 144-145 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH), 1640
(C=N), 1524, 1467 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (1H, sa, OH-arom),
8.42 (1H, s, CH=N), 6.78 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, H-arom), 6.70 (1H, dd, J = 8.0
Hz, J = 1.6 Hz, H-arom), 6.36 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.99 (3H, sa, OH), 3.64 (6H,
s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.32 (C=N), 162.26, 148.58, 123.04, 115.34,
115.27, 114.00 (C-arom), 66.25 (C-N), 61.33 (3C, CH2).
Base de Schiff 473: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-6-metoxibencilidén)amino-
1,3-propanodiol (541): (91%); p.f. 176-177 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH),
1631 (C=O), 1615 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.22 (1H, d, JNH,CH = 6.4 Hz,
NH), 8.76 (1H, d, JCH,NH = 6.4 Hz, CH=), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-anillo), 6.23 (1H, d, J
= 8.4 Hz, H-anillo), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-anillo), 4.92 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.78
(3H, s, OCH3), 3.59 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 170.83
(C=O), 160.23 (C-anillo), 159.26 (CH=C), 135.16, 113.18, 107.34, 96.41 (C-anillo),
66.48 (C-N), 61.57 (3C, CH2), 55.93 (OCH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C,
56.46, H, 6.71, N, 5.49. Encontrado: C, 56.44; H, 6.64, N, 5.44.
4.3. Nuevas investigaciones
282
Base de Schiff 474: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4-hidroxi-6-metilbencili-
dén)amino-1,3-propano-diol (542): (18%); p.f. 190-191 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-
3300 (OH), 1594 (C=O), 1567 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.90 (1H, d,
JNH,CH = 7.6 Hz, NH), 9.75 (1H, s, OH-anillo), 8.39 (1H, d, JCH,NH = 7.6 Hz, CH=), 5.88
(1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 5.77 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 4.89 (3H, s, OH), 3.58
(6H, d, J = 4.0 Hz, CH2), 2.22 (3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 174.43
(C=O), 162.97 (C-anillo), 158.42 (CH=C), 141.21, 109.02, 107.42, 102.24 (C-anillo),
64.83 (C-N), 61.06 (3C, CH2), 18.38 (CH3). Anal. calcd. para C12H17NO5 (255.27): C,
56.46, H, 6.71, N, 5.49. Encontrado: C, 56.21, H, 6.85, N, 5.55.
Base de Schiff 475: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-4,6-dimetoxibencili-
dén)amino-1,3-propanodiol (543): (77%); p.f. 208-209 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-
3100 (OH), 1633 (C=O), 1610 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.03 (1H, d, J =
12.0 Hz, NH), 8.47 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH=), 5.57 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo), 5.49
(1H, d, J = 1.6 Hz, H-anillo), 5.05 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.68 (3H,
s, OCH3), 3.56 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 178.96 (C=O),
167.30, 161.39 (C-anillo), 155.84 (CH=C), 102.14, 96.27, 86.28 (C-anillo), 64.64 (C-N),
61.33 (3C, CH2), 55.78, 55.44 (OCH3). Anal. calcd. para C13H19NO6 (285.29): C, 54.73,
H, 6.71, N, 4.91. Encontrado: C, 54.40; H, 6.76, N, 5.03.
Base de Schiff 476: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-3,4-trihidroxibencilidén)amino-1,3-
propanodiol (544): (62%); p.f. 192-193 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3450-3100 (OH), 1634
(C=N), 1554, 1512, 1466 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (1H, s, OH),
8.17 (1H, s, CH=N), 6.60 (1H, d, J = 9.2 Hz, H-arom), 6.00 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom),
5.03 (3H, bs, OH), 3.61 (6H, s, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 166.84 (C=O),
162.19 (CH=C), 147.86, 134.36, 124.25, 109.33, 106.42 (C-arom), 65.02 (C-N), 61.27
(3C, CH2). Anal. calcd. para C11H15NO6 (257.24): C, 51.36, H, 5.88, N, 5.44.
Encontrado: C, 51.25; H, 6.18, N, 5.38.
Base de Schiff 477: 2-(3,5-difluoro-2-hidroxibencilidén)amino-2-hidroximetil-1,3-
propanodiol (477): (74%); p.f. 169-170 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1645
(C=N), 1552, 1521, 1468 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.83 (1H, s, OH),
8.50 (1H, s, CH=N), 7.26 (1H, m, H-arom), 7.09 (1H, m, H-arom), 5.03 (3H, s, OH), 3.62
(6H, d, J = 3.6 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 164.14 (t, JC-F = 3 Hz, C=N),
157.79, 152.98, 149.81, 115.97, 111.97, 109.07 (C-arom), 66.97 (C-N), 61.14 (3C, CH2).
4. Parte Experimental
283
Anal. calcd. para C11H13F2NO4 (261.22): C, 50.58, H, 5.02, N, 5.36. Encontrado: C,
50.34; H, 5.00, N, 5.19.
Base de Schiff 478: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-diclorobencilidén)ami-
no-1,3-propanodiol (545): (98%); p.f. 218-220 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100 (OH),
1642 (C=O), 1597, 1509 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.80 (1H, d, JNH,CH =
11.6 Hz, NH), 8.52 (1H, d, JCH,NH = 11.6 Hz, CH=), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo),
7.45 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 5.16 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.63 (6H, d, J = 5.2 Hz,
CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 168.33 (C=O), 164.64 (CH=C), 133.89, 131.72,
126.94, 115.77, 114.35 (C-anillo), 66.92 (C-N), 60.84 (3C, CH2). Anal. calcd. para
C11H13Cl2NO4 (294.13): C, 44.92, H, 4.45, N, 4.76. Encontrado: C, 44.96; H, 4.46, N,
4.76.
Base de Schiff 479: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dibromobencilidén)ami-
no-1,3-propanodiol (546): (91%); p.f. 236-237 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH),
1640 (C=O), 1585 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.77 (1H, d, JNH,CH = 11.6
Hz, NH), 8.49 (1H, d, JCH,NH = 12.0 Hz, CH=), 7.73 (1H, d, J = 2.8 Hz, H-anillo), 7.61
(1H, d, J = 2.4 Hz, H-anillo), 5.16 (3H, t, J = 5.0 Hz, OH), 3.63 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 169.11 (C=O), 164.63 (CH=C), 139.13, 135.65, 118.67,
116.41, 101.30 (C-anillo), 66.59 (C-N), 60.81 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H13Br2NO4
(383.03): C, 34.49, H, 3.42, N, 3.66. Encontrado: C, 34.55; H, 3.35, N, 3.46.
Base de Schiff 480: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dinitrobencilidén)ami-
no-1,3-propanodiol (547): (76%); p.f. 221-223 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3600-3100 (OH),
1645 (C=O), 1620 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (1H, d, JNH,CH = 14.4
Hz, NH), 8.94 (1H, d, JCH,NH = 14.8 Hz, CH=), 8.90 (1H, d, J = 3.2 Hz, H-anillo), 8.76
(1H, d, J = 3.2 Hz, H-anillo), 5.39 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.68 (6H, d, J = 5.2 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 170.47 (C=O), 167.44 (CH=C), 141.28, 137.94, 130.30,
127.37, 117.83 (C-anillo), 67.93 (C-N), 60.23 (3C, CH2). Anal. calcd. para C11H13N3O8
(315.24): C, 41.91, H, 4.16, N, 13.33. Encontrado: C, 41.82; H, 4.18, N, 13.29.
Base de Schiff 481: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-metoxi-5-nitrobencili-
dén)amino-1,3-propanodiol (548): (75%); p.f. 221-222ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3100
(OH), 1641 (C=O), 1608 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (1H, d, JNH,CH =
14.0 Hz, NH), 8.67 (1H, d, JCH,NH = 14.0 Hz, CH=), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo),
7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-anillo), 5.25 (3H, s, OH), 3.77 (3H, s, CH3), 3.65 (6H, d, J =
4.3. Nuevas investigaciones
284
3.6 Hz, CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 173.66 (C=O), 166.19 (CH=C), 152.49,
132.20, 127.08, 111.69, 105.85 (C-anillo), 66.67 (C-N), 60.57 (3C, CH2), 56.00 (CH3).
Anal. calcd. para C12H16N2O7 (300.26): C, 48.00, H, 5.37, N, 9.33. Encontrado: C, 47.81;
H, 5.44, N, 9.26.
Base de Schiff 482: 2-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibencilidén)amino-2-hidroximetil-
1,3-propanodiol (482): (57%); p.f. 195-186ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1644
(C=N), 1598, 1504, 1459 (arom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.56 (1H, d, JNH,CH =
7.6 Hz, NH), 8.39 (1H, d, JCH,NH = 7.6 Hz, CH=), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-arom), 6.87
(1H, d, J = 2.4 Hz, H-arom), 4.95 (3H, s, OH), 3.73 (1H, s, CH2), 3.61 (6H, d, J = 3.2 Hz,
CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 163.52 (C=N), 162.64, 152.30, 126.25, 116.79,
116.66, 103.51 (C-arom), 66.54 (C-N), 61.25 (3C, CH2), 56.29 (CH3). Anal. calcd. para
C12H16BrNO5 (334.16): C, 43.13; H, 4.83; N, 4.19. Encontrado: C, 43.08; H, 4.80; N,
4.17.
Base de Schiff 483: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3,5-dibromo-4-metoxibencilidén)amino-1,3-pro-panodiol (549): (87%); p.f. 225-226 ºC; IR (KBr)
νmax/cm-1 3400-3100 (OH), 1641 (C=O), 1589, 1506 (C=C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ 14.41 (1H, d, JNH,CH = 12.8 Hz, NH), 8.46 (1H, d, JCH,NH = 12.8 Hz, CH=), 7.69 (1H,
s, H-anillo), 5.17 (3H, t, J = 5.2 Hz, OH), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.62 (6H, d, J = 5.2 Hz,
CH2). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 171.99 (C=O), 163.86 (CH=C), 159.47, 136.68,
113.72, 112.34, 98.65 (C-anillo), 66.19 (C-N), 60.80 (3C, CH2), 60.48 (OCH3). Anal.
calcd. para C12H15Br2NO5 (413.06): C, 34.89, H, 3.66, N, 3.39. Encontrado: C, 34.98; H,
3.59, N, 3.39.
Base de Schiff 484: 2-hidroximetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-1-naftilidén)amino-1,3-
propanodiol (550): (70%); p.f. 160-162 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 3300-3100 (OH), 1636
(C=O), 1543, 1491 (aromáticos); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (1H, d, JNH,CH =
12.4 Hz, NH), 8.88 (1H, d, JCH,NH 12.6 Hz, CH), 7.93 (1H, d, J 8.3 Hz, H-arom), 7.67 (1H,
d, J 9.3 Hz, H-arom), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.40 (1H, t, J 7.4 Hz, H-arom),
7.15 (1H, t, J 7.4 Hz, H-Arom), 6.63 (1H, d, J 9.4 Hz, H-Arom), 5.12 (3H, t, JCH2,OH 5.0
Hz, OH), 3.66 (6H, d, JCH2,OH 4.9 Hz, CH2). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 179.76
(C=O), 156.22 (CH=C), 137.84, 135.29, 129.38, 128.35, 127.14, 125.35, 122.31,
118.49, 105.72 (C-arom), 65.02 (C-N), 61.32 (3C, CH2). Anal. calcd. para C15H17NO4
(275.30): C, 65.44, H, 6.22, N, 5.09. Encontrado: C, 65.26; H, 6.21, N, 5.02.
4. Parte Experimental
285
4.3.6. Acetilación de condensados de TRIS con salicilaldehídos.
Receta general
A una disolución de la imina/enamina correspondiente (5.0 mmol) en piridina (6.7 mL)
se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó a 0ºC durante 24 h, y se vertió
sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite, se extrajo con cloroformo (3 x
50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50 mL), disolución saturada de
NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se secó (MgSO4) y se evaporó a
sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó por filtración y se lavó con
agua.
3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-nitrofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (562) (82%); P.f.
145-147 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1761, 1740 (C=O), 1671 (C-N), 1543 (arom), 1232 (C-O). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s, H-arom), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom),
7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.34 (1H, s, H-2), 4.94 (1H, d, JCH2,CH2 = 12.0 Hz, CH2),
4.61 (2H, d, JCH2,CH2 = 10.8 Hz, CH2), 4.48 (1H, d, JCH2,CH2 = 11.2 Hz, CH2), 4.04 (1H, d,
J5,5’ = 9.2 Hz, H-5), 3.79 (1H, d, J5,5’ = 9.2 Hz, H-5’), 2.41 (3H, s, OAc), 2.11 (6H, s,
OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.63, 170.33, 168.93, 168.21
(C=O), 154.12, 145.45, 131.97, 126.01, 125.13, 122.81 (C-arom), 86.05 (C-2), 68.74 (C-
5), 65.47 (C-4), 62.14, 62.11, 61.81 (CH2), 24.34 (CH3, NAc), 20.89, 20.79, 20.72 (CH3,
OAc). Anal. calcd. para C19H22N2O10 (438.39): C, 52.06; H, 5.06; N, 6.39. Encontrado:
C, 52.07; H, 5.11; N, 6.49.
3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-clorofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (563): Al verter
sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (2.4:1) formada por la oxazolidina 563 la imina
576 (91%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 563 pura (46%). P.f.
141-143 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1664 (C-N), 1476 (arom), 1237 (C-O). 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.42 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J =
8.4 Hz, H-arom), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.25 (1H, s, H-2), 4.93 (1H, d, J =
11.6 Hz, CH2), 4.58 (2H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.43 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.00 (1H,
d, J = 9.2 Hz, CH2), 3.78 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35, 2.19, 2.20 (9H, s, OAc), 1.87
(3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.48, 170.37, 169.12, 169.03 (C=O),
147.88, 131.64, 131.51, 130.64, 127.29, 125.28 (C-arom), 86.25 (C-2), 68.34 (C-5),
65.16 (C-4), 62.08, 61.72 (CH2), 24.35 (CH3, NAc), 21.07, 20.86, 20.82 (CH3, OAc).
4.3. Nuevas investigaciones
286
Anal. calcd. para C19H22ClNO8 (427.83): C, 53.34; H, 5.18; N, 3.27. Encontrado: C,
53.34; H, 5.11; N, 3.48.
Datos espectroscópicos de 576: 2-(2-acetoxi-5-clorobencilidén)amino-2-
acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (576): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s,
CH=N), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-arom), 7.42 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom),
7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.36 (3H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.48, 170.37, 169.12, 169.03 (C=O), 154.69 (C=N),
148.78, 132.13, 132.02, 129.30, 127.93, 124.28 (C-arom), 64.25 (C-N), 63.36 (CH2),
21.07, 20.86, 20.82 (3C, CH3, OAc).
3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-bromofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (564): Al verter
sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (3:1) formada por la oxazolidina 564 y la imina
577 (90%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 564 (58%). P.f. 154-
156 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1660 (C-N), 1647 (arom), 1240 (C-O). 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1
Hz, H-arom), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.25 (1H, s, H-2), 4.93 (1H, d, J = 11.6
Hz, CH2), 4.60 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH2), 4.59 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.44 (1H, d, J =
11.2 Hz, CH2), 4.00 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.79 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.35, 2.22,
2.11 (9H, s, OAc), 1.87 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.51, 170.36,
169.16, 168.92 (C=O), 148.46, 133.69, 131.98, 130.12, 125.63, 119.25 (C-arom), 86.23
(C-2), 68.45 (C-5), 65.22 (C-4), 62.10, 61.78 (CH2), 24.37 (CH3, NAc), 21.27, 20.86,
20.81 (CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H22BrNO8 (472.28): C, 48.32; H, 4.70; N, 2.97.
Encontrado: C, 48.19; H, 4.71; N, 3.07.
Datos espectroscópicos de 577: 2-(2-acetoxi-5-bromobencilidén)amino-2-
acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (577): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s,
CH=N), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.58 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, H-arom),
7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 4.37 (6H, s, CH2), 2.37 (3H, s, OAc), 2.08 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.60, 170.55, 170.48, 168.95 (C=O), 154.57 (C=N),
149.32, 134.96, 133.70, 131.98, 124.60, 119.82 (C-arom), 64.26 (C-N), 63.37 (CH2),
20.77 (3C, CH3, OAc).
3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-yodofenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (565): Al verter
sobre agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.3) formada por la oxazolidina 565 y la imina
578 (72%). Por recristalización de etanol se obtuvo la oxazolidina 565 (44%). P.f. 143-
4. Parte Experimental
287
145 ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1654 (C-N), 1604, 1468 (arom), 1240 (C-O). 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-arom), 7.78 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J =
8.4 Hz, H-arom), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.22 (1H, s, H-2), 4.88 (1H, d, J =
12.0 Hz, CH2), 4.63 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH2), 4.58 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.44 (1H,
d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.99 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 3.79 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35,
2.24, 2.10 (9H, s, OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.56, 170.41,
169.27, 168.93 (C=O), 149.32, 139.83, 135.83, 132.14, 125.93, 90.24 (C-arom), 86.14
(C-2), 68.59 (C-5), 65.24 (C-4), 62.09, 61.92 (CH2), 24.42 (CH3, NAc), 21.69, 20.90,
20.85 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H22INO8 (519.28): C, 43.95; H, 4.27; N, 2.70.
Encontrado: C, 43.82; H, 4.37; N, 2.73.
Datos espectroscópicos de 578: 2-(2-acetoxi-5-yodobencilidén)amino-2-
acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (578): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s,
CH=N), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.95 (1H, s, H-arom), 7.78 (1H, m, H-arom),
4.35 (6H, s, CH2), 2.35 (3H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):
170.58, 170.43, 169.32, 168.95 (C=O), 150.14 (C=N), 139.77, 135.80, 129.82, 126.23,
90.76 (C-arom), 64.23 (C-N), 63.37 (CH2), 21.71, 20.93, 20.82 (3C, CH3, OAc).
3-Acetil-2-(2-acetoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (566): Al verter sobre
agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.15) formada por la oxazolidina 566 y la imina 579
(89%). Por recristalización de etanol se aisló la oxazolidina 566 (63%). P.f. 129-131ºC;
IR (KBr) νmax/cm-1 1764, 1741 (C=O), 1661 (C-N), 1235 (C-O); 1H-RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 14.53 (1H, s, OH-arom), 8.56 (1H, s, CH=N), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom),
7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.15 (1H, d, J = 7.7
Hz, H-arom), 6.29 (1H, s, CH), 4.74 (2H, c, J = 12.9 Hz, CH2), 4.61 (1H, d, J = 11.1 Hz,
CH2), 4.53 (1H, d, J = 11.1 Hz, CH2), 4.00 (1H, d, J = 9.4 Hz, CH2), 3.77 (1H, d, J = 9.5
Hz, CH2), 2.35, 2.10, 2.09 (9H, s, OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3):
170.35, 170.08, 169.17, 169.02 (C=O), 149.33, 130.59, 129.44, 127.19, 125.74, 123.71
(C-arom), 86.89 (C-2), 68.93 (C-5), 64.78 (C-4), 62.72 (CH2), 24.08 (CH3, NAc), 20.83
(CH3, OAc), 20.74 (2C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C19H23NO8 (393.39): C, 58.01; H,
5.89; N, 3.56. Encontrado: C, 58.17; H, 5.93; N, 3.76.
Datos espectroscópicos de 579: 2-(2-acetoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-
diacetoxipropano (579): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, s, CH=N), 7.95 (1H,
dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-arom), 7.40 (1H, d, J =
4.3. Nuevas investigaciones
288
7.6 Hz, H-arom), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.40 (3H, s, OAc),
2.06 (9H, s, OAc).
3-Acetil-2-(2-acetoxi-5-metoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (567): El bruto
de reacción se evaporó hasta obtener un aceite, a partir del cual se pudo aislar la
oxazolidina 567 por cristalización de éter etílico (42%). P.f. 145-146 ºC, IR (KBr)
νmax/cm-1 1781, 1738 (C=O), 1655 (C-N), 1594 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ
7.28 (1H, s, H-arom), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.92 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8
Hz, H-arom), 6.23 (1H, s, H-2), 4.83 (1H, d, J = 2.0 Hz, CH2), 4.65 (1H, d, J = 11.6 Hz,
CH2), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.47 (1H, d, J = 11.3 Hz, CH2), 3.99 (1H, d, J = 9.6
Hz, CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, d, CH2), 2.33 (3H, s, OAc), 2.13 (3H, s, OAc),
2.09 (3H, s, OAc), 1.86 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.50, 170.39,
169.72, 169.11 (C=O), 157.22, 142.51, 130.64, 124.33, 114.86, 113.19 (C-arom), 86.79
(C-2), 68.69 (C-5), 64.90 (C-4), 62.33, 62.24 (2C, CH2), 55.65 (OCH3), 24.19 (CH3,
NAc), 20.86, 20.81, 20.76 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C20H25NO9 (423.41): C,
56.73; H, 5.95; N, 3.31. Encontrado: C, 56.48; H, 5.76; N, 3.41.
3-Acetil-2-(2,5-diacetoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (568): Al verter sobre
agua-hielo se obtuvo una mezcla (1:0.15) formada por la oxazolidina 568 y la imina 580
(80%). Por recristalización de etanol se aisló la oxazolidina 568 (58%). P.f. 121-123ºC.
IR (KBr) νmax/cm-1 1779, 1741 (C=O), 1654 (C-N), 1598, 1493 (arom). 1H RMN (400
MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 7.21 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, H-
arom), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.28 (1H, s, H-2), 4.80 (1H, d, J = 12.0 Hz,
CH2), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz, CH2), 4.58 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.48 (1H, d, J =
11.2 Hz, CH2), 4.01 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.76 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.35, 2.30
(6H, s, OAc), 2.10 (6H, s, OAc), 1.89 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.44,
170.17, 169.28, 169.22, 169.04 (C=O), 147.95, 146.66, 130.85, 124.77, 123.77, 120.67
(C-arom), 86.63 (C-2), 68.83 (C-5), 64.98 (C-4), 62.45, 62.18 (CH2), 24.28 (CH3, NAc),
21.05, 20.89. 20.84, 20.65 (4C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C21H25NO10 (451.42): C,
55.87; H, 5.58; N, 3.10. Encontrado: C, 55.68; H, 5.49; N, 3.15.
Datos espectroscópicos de 580: 2-acetoximetil-2-(2,5-diacetoxibencilidén)amino-
1,3-diacetoxipropano (580): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (1H, s, CH=N), 7.71
(1H, d, J = 2.8 Hz, H-arom), 7.22 (1H, dd, J = 3.2 Hz, J = 5.6 Hz, H-arom), 7.12 (1H, d, J
= 4.8 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2), 2.41, 2.34 (6H, s, OAc), 2.07 (9H, s, OAc).
4. Parte Experimental
289
3-Acetil-2-(2-acetoxi-4-metoxifenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (569): Se vertió
sobre agua hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano. De este aceite
cristalizó espontáneamente la oxazolidina 569 (71%). P.f. 108-109ºC. IR (KBr) νmax/cm-1
1777, 1734 (C=O), 1653 (C-N), 1618, 1506 (arom). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.55
(1H, d, J = 8.4 Hz, H-arom), 6.81 (1H, dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.70 (1H, d, J
= 2.4 Hz, H-arom), 6.22 (1H, s, H-2), 4.77 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.71 (1H, d, J =
11.6 Hz, CH2), 4.60 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.51 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 3.98 (1H,
d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH2), 2.35 (3H, s, OAc),
2.10 (6H, s, OAc), 1.84 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.46, 170.21,
169.18 (C=O), 161.27, 150.36, 128.12, 121.60, 111.51, 109.49 (C-arom), 86.92 (C-2),
68.88 (C-5), 64.79 (C-4), 62.93, 62.32 (CH2), 55.64 (OCH3), 24.12 (CH3, NAc), 20.95,
20.88. 20.86 (3C, CH3, OAc). Anal. calcd. para C20H25NO9 (423.41): C, 56.73; H, 5.95;
N, 3.31. Encontrado: C, 56.53; H, 5.88; N, 3.36.
3-Acetil-2-(2,4-diacetoxi-6-metilfenil)-4,4-bis(acetoximetil)oxazolidina (570): (75%).
IR (NaCl) νmax/cm-1 1769, 1746 (C=O), 1657 (C-N), 1615 (arom). 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-arom), 6.83 (1H, m, H-arom), 6.16 (1H, s, H-2), 4.82
(2H, t, J = 9.6 Hz, CH2), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz, CH2), 4.47 (1H, m, CH2), 4.24 (1H, m,
CH2), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.51 (3H, s, CH3), 2.37, 2.30 (6H, s, OAc), 2.13,
2.10 (6H, s, OAc), 2.06 (3H, s, NAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.14, 170.00,
169.36, 168.68, 168.35 (C=O), 151.31, 150.29, 140.53, 123.16, 122.30, 115.14 (C-
arom), 87.23 (C-2), 71.03 (C-5), 65.00 (C-4), 64.74, 62.44 (CH2), 23.77 (CH3, NAc),
21.03, 20.73. 20.65, 20.33 (4C, CH3, OAc). HRMS-CI(C22H27NO10[M+H]+): calculado
para 466.1713; encontrado: 466.1730.
2-(2-Acetoxi-3-metoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (572): Se vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano,
obteniéndose una mezcla (2:1) formada por la imina 572 y la oxazolidina 581 (79%).
Mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 1:1) se pudo aislar la
imina 572, que cristalizó de éter etílico-éter de petróleo (35%). P.f. 69-70 ºC. IR (KBr)
νmax/cm-1 1764, 1743 (C=O), 1645 (C=N), 1583, 1479 (arom). 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 8.40 (1H, s, CH=N), 7.54 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.24 (1H, t,
J = 8.0 Hz, H-arom), 7.04 (1H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.36 (6H, s, CH2),
3.85 (3H, s, OCH3), 2.37 (3H, s, OAc), 2.05 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):
170.55, 168.79 (C=O), 155.86 (C=N), 151.33, 140.17, 129.21, 126.59, 119.17, 114.57
(C-arom), 64.04 (C-N), 63.49 (CH2), 56.18 (OCH3) 20.78, 20.46 (4C, CH3, OAc). Anal.
4.3. Nuevas investigaciones
290
calcd. para C20H25NO9 (423.41): C, 56.73, H, 5.95, N, 3.31. Encontrado: C, 56.86; H,
6.01, N, 3.58.
Datos espectroscópicos de 581: 3-acetil-2-(2-acetoxi-3-metoxifenil)-4,4-
bis(acetoxime-til)oxazolidina (581): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (2H, m, H-
arom), 7.05 (1H, m, H-arom), 6.28 (1H, s, H-2), 4.77 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.73 (1H,
d, J = 11.6 Hz, CH2), 4.61 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.53 (1H, d, J = 11.2 Hz, CH2), 4.02
(1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH2), 2.37 (3H, s,
OAc), 2.11 (6H, s, OAc), 1.84 (3H, s, NAc).
2-(2-Acetoxi-3-etoxibencilidén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (571): Se vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano, dando
lugar a una mezcla (5:1) formada por la imina 571 y la oxazolidina isómera (75%). Por
cromatografía en columna se aisló la imina 571 (hexano:acetato de etilo 1:1) (51%). IR
(NaCl) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1628 (C=N), 1582, 1464 (arom). 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ 8.52 (1H, s, CH=N), 7.00 (1H, dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.94 (1H,
dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, H-arom), 6.87 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.37 (6H, s, CH2),
4.14 (2H, c, J = 6.8 Hz, CH2), 2.10 (9H, s, OAc), 1.51 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH3). 13C RMN
(100 MHz, CDCl3): 170.42 (C=O), 165.47 (C=N), 151.44, 147.74, 123.69, 118.57,
118.44, 116.04 (C-arom), 64.52 (CH2), 63.47 (CH2), 62.97 (C-N), 20.79 (3C, CH3, OAc),
14.88 (CH3). HRMS-CI(C19H25NO8[M+H]+): calculado para 396.1658; encontrado:
396.1665.
2-(2-Acetoxi-1-naftilmetilén)amino-2-acetoximetil-1,3-diacetoxipropano (573): Se
vertió sobre agua-hielo y el aceite resultante se extrajo con diclorometano. Por
cromatografía en columna se aisló la enamina 573 (hexano:acetato de etilo 1:1) (42 %).
IR (NaCl) νmax/cm-1 1746 (C=O), 1627 (C-N), 1547, 1469 (arom), 1226 (C-O). 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) δ 14.90 (1H, d, JNH,CH = 3.6 Hz, NH), 9.27 (1H, d, J CH,NH = 3.6 Hz,
CH), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 7.74 (1H, d, J =
8.8 Hz, H-arom), 7.55 (1H, m, H-arom), 7.36 (1H, m, H-arom), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz,
H-arom), 4.47 (6H, s, CH2), 2.14 (9H, s, OAc). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.35,
168.21 (C=O), 159.12 (CH=), 136.23, 133.12, 129.35, 128.16, 127.22, 123.41, 121.64,
118.44, 108.13 (C-arom), 63.34 (CH2), 62.19 (C-N), 20.77 (3C, CH3, OAc). HRMS-
CI(C23H25NO8[M+H]+): calculado para 444.1658; encontrado: 444.1670.
4. Parte Experimental
291
4.3.7. Síntesis de nuevas bases de Schiff derivadas de la D-glucamina.
Receta general
Método A: A una disolución de D-glucamina (10.0 g, 55.2 mmol) en agua (70 mL) se
adicionó lentamente una disolución del aldehído adecuado (55.0 mmol) en el mínimo
volumen de metanol. La mezcla se mantuvo en agitación, a temperatura ambiente,
hasta que se observó, a los pocos minutos, la formación de un precipitado.
Posteriormente, se llevó al frigorífico. El producto se lavó con agua fría, etanol absoluto
enfriado y, finalmente, con éter etílico abundante.
Método B: Una mezcla de D-glucamina (0.91 g, 5.0 mmol) y el correspondiente
aldehído (7.5 mmol) en benceno (15 mL) se llevó a reflujo con separación azeotrópica
de agua durante 5 horas. El producto se filtró y se lavó con benceno.
1-Desoxi-1-(3-nitrobencilidén)amino-D-glucitol (606): Método A (66%); p.f. 137-
138ºC; [α]D22 +3; [α]57822 +4; [α]546
22 +4 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3000
(OH), 1651 (C=N), 1532 (arom), 1085, 1059, 1020 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.56 (1H, s, CH=N), 8.47 (1H, s, H-arom), 8.30 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom), 8.17 (1H,
d, J = 7.6 Hz, H-arom), 7.76 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-arom), 4.76 (1H, d, JC2,OH = 4.4 Hz,
OH-2), 4.52 (1H, d, J = 4.8 Hz, OH), 4.50 (1H, d, J = 5.2 Hz, OH), 4.36 (2H, m, OH),
3.89 (1H, m, H-2), 3.86 (1H, m, H-1), 3.71 (1H, m, H-3), 3.62-3.52 (4H, m, H-6´, H-1´, H-
5, H-4), 3.40 (1H, dd, J6,OH = 5.6 Hz, J6,6´ = 10.4 Hz, H-6). 13C RMN (100 MHz, DMSO-
d6): 160.5 (C=N), 148.6, 138.3, 134.6, 130.8, 125.4, 122.3 (C-arom), 72.8 (C-2), 72.4 (C-
4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 63.9 (C-6, C-1). Anal. calcd. para C13H18N2O7 (314.29): C,
49.68; H, 5.77; N, 8.91. Encontrado: C, 49.47; H, 5.98; N, 8.83.
1-Desoxi-1-(4-cianobencilidén)amino-D-glucitol (607): Método A (77%); p.f. 164-
165ºC; [α]D25 +3; [α]57825 +5; [α]546
25 +7 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3000
(OH), 1650 (C=N, arom), 1101, 1038, 1014 (C-O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40
(1H, s, CH=N), 7.92 (4H, s, H-arom), 4.73 (1H, d, JC2,OH = 4.4 Hz, OH-2), 4.51 (2H, m,
OH), 4.36 (2H, m, OH), 3.88 (1H, s, H-2), 3.85 (1H, s, H-1), 3.71 (1H, t, J2,3 = J3,4 = 4.4
Hz, H-3), 3.59 (2H, m, H-6´, H-1´), 3.51 (2H, m, H-5, H-4), 3.41 (1H, dd, J6,OH = 5.2 Hz,
J6,6´ = 11.2 Hz, H-6). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.1 (C=N), 140.6, 133.1, 128.9,
119.1, 113.1 (C-arom), 72.7 (C-2), 72.3 (C-4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 64.1 (C-6), 64.0
4.3. Nuevas investigaciones
292
(C-1). Anal. calcd. para C14H18N2O5 (294.30): C, 57.13; H, 6.16; N, 9.52. Encontrado: C,
57.40; H, 6.20; N, 9.46.
1-Desoxi-1-(4-trifluorometilbencilidén)amino-D-glucitol (608): Método A (74%); p.f.
152-153ºC; [α]D22 +7; [α]57822 +9; [α]546
22 11 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-
3100 (OH), 1649 (C=N), 1582 (arom), 1131, 1113, 1074 (C-O). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8.41 (1H, s, CH=N), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.81 (2H, d, J = 8.4
Hz, H-arom), 4.73 (1H, d, JC2,OH = 4.8 Hz, OH-2), 4.52 (2H, d, J = 4.4 Hz, OH), 4.36 (2H,
m, OH), 3.86 (2H, m, H-2, H-1), 3.71 (1H, t, J2,3 = J3,4 = 4.8 Hz, H-3), 3.57 (2H, m, H-6´,
H-1´), 3.52 (2H, m, H-5, H-4), 3.41 (1H, dd, J6,OH = 5.4 Hz, J6,6´ = 10.8 Hz, H-6). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.2 (C=N), 142.9, 140.3, 130.8, 128.9, 126.0 (C-arom),
123.2 (CF3), 72.8 (C-2), 72.4 (C-4), 72.0 (C-5), 70.4 (C-3), 64.0 (C-6), 63.9 (C-1). Anal.
calcd. para C14H18F3NO5 (337.29): C, 49.85; H, 5.38; N, 4.15. Encontrado: C, 49.60; H,
5.36; N, 4.08.
1-(4-Dimetilaminobencilidén)amino-1-desoxi-1-D-glucitol (618): Método B (66%); p.f.
188-189ºC; [α]D21 -23; [α]57821 -25; [α]546
21 -30; [α]43621 -75 (c 0.5, DMSO); IR (KBr)
νmax/cm-1 3300-2900 (OH), 1637 (C=N), 1613 (arom), 1088, 1058, 1019 (C-O). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s, CH=N), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-arom), 6.73 (2H,
d, J = 8.8 Hz, H-arom), 4.84 (1H, d, JC2,OH = 2.8 Hz, OH-2), 4.65 (1H, d, J =4.4 Hz, OH),
4.49 (1H, d, J = 4.4 Hz, OH), 4.33 (1H, t, JC6,OH = 5.6 Hz, OH-6), 4.29 (1H, d, J = 6.4 Hz,
OH), 3.81 (1H, m, J1,2= J2,3=JC2,OH = 4.6 Hz, H-2), 3.71 (1H, t, H-3), 3.64 (1H, dd, J1,2 =
4.4 Hz, J1,1´ = 12.0 Hz, H-1), 3.60 (1H, m, H-6´), 3.53 (1H, dd, J1,2 = 5.6 Hz, J1,1´ = 12.8
Hz, H-1´), 3.50 (2H, m, H-5, H-4), 3.39 (1H, dt, J6,OH = 5.4 Hz, J6,6´ = 10.6 Hz, H-6). 13C
RMN (100 MHz, DMSO-d6): 161.9 (C=N), 152.2 (C-arom), 129.7 (2C, C-arom), 124.4
(C-arom), 111.9 (2C, C-arom), 73.1 (C-2), 72.3 (C-4), 71.9 (C-5), 70.3 (C-3), 64.0 (C-6),
63.6 (C-1). Anal. calcd. para C15H24N2O5 (312.37): C, 57.68; H, 7.74; N, 8.97.
Encontrado: C, 57.65; H, 7.86; N, 8.91.
4. Parte Experimental
293
4.3.8. Síntesis de nuevas N-acetil-poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.
Receta general
A una disolución de 1-(arilmetilén)amino-1-desoxi-D-glucitol correspondiente
(5.0 mmol) en piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). La mezcla se dejó
a 0ºC durante 24 h, y se vertió sobre H2O-hielo. Si el producto resultante fue un aceite,
se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y la fracción orgánica se lavó con HCl 1N (2x50
mL), disolución saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) y con agua destilada (2 x 50 mL). Se
secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. Si el producto resultante fue sólido, se separó
por filtración y se lavó con agua.
(2R, 5S)-3-Acetil-2-(3-nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-
1-il)oxazolidina (609E,Z): (92%). Recristalizado de etanol, p.f. 145-146ºC; [α]D23 -12;
[α]57823 -14; [α]546
23 -15; [α]43623 -14 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1745 (C=O),
1654 (C=O, amida), 1215 (C-O-C, éster), 1081, 1051 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
δ 8.36 (1H, s, H-arom), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz, H-arom), 7.87 (1H, d, J 7.6 Hz, H-arom),
7.53 (1H, t, J 7.8 Hz, H-arom), 6.29 (1H, s, H-2Z), 6.10 (1H, s, H-2E), 5.46 (1H, d, J2´,3´ =
2.4 Hz, H-2´Z), 5.43 (1H, d, J1´,5 = 3.2 Hz, H-1´Z), 5.33 (2H, m, H-1´E, H-2´E), 5.16 (1H, m,
H-3´Z), 5.09 (1H, m, H-3´E), 4.38 (2H, m, H-5Z y H-5E), 4.27 (1H, dd, J3´,4´ = 2.4 Hz, J4´,4´´
= 12.8 Hz, H-4´´Z), 4.41-4.18 (3H, m, H-4a,E, H-4´E, H-4´´E), 4.19 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz,
J4´,4´´ = 12.8 Hz, H-4´´Z), 3.97 (1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 10.2 Hz, H-4a,Z), 3.43 (1H, t,
J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.28 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 9.6 Hz, H-4b,E), 2.17, 2.15, 2.12,
2.10, 2.07 (8x3H, s, CH3), 2.07 (3H, s, CH3, AcN isómero Z), 1.82 (3H, s, CH3, AcN
isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.5, 170.2, 169.8 (C=O), 168.3 (N-
C=O, Z), 167.8 (N-C=O, E), 148.6 (C-arom, E), 148.3 (C-arom, Z), 141.0 (C-arom, Z),
140.9 (C-arom, E), 133.9 (C-arom, Z), 132.8 (C-arom, E), 129.2 (C-arom, Z), 124.6 (C-
arom, E), 123.9 (C-arom, Z), 122.1 (C-arom, E), 121.8 (C-arom, Z), 89.1 (C-2E), 88.3 (C-
2Z), 77.4 (C-5Z), 77.3 (C-5E), 69.1 (C-2´Z, C-2´E), 68.3 (C-1´Z, C-1´E), 68.0 (C-3´Z, C-3´E),
61.5 (C-4´Z y C-4´E), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.2 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.9
(CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para
C23H28N2O12 (524.47): C, 52.67; H, 5.38; N, 5.34. Encontrado: C, 52.64; H, 5.30; N,
5.60.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-cianofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-
1-il)oxazolidina (610E,Z): (92%). Recristalizado de etanol, p.f. 151-152ºC; [α]D23 -29;
4.3. Nuevas investigaciones
294
[α]57823 -31; [α]546
23 -36; [α]43623 -70 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1744 (C=O),
1663 (C=O, amida), 1214 (C-O-C, éster), 1083, 1033 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
δ 7.65 (4H, m, H-arom), 6.29 (1H, s, H-2Z), 6.04 (1H, s, H-2E), 5.40 (4H, m, H-1´E, H-2´
E,
H-1´Z, H-2´
Z), 5.16 (1H, m, H-3’Z), 5.12 (1H, m, H-3’E), 4.31 (1H, dd, J4a,5 = 5.0 Hz, J4b,5 =
10.2 Hz, H-5Z), 4.27 (1H, dd, J3´,4´´ = 2.4 Hz, J4´,4´´ = 9.6 Hz, H-4´Z), 4.20 (1H, dd, J3´,4´´ =
4.0 Hz, J4´,4´´ = 12.6 Hz, H-4´´Z), 4.33-4.13 (4H, m, H-4´E, H-4´´E, H-5E, H-4a,E), 3.97 (1H,
dd, J4a,5 = 5.8 Hz, J4a,4b = 10.2 Hz, H-4a,Z), 3.36 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.22
(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 9.6 Hz, H-4b,E), 2.16-2.00 (9X3H, s, CH3), 1.81 (3H, s, CH3, AcN
isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.5, 170.2, 169.8 (C=O), 168.4 (N-C=O),
143.7 (C-arom), 132.8 (2C, C-arom, E), 132.1 (2C, C-arom, Z), 127.8 (2C, C-arom, Z),
127.4 (2C, C-arom, E), 118.6 (C-arom), 112.6 (C-arom), 89.3 (C-2E), 88.3 (C-2Z), 77.3
(C-5E), 77.2 (C-5Z), 69.1 (C-2´E), 69.0 (C-2´Z), 68.8 (C-1´E), 68.7 (C-1´Z), 67.9 (C-3´Z y C-
3´E), 61.5 (C-4’Z y C-4’E), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.2 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8
(CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para
C24H28N2O10 (504.49): C, 57.14; H, 5.59; N, 5.55. Encontrado: C, 57.08; H, 5.68; N,
5.38.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (611E,Z): (50%); Recristalizado de etanol, p.f. 159-160ºC;
[α]D24 -15; [α]57824 -17; [α]546
24 -19; [α]43624 -40; (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1
1750 (C=O), 1655 (C=O, amida), 1228 (C-O-C, éster), 1110, 1066, 1030 (C-O); 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom), 7.62 (2H, m, H-arom), 7.48 (1H,
m, J = 7.6 Hz, H-arom), 6.30 (1H, s, H-2Z), 6.04 (1H, s, H-2E), 5.43 (1H, m, H-2´E), 5.42
(1H, m, H-2´Z), 5.40 (1H, m, H-1´Z), 5.31 (1H, m, H-1´E), 5.15 (1H, m, H-3´E), 5.09 (1H,
m, H-3´E), 4.40-4.16 (7H, m, H-5Z, H-5E, H-4a,E, H-4´Z, H-4´E, H-4´´Z, H-4´´E), 3.95 (1H,
dd, J4a,4b = 10.2 Hz, J4a,5 = 5.8 Hz, H-4a,Z), 3.37 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,Z), 3.23
(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.2 Hz, H-4b,E), 2.10, 2.09, 2.07, 2.00 (9x3H, s, CH3), 1.79 (3H, s,
CH3, AcN isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.3, 170.2, 169.8 (C=O),
168.3 (N-C=O, Z), 168.0 (N-C=O, E), 142.6 (C-arom, Z), 142.1 (C-arom, E), 130.8,
127.4, 126.0, 125.2 (C-arom, Z y E), 89.5 (C-2E), 88.5 (C-2Z), 77.3 (C-5Z y C-5E), 69.1
(C-2´E), 69.0 (C-2´Z), 68.6 (C-1´Z), 68.5 (C-1´E), 68.1 (C-3’E), 68.0 (C-3’Z), 61.5 (C-4’Z y
C-4’E), 47.6 (C-4Z), 46.5 (C-4E), 23.3 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8 (CH3, Ac-N del
isómero E), 20.9, 20.8, 20.7, 20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C24H28NO10
(547.48): C, 52.65; H, 5.15; N, 2.56. Encontrado: C, 52.52; H, 5.30; N, 2.62.
4. Parte Experimental
295
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (619E,Z): A una disolución de la imina 618 (5.0 mmol) en
piridina (6.7 mL) se añadió anhídrido acético (6.5 mL). Tras 24 horas, la mezcla de
reacción se evaporó a sequedad, separándose por cristalización fraccionada de etanol
los compuestos 619 y 620. (55%); Recristalizado de etanol, p.f. 168-169ºC; [α]D21 -36;
[α]57821 -38; [α]546
21 -43; [α]43621
-89 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1741 (C=O),
1648 (C=O, amida), 1629 (arom), 1221, 1207 (C-O-C, éster), 1053, 1029 (C-O); 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz,
H-arom, E), 6.69 (4H, d, J = 8.8 Hz, H-arom, Z y E), 6.18 (1H, s, H-2Z), 5.83 (1H, s, H-
2E), 5.43 (2H, m, H-2´E y H-2´Z), 5.37 (2H, m, H-1´E y H-1´Z), 5.16 (1H, d, J2´,3´ = 3.8 Hz,
J3´,4´ = 7.6 Hz, H-3´Z), 5.10 (1H, dd, J2´,3´ = 3.6 Hz, J3´,4´ = 7.6 Hz, H-3´E), 4.23 (6H, m, H-
4´Z, H-4´E, H-5Z, H-5E, H-4a,E, H-4´´Z), 4.15 (1H, dd, J4´´,5´ = 4.2 Hz, J4´,4´´ = 12.6 Hz, H-
4´´E), 3.86 (1H, dd, J4a,4b = 9.6 Hz, J4a,5 = 5.6 Hz, H-4a,Z), 3.37 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.0
Hz, H-4b,Z), 3.29 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 12.2 Hz, H-4b,E), 2.97 (6H, s, (CH3)2N, E), 2.95 (6H,
s, (CH3)2N, Z), 2.14, 2.10, 2.09, 2.07, 2.03, (9x3H, s, CH3), 1.72 (3H, s, CH3, AcN
isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.6, 170.4, 170.3, 170.1, 170.0, 169.9
(C=O), 168.4 (N-C=O, E), 167.9 (N-C=O, Z), 151.3 (C-arom, E), 150.8 (C-arom, Z),
128,4 (C-arom, Z), 128.2 (C-arom, E, Z), 127.9 (C-arom, Z), 126.5 (C-arom, Z), 125.1
(C-arom, E), 112.1 (C-arom, E), 111.9 (C-arom, E), 90.7 (C-2E), 89.5 (C-2Z), 76.4 (C-5Z),
75.7 (C-5E), 69.1 (C-2´E), 69.0 (C-2´Z), 68.7 (C-1´Z), 68.5 (C-1´E), 68.2 (C-3´Z y C-3E),
61.5 (C-4´Z y C-4´E), 47.7 (C-4Z), 47.0 (C-4E), 40.5 (2C, (CH3)2N, Z), 40.3 (2C, (CH3)2N,
E), 23.4 (CH3, Ac-N del isómero Z), 22.8 (CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7,
20.6 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C25H34N2O10 (522.54): C, 57.46; H, 6.56; N, 5.36.
Encontrado: C, 57.39; H, 6.44; N, 5.37.
(2S,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahi-droxibutil-1-il)oxazolidina (620E,Z): Ver receta del producto anterior (31%);
Recristalizado de etanol, p.f. 188-189ºC; [α]D21 +72; [α]57821 +77; [α]546
21 +89; [α]43621
+165 (c 0.5, cloroformo); IR (KBr) νmax/cm-1 1741 (C=O), 1648 (C=O, amida), 1629
(arom), 1221, 1207 (C-O-C, ester), 1053, 1029 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.21
(2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, E), 6.69 (4H, d, J = 8.4
Hz, H-arom, Z y E), 6.39 (1H, s, H-2Z), 6.05 (1H, s, H-2E), 5.43 (1H, m, H-2´Z), 5.39 (1H,
dd, J2´,3´ = 5.2 Hz, J2´,1´ = 1.6 Hz, H-2´E), 5.33 (1H, m, H-1´Z), 5.26 (1H, dd, J1´,5´ = 7.6 Hz,
J1´,2´ = 1.6 Hz, H-2´E), 5.16 (1H, m, H-3´Z), 5.13 (1H, m, H-3´E), 4.44 (1H, m, H-5Z) 4.26
(4H, m, H-4´E, H-5E, H-4´Z, H-4´´Z), 4.16 (1H, dd, J4´´,5´ = 4.0 Hz, J4´,4´´ = 11.4 Hz, H-4´´E),
4.3. Nuevas investigaciones
296
3.98 (1H, dd, J4a,4b = 12.0 Hz, J4a,5 = 4.8 Hz, H-4a,E), 3.79 (1H, m, H-4a,Z), 3.75 (1H, dd,
J4b,4a= 11.8 Hz, J4b,5 = 7.0 Hz, H-4b,E), 3.63 (1H, dd, J4b,4a= 10.0 Hz, J4b,5 = 5.6 Hz, H-4b,Z)
2.98 (6H, s, (CH3)2N, E), 2.95 (6H, s, (CH3)2N, Z), 2.14, 2.11, 2.10, 2.09, 2.08 (9x3H, s,
CH3), 1.87 (3H, s, CH3, AcN isómero E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 170.7, 170.6,
170.5, 170.1 (C=O), 168.3 (N-C=O, E), 167.8 (N-C=O, Z), 151.2 (C-arom, E, Z), 127.6,
127.3, 125.3, 112.1 (C-arom), 90.1 (C-2E), 89.6 (C-2Z), 75.7 (C-5Z), 74.4 (C-5E), 69.1 (C-
2’E, C-2’Z, C-1’E), 68.3, 68.0 (C-3’Z y C-3’E), 61.6 (C-4’Z), 61.4 (C-4’E), 47.9 (C-4E), 46.4
(C-4Z), 40.5 (2C, (CH3)2N, Z), 40.4 (2C, (CH3)2N, E), 23.1 (CH3, Ac-N del isómero Z),
22.8 (CH3, Ac-N del isómero E), 20.9, 20.8, 20.7 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para
C25H34N2O10 (522.54): C, 57.46; H, 6.56; N, 5.36. Encontrado: C, 57.30; H, 6.40; N,
5.42.
4.3.9. Síntesis de nuevas N-acetil-polihidroxialquil-1,3-oxazolidinas.
Receta general
A una disolución de la oxazolidina correspondiente (0.98 mmol) en metanol (16 mL) se
le añadió una disolución saturada de amoníaco en metanol. La reacción se controló por
cromatografía en capa fina (eluyente: benceno-metanol 9:1). Al finalizar, se filtró para
eliminar impurezas y se evaporó a sequedad a una temperatura inferior a 30ºC.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(3-nitrofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazolidina
(615E,Z): (83%); Recristalizado de etanol, p.f. 142-143ºC; [α]D22 -27; [α]57822 -31; [α]546
22
-35 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-3000 (OH), 1637 (C=O), 1524 (arom), 1221
(C-N), 1100, 1079, 1034 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s, H-arom, E),
8.26 (1H, s, H-arom, Z), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E, Z), 7.95 (1H, d, H-arom, E),
7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-arom, Z), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-arom, E), 7.67 (1H, t, J =
7.8 Hz, H-arom, Z), 6.32 (1H, s, H-2E), 6.13 (1H, s, H-2Z), 4.87 (1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz,
OH-1Z), 4.78 (1H, d, JOH,1 = 6.8, Hz OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH, E), 4.55 (1H, d,
J = 6.0 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH, E), 4.40 (2H, t, JOH,4 = 5.6 Hz, OH-4Z y
OH-4E), 4.28 (1H, m, J4b,5 = 10.0 Hz, J5,1’=J4a,5 = 6.4 Hz, H-5Z), 4.17 (1H, m, H-4a,E, H-
5E), 3.97 (1H, dd, J4a,5 = 5.6 Hz, J4a,4b = 9.6 Hz, H-4a,Z), 3.84 (1H, t, J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ =
0 Hz, H-1´Z), 3.79 (1H, t, J1´,5 = 6.6 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´E), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4´E),
3.51 (2H, m, H-3´Z y H-3´E), 3.44 (4H, m, H-4´´Z y H-4´´E, H-2´Z y H-2´E), 3.26 (2H, t,
4. Parte Experimental
297
J4b,5=J4b,4a = 7.8 Hz, H-4b,E y H-4b,Z), 2.03 (3H, s, CH3, Z), 1.66 (3H, s, CH3, E). 13C RMN
(100 MHz, CDCl3): 167.7 (C=O, E), 167.1 (C=O, Z), 147.9, 147.5, 142.1, 141.9, 134.0,
133.9, 130.4, 129.6, 124.1, 123.3, 122.1, 121.9 (C-arom), 88.0 (C-2E), 87.8 (C-2Z), 80.7
(C-5Z), 80.1 (C-5E), 71.2, 71.1, 70.8, 70.5, 70.3 (C-1´Z y C-1´E, C-2´Z y C-2´E, C-3´Z y C-
3´E), 63.2 (C-4´Z y C-4´E), 47.7 (C-4Z), 46.6 (C-4E), 23.0 (CH3, Z), 22.5 (CH3, E). Anal.
calcd. para C15H20N2O8 (356.33): C, 50.56; H, 5.66; N, 7.86. Encontrado: C, 50.47; H,
5.60; N, 7.84.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-cianofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazolidina (616
E,Z): (90%); Recristalizado de etanol, p.f. 171-172ºC; [α]D22 -20; [α]57822 -21; [α]546
22
-25; [α]43622 -50; (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3400-3200 (OH), 1636 (C=O, arom),
1208 (C-N), 1115, 1075 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-
arom, E), 7.83 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E), 7.62
(2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 6.22 (1H, s, H-2E), 6.04 (1H, s, H-2Z), 4.83 (1H, d, JOH,1 =
6.8 Hz, OH-1Z), 4.76 (1H, d, JOH,1 = 6.8 Hz, OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 7.2 Hz, OH, E), 4.53
(1H, d, J = 5.6 Hz, OH, Z), 4.51 (1H, d, J = 7.6 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH,
E), 4.39 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-4Z), 4.36 (1H, m, OH-4E), 4.26 (1H, dt, J4a,5 = 10.0 Hz,
J5,1´=J4b,5 = 6.8 Hz, H-5Z), 4.15 (2H, m, H-5E y H-4a,Z), 3.96 (1H, dd, J4a,5 = 5.6 Hz, J4a,4b =
9.6 Hz, H-4a,E), 3.81 (1H, t, J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z), 3.76 (1H, t, J1´,5 = 6.0 Hz,
J1´,2´ = 0 Hz, H-1´E), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4´E), 3.51 (2H, m, H-3´Z y H-3´E), 3.44 (4H,
m, J4´,4´´ = 10.8 Hz, J4,OH = 5.2 Hz, H-4´´Z y H-4´´E, H-2´Z, H-2´E), 3.25 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 =
8.0 Hz, H-4b,Z), 3.19 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 = 12.0 Hz, H-4b,E), 2.02 (3H, s, CH3, Z), 1.63 (3H,
s, CH3, E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 168.1 (C=O, Z), 167.5 (C=O, E), 145.6, 133.3,
132.6, 128.9, 128.7, 119.2, 112.4, 111.6 (C-arom), 88.8 (C-2E), 88.6 (C-2Z), 81.3 (C-5Z),
80.7 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.1, 70.9 (C-1´Z y C-1´E, C-2´Z y C-2´E, C-3´Z y C-3´E),
63.8 (C-4´Z), 63.7 (C-4´E), 48.3 (C-4E), 47.1 (C-4Z), 23.5 (CH3, Z), 23.0 (CH3, E). Anal.
calcd. para C16H20N2O6 (336.34): C, 57.14; H, 5.99; N, 8.33. Encontrado: C, 57.11; H,
6.04; N, 8.56.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)oxazoli-
dina (617 E,Z): (88%); Recristalizado de etanol, p.f. 170-171ºC; [α]D22 -19; [α]57822 -21;
[α]54622 -25; [α]436
22 -48.2 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3600-3300 (OH), 1662
(C=O), 1619 (arom), 1211 (C-N), 1109, 1067, 1050 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ
7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, E), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom, Z), 7.69 (2H, d, H-
arom, E), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-arom, Z), 6.23 (1H, s, H-2E), 6.05 (1H, s, H-2Z), 4.81
(1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz, OH-1Z), 4.74 (1H, d, JOH,1 = 6.8 Hz, OH-1E), 4.57 (1H, d, J = 7.6
4.3. Nuevas investigaciones
298
Hz, OH, E), 4.54 (1H, d, J = 5.6 Hz, OH, Z), 4.51 (1H, d, J = 7.6 Hz, OH, Z), 4.48 (1H, d,
J = 5.6 Hz, OH, E), 4.39 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH-4Z), 4.37 (1H, m, OH-4E), 4.27 (1H, m,
J4a,5 = 10.0 Hz, J5,1´=J4b,5 = 6.4 Hz, H-5Z), 4.14 (2H, m, H-5E y H-4a,E), 3.97 (1H, dd, J4a,5 =
5.6 Hz, J4a,4b = 9.6 Hz, H-4a,Z), 3.82 (1H, t, J1´,5 = 7.2 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z), 3.77 (1H, t,
J1´,5 = 6.8 Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´E), 3.61 (2H, m, H-4´Z y H-4´E), 3.52 (2H, m, H-3´Z y H-
3´E), 3.44 (4H, m, J4´,4´´ = 10.8 Hz, J4´´,OH = 5.2 Hz, H-4´´Z y H-4´´E, H-2´Z, H-2´E), 3.25
(1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 8.0 Hz, H-4b,Z), 3.19 (1H, t, J4a,4b=J4b,5 = 12.0 Hz, H-4b,E), 2.02 (3H, s,
CH3, Z), 1.64 (3H, s, CH3, E). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 168.1 (C=O, Z), 167.5 (C=O,
E), 144.9, 129.5, 128.8, 128.5, 126.2, 126.1, 125.4, 123.3 (C-arom), 88.9 (C-2E), 88.7
(C-2Z), 81.2 (C-5Z), 80.6 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.1, 70.9 (C-1´Z y C-1´E, C-2´Z y C-2´E,
C-3´Z y C-3´E), 63.8 (C-4´Z), 63.7 (C-4´E), 48.3 (C-4Z), 47.2 (C-4E), 23.5 (CH3, Z), 23.0
(CH3, E). Anal. calcd. para C16H20F3NO6 (379.33): C, 50.66; H, 5.31; N, 3.69.
Encontrado: C, 50.45; H, 5.36; N, 3.57.
(2R,5S)-3-Acetil-2-(4-dimetilaminofenil)-5-(D-arabino-tetrahidroxibutil-1-
il)oxazolidina (623 E,Z): (70%); Recristalizado de etanol, p.f. 183-184ºC; [α]D22 -22;
[α]57822 -28; [α]546
22 -28 (c 0.5, piridina); IR (KBr) νmax/cm-1 3500-2900 (OH), 1615 (C=O),
1530 (arom), 1200 (C-N), 1099, 1077, 1037 (C-O); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.21
(4H, t, J = 9.2 Hz, H-arom), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-arom),
5.95 (1H, s, H-2E), 5.88 (1H, s, H-2Z), 4.75 (1H, d, JOH,1 = 6.4 Hz, OH-1Z), 4.70 (1H, d,
JOH,1 = 6.8, Hz OH-1E), 4.53 (2H, d, OH), 4.48 (2H, m, OH), 4.37 (2H, c, JOH,4 = 5.2 Hz,
OH-4Z y OH-4E), 4.11 (1H, dt, J4a,5 = 10.0 Hz, J5,1´=J4b,5 = 6.0 Hz, H-5Z), 4.06 (2H, m, H-
5E y H-4a,Z), 3.90 (1H, dd, J4a,5 = 5.4 Hz, J4a,4b = 9.4 Hz, H-4a,E), 3.80 (2H, c, J1´,5 = 7.6
Hz, J1´,2´ = 0 Hz, H-1´Z y H-1´E), 3.60 (2H, m, H-4´Z y H-4´E), 3.49 (2H, m, H-3´Z y H-3´E),
3.44 (2H, dd, J4´,4´´ = 8.0 Hz, J4´´,OH = 3.2 Hz, H-4´´Z y H-4´´E), 3.23 (2H, t, J2´,OH=J2´,3´ =
7.6 Hz, H-2´Z y H-2´E), 3.13 (2H, t, H-4b,E y H-4b,Z), 2.91 (3H, s, CH3-N, E), 2.88 (3H, s,
CH3-N, Z), 1.98 (3H, s, CH3, Z), 1.58 (3H, s, CH3, E).13C RMN (100 MHz, CDCl3): 167.5,
(C=O), 151.3, 150.9, 128.7, 128.4, 128.2, 127.1, 112.3, 112.1 (C-arom), 90.1 (C-2E),
89.5 (C-2Z), 80.3 (C-5Z), 79.66 (C-5E), 71.7, 71.6, 71.3, 71.2, 71.0 (C-1´Z y C-1´E, C-2´Z y
C-2´E, C-3´Z y C-3´E), 63.8 (C-4´Z y C-4´E), 48.4 (C-4E), 47.4 (C-4Z), 40.7 (CH3-N, Z),
40.5 (CH3-N, E), 23.7 (CH3, Z), 22.9 (CH3, E). Anal. calcd. para C17H26N2O6 (354.40): C,
57.61; H, 7.39; N, 7.90. Encontrado: C, 57.46; H, 7.45; N, 7.78.
4. Parte Experimental
299
4.3.10. Síntesis de N-tioacetil-poliacetoxialquil-1,3-oxazolidinas.
(2R, 5S)- 2-(4-Nitrofenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioacetiloxazolidina(624E,Z): A una disolución de la oxazolidina 585 (0.11 mmol) en
tolueno anhidro (0.8 mL) se adicionó reactivo de Lawesson (45 mg, 0.11 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió en el frigorífico, cristalizando un sólido de color anaranjado (49%). P.f. 170-
171ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1747 (C=O), 1610, 1530, 1460 (arom), 1209 (C=S); 1H RMN
(400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (2H, d, J 8.8 Hz, H-aromE), 8.19 (2H, d, J 8.8 Hz, H-aromZ),
7.57 (2H, t, J 8.8 Hz, H-aromZ), 7.47 (2H, t, J 8.8 Hz, H-aromE), 6.60 (1H, s, H-2Z), 6.21
(1H, s, H-2E), 5.39 (1H, m, H-2´E), 5.37 (2H, m, H-2´Z, H-1´Z), 5.33 (1H, m, H-1´E), 5.11
(1H, m, H-3´Z), 5.07 (1H, m, H-3´E), 4.85 (1H, dd, 1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.8 Hz,
H-4a,E), 4.47 (1H, m, H-5E), 4.41 (1H, m, H-5Z), 4.28 (1H, m, H-4a,Z), 4.24 (2H, m, H-4´Z,
H-4´E), 4.17 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz, J4´,4´´ = 12.4 Hz, H-4´´Z), 4.14 (1H, dd, J3´,4´´ = 4.4 Hz,
J4´,4´´ = 12.4 Hz, H-4´´E), 3.64 (1H, dd, J4b,4a = 12.8 Hz, J4b,5 = 10.0 Hz, H-4b,E), 3.59 (1H,
t, J4b,4a=J4b,5 = 10.6 Hz, H-4b,Z), 2.64 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.26 (3H, s, CH3C=S
isómero E), 2.08-2.02 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 197.9 (C=S), 170.5-
169.7 (8C, C=O), 149.0-123.5 (C-arom), 92.1 (C-2Z), 91.1 (C-2E), 76.8 (C-5Z), 76.5 (C-
5E), 69.0 (C-2´E), 68.9 (C-2´Z), 68.4 (C-1´Z, C-1´E), 68.1 (C-3´Z, C-3´E), 61.4 (C-4´Z y C-
4´E), 53.9 (C-4E), 51.6 (C-4Z), 34.3 (CH3C=S isómero Z), 32.8 (CH3C=S isómero E),
20.9-20.5 (CH3, acetatos). Anal. calcd. para C23H28N2O11S (540.54): C, 51.11; H, 5.22;
N, 5.18; S, 5.93. Encontrado: C, 51.33; H, 4.95; N, 5.27; S, 5.84.
(2R, 5S)- 2-(Fenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioace-tiloxazolidina (625E,Z) y (2S, 5S)- 2-(fenil)-5-(1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-arabino-tetrahidroxibutil-1-il)-3-tioacetil-oxazolidina (626E,Z): A una disolución de la
oxazolidina 589 (1.04 mmol) en tolueno anhidro (7 mL) se adicionó reactivo de
Lawesson (0.46 g, 1.13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo, 3:1), dando lugar a una
mezcla de 625 y 626 (68%). Por recristalización de etanol, se aisló el diatereoisómero
626 (44%):. P.f. 141-142ºC; IR (KBr) νmax/cm-1 1742 (C=O), 1593, 1478 (arom), 1218
(C=S); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.21 (10H, m, H-arom), 6.84 (1H, s, H-2Z),
6.31 (1H, s, H-2E), 5.38 (2H, dd, J2´,1´ = 2.4 Hz, J2´,3´ = 8.8 Hz, H-2´Z, H-2´E), 5.33 (2H,
dd, J1´,2´ = 2.4 Hz, J1´,5 = 6.4 Hz, H-1´Z, H-1´E), 5.11 (2H, m, H-3´Z, H-3´E), 4.47 (1H, m,
H-5´Z), 4.34 (1H, m, H-5´E), 4.78 (1H, dd, 1H, dd, J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.4 Hz, H-4a,E),
4.3. Nuevas investigaciones
300
4.41 (2H, m, H-5E, H-5Z), 4.23-3.88 (8H, H-4a,Z, H-4a,E, H-4´E, H-4´Z, H-4´´Z, H-4´´E, H-
4b,E, H-4b,Z), 2.63 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.37 (3H, s, CH3C=S isómero E), 2.10-
2.03 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): 196.8 (C=S), 170.9-169.7 (8C, C=O),
136.2-126.4 (C-arom), 93.6 (C-2Z), 92.1 (C-2E), 75.9 (C-5Z), 74.5 (C-5E), 69.7 (C-2´Z),
69.1 (C-2´E), 69.0 (C-1´Z), 68.5 (C-1´E), 68.0 (C-3´Z, C-3´E), 61.5 (C-4´Z y C-4´E), 53.4 (C-
4E), 51.4 (C-4Z), 33.8 (CH3C=S isómero Z), 32.6 (CH3C=S isómero E), 20.9-20.7 (CH3,
acetatos). Anal. calcd. para C23H29NO9S (495.54): C, 55.75; H, 5.90; N, 2.83; S, 6.47.
Encontrado: C, 55.72; H, 5.83; N, 2.84; S, 6.53. Datos espectroscópicos de 625: 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (10H, m, H-arom), 6.58 (1H, s, H-2Z), 6.07 (1H, s, H-2E),
5.38 (4H, m, H-2´E, H-2´Z, H-1´Z, H-1´E), 5.09 (2H, m, H-3´Z, H-3´E), 4.78 (1H, dd, 1H, dd,
J4a,5 = 6.0 Hz, J4a,4b = 12.4 Hz, H-4a,E), 4.41 (2H, m, H-5E, H-5Z), 4.25 (3H, m, H-4a,Z, H-
4´E, H-4´Z), 4.17 (2H, m, H-4´´Z, H-4´´E), 3.62 (1H, dd, J4b,4a = 12.0 Hz, J4b,5 = 10.8 Hz, H-
4b,E), 3.55 (1H, t, J4b,4a=J4b,5 = 10.6 Hz, H-4b,Z), 2.64 (3H, s, CH3C=S isómero Z), 2.22
(3H, s, CH3C=S isómero E), 2.07-2.01 (8x3H, s, CH3). 13C RMN (100 MHz, CDCl3):
192.4 (C=S), 170.6-169.7 (8C, C=O), 136.8-126.4 (C-arom), 93.2 (C-2Z), 92.7 (C-2E),
76.4 (C-5Z), 76.0 (C-5E), 69.1 (C-2´E), 69.0 (C-2´Z), 68.9 (C-1´Z, C-1´E), 68.1 (C-3´Z, C-
3´E), 61.4 (C-4´Z y C-4´E), 54.1 (C-4E), 51.5 (C-4Z), 34.2 (CH3C=S isómero Z), 32.7
(CH3C=S isómero E), 20.9-20.7 (CH3, acetatos).
4.3.11. Synthesis of LYXNAc.
2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl- L-ribono-1,4-lactone (639): 2-Azido-2-deoxy-L-
ribono-1,4-lactone 640 (1.00 g, 5.8 mmol) was refluxed and stirred in toluene (140 mL).
Ph2CN2 (3.93 g, 20.2 mmol) was added to this solution and the mixture was left for 3
hours, after which time t.l.c. analysis (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) showed starting
material (Rf 0.15), and one equivalent of Ph2CN2 was added. The mixture was left
heating one hour and TLC analysis indicated no remaining starting material and a new
product (Rf 0.6). The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue
purified by column chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:50 → 1:10) to yield 2-
azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzydryl-L-ribono-1,4-lactone 639 (2.18 g, 75%) as a yellow
solid: M.p. 116-118 oC; [α]D26 -42 (c, 1.14 in CHCl3); νmax (film): 2115 (N3), 1786 (C=O)
cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 3.39 (dd, J5’,5 10.8 Hz, J5’,4 2.4 Hz, 1H, H-5’), 3.64
(dd, J5,5’ 10.8 Hz, J5,4 2.8 Hz, 1H, H-5), 4.30 (d, J2,3 6.0 Hz, 1H, H-2), 4.33 (d, J3,2 6.0 Hz,
4. Parte Experimental
301
1H, H-3), 4.59 (t, J4,5 2.8 Hz, 1H, H-4), 5.27, 5.59 (s, 2x1H, CHPh2), 7.16-7.35 (m, 20H,
H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 59.7 (C-2), 67.7 (C-5), 75.6 (C-3), 82.7 (C-4),
83.8, 84.8 (2xCHPh2), 126.7-140.8 (C-arom), 171.6 (C=O). HRMS (ESI+): calcd. for
C31H27N3NaO4+ ([M+Na]+): 528.1894, found: 528.1903; elemental analysis calcd. (%) for
C31H27N3O4: C 73.65, H 5.38, N 8.31, found: C 73.58, H 5.37, N 8.27.
2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-L-ribitol (647): Diisobutylaluminum hydride
solution (25 wt. % in toluene, 0.48 mL, 0.71 mmol, 1.2 equiv) was added to a stirred
solution of 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzydryl-L-ribono-1,4-lactone 639 (0.3 g, 0.6
mmol) in DCM (2.5 mL) at -78ºC. After 3 hours, analysis by TLC (ethyl
acetate/cyclohexane, 1:3) showed complete conversion to a single product (Rf=0.33).
The crude mixture was diluted with DCM (10 mL), sodium potassium tartrate (13mL)
was added and the mixture stirred overnight. Aqueous layer was washed with DCM
(2x25 mL), the combined organic layers were dried and the resulting mixture
concentrated in vacuo to yield a colourless oil to which methanol (2.3 mL) and NaBH4
was added under an atmosphere of N2. After 4 hours, analysis by TLC (ethyl
acetate/cyclohexane, 1:2) showed no residual starting material and a major spot due to
the product (Rf=0.45). Glacial acetic acid was added dropwise to get a neutral pH. The
solvents were removed in vacuo and the remaining residue was purified by flash
chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) to yield 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-
benzhydryl-L-ribitol (647) as a colourless oil (264 mg, 88% over 2 steps): [α]D26 +32 (c,
0.49 in CHCl3); νmax (film): 3442 (OH), 2099 (N3) cm-1; 1H-NMR (CD3CN, 400 MHz) δH
3.15 (t, J 5.6 Hz, 1H, OH-1), 3.37 (dd, J5,5’ 10.0 Hz, J5,4 6.0, 1H, H-5), 3.42 (d, J 5.6 Hz,
1H, OH-4), 3.56 (dd, J5’,5 10.0 Hz, J5’,4 4.0 Hz, 1H, H-5’), 3.61 (m, J1,1’ 11.6 Hz, J1,OH 5.6
Hz, J1,2 3.2 Hz, 1H, H-1), 3.65 (dd, J3,4 6.0 Hz, J3,2 3.2 Hz, 1H, H-3), 3.79 (ddd, J1’,1 11.6
Hz, J1’,OH 6.0 Hz, J1’,2 1.2 Hz, 1H, H-1’), 3.84 (m, 1H, H-2), 3.99 (m, 1H, H-4), 5.35, 5.73
(s, 2x1H, CHPh2), 7.24-7.39 (m, 20H, H-arom); 13C-NMR (CD3CN, 100 MHz) δC 62.1 (C-
1), 65.4 (C-2), 70.2 (C-4), 70.5 (C-5), 77.7 (C-3), 82.7, 83.9 (2xCHPh2), 127.1-143.1 (C-
arom). HRMS (ESI+): calcd. for C31H31N3NaO4+ ([M+Na]+): 532.2207, found: 532.2211.
2-Azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol (638): Triethylamine (TEA, 0.76 mL) was added to a stirred solution of 2-azido-2-deoxy-3,5-di-
O-benzhydryl-L-ribitol 647 (696 mg, 1.37 mmol) in DCM (4 mL) at 0ºC under an
atmosphere of N2. After 20 min, methanesulfonyl chloride (0.42 mL, 5.46 mmol, 4.0
equiv) was added dropwise. After 3 hours, analysis by TLC (ethyl acetate/cyclohexane,
1:1) showed no residual starting material and a major spot due to the product (Rf=0.73).
4.3. Nuevas investigaciones
302
The solvents were removed in vacuo and the remaining residue was purified by flash
chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:3) to yield 2-azido-2-deoxy-3,5-di-O-
benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol (638) as a colourless oil (quant. yield):
[α]D26 +21 (c, 0.99 in CHCl3); νmax (film): 2107 (N3), 1359, 1177 (S=O) cm-1; 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δH 2.92 (s, 3H, CH3), 2.96 (s, 3H, CH3), 3.65 (dd, J5,5’ 11.2 Hz, J5,4 7.2
Hz, 1H, H-5), 3.76 (dd, J5’,5 11.2 Hz, J5’,4 4.0 Hz, 1H, H-5’), 3.85 (dd, J3,2 5.6 Hz, J3,4 3.6
Hz, 1H, H-3), 3.94 (ddd, J2,1 8.0 Hz, J2,3 5.6 Hz, J2,1’ 3.2 Hz, 1H, H-2), 4.07 (dd, J1,1’ 10.8
Hz, J1,2 8.0 Hz, 1H, H-1), 4.44 (dd, J1’,1 10.8 Hz, J1’,2 3.2 Hz, 1H, H-1’), 5.09 (m, J4,5 6.8
Hz, J4,5’ 4.0 Hz, J4,3 3.6 Hz, 1H, H-4), 5.33, 5.70 (s, 2x1H, CHPh2), 7.27-7.34 (m, 20H, H-
arom) 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 37.5, 38.7 (2xCH3), 61.1 (C-2), 67.2 (C-5), 68.5 (C-
1), 75.1 (C-3), 80.4 (C-4), 83.6, 84.5 (2xCHPh2), 126.8-140.9 (C-arom). HRMS (ESI+):
calcd. for C33H35N3NaO8S2+ ([M+Na]+): 688.1758, found: 688.1744.
N-Benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (648): 2-
azido-2-deoxy-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-di-O-methanesulfonyl-L-ribitol 638 (565 mg, 0.85
mmol) was stirred in benzylamine (1.4 mL) and toluene (6.4 mL), and the resulting
solution was heated at 80ºC under an atmosphere of N2. After 48 hours, analysis by
TLC (ethyl acetate/cyclohexane, 1:1) showed no residual starting material and a major
spot due to the product (Rf=0.8). The solvents were removed in vacuo and the resulting
yellow residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:5) to
yield N-benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (648) as a
yellow oil (445 mg, 90 %): [α]D26 -4 (c, 1.02 in CHCl3); νmax (film): 2101 (N3), 1494, 1452
(arom) cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 2.37 (dd, J5,5’ 10.8 Hz, J5,4 4.8 Hz, 1H, H-5),
2.95 (m, 1H, H-5), 3.12 (m, 1H, H-2), 3.42 (d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 3.61 (m, 1H, H-4),
3.64 (dd, J1,1’ 10.0 Hz, J1,2 5.6 Hz, 1H, H-1), 3.96 (dd, J1’,1 10.0 Hz, J1’,2 6.0 Hz, 1H, H-1’),
4.16 (d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.22 (dd, J3,2 8.0 Hz, J3,4 5.6 Hz, 1H, H-3), 5.32, 5.57 (s,
2x1H, CHPh2), 7.22-7.37 (m, 25H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 55.4 (C-5),
59.0 (CH2Ph), 60.3 (C-4), 64.1 (C-2), 68.8 (C-1), 77.2 (C-3), 82.8, 84.3 (2xCHPh2),
126.8-142.3 (C-arom). HRMS (ESI+): calcd. for C38H37N4O2+ ([M+H]+): 581.2911, found:
581.2910.
N-Benzyl-2-azido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (649): Boron
trifluoride diethyl etherate (0.10 mL, 6.5 equiv) was added to a stirred solution of N-
benzyl-2-azido-3,5-di-O-benzhydryl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 648 (71 mg, 0.12
mmol) in acetic anhydride (0.6 mL) at 0°C under an atmosphere of N2. After 24 h,
analysis by TLC (ethyl acetate/cyclohexane, 1:4) showed no residual starting material
4. Parte Experimental
303
and a spot due to the product on the baseline. The solvent was removed in vacuo and
the remaining residue was dissolved in EtOAc (10 mL), washed with saturated aqueous
NaHCO3 (10 mL), dried with MgSO4, and concentrated in vacuo. The remaining residue
was purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane, 1:5) to yield N-benzyl-
2-azido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (649) as a yellow oil (30 mg,
75%): [α]D20 -69 (c, 1.06 in CHCl3); νmax (film): 2106 (N3), 1743 (C=O ) cm-1; 1H-NMR
(CDCl3, 400 MHz) δH 2.04, 2.17 (s, 2x3H, 2xCH3), 2.61 (dd, J1,1’ 11.0 Hz, J1,2 5.4 Hz, 1H,
H-1), 3.02 (dd, J1’,1 11.0 Hz, J1’,2 3.0 Hz, 1H, H-1’), 3.20 (m, J4,3’ 7.6 Hz, 1H, H-4), 3.53
(d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 3.97 (m, J2,3 5.6 Hz, J2,1 5.4 Hz, J2,1’ 3.0 Hz, 1H, H-2), 4.09
(d, J 13.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.25 (m, 2H, H-5, H-5’), 5.42 (dd, J3,4 7.6 Hz, J3,2 5.6 Hz, 1H,
H-3), 7.27-7.33 (m, 5H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 20.5, 20.8 (2C, 2xCH3),
55.0 (C-1), 58.8 (CH2Ph), 59.8 (C-2), 61.6 (C-4), 62.9 (C-5), 73.5 (C-3), 127.4-137.7 (C-
arom), 170.2, 170.7 (2C, 2xC=O). HRMS (ESI+): calcd. for C16H20N4NaO4+ ([M+Na]+):
355.1377, found: 355.1378.
N-Benzyl-2-acetamido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (651): Zinc
dust (0.659g, 10.08 mmol) was added to a stirred solution of N-benzyl-2-azido-3,5-di-O-
acetyl-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 649 (0.167g, 0.5 mmol) in 5.6 mL of
THF/AcOH/Ac2O (3:2:1); 1.25 mL of saturated aqueous CuSO4 was added last, served
to activate the zinc. After 40 min, analysis by TLC (cyclohexane/ethyl acetate, 1:1)
showed no residual starting material. The reaction mixture was filtered through Celite
and the filtrate concentrated in vacuo by co-evaporation with toluene. Purification by
flash chromatography eluting with 4:1 cyclohexane/ethyl acetate and 1:4 methanol/ethyl
acetate gave 0.140 g (80% over two steps) of a brown oil (Rf = baseline): [α]D20 -14 (c,
0.97 in CHCl3); νmax (film): 1741 (C=O ester), 1659 (C=O amide band I), 1539 (N-H
amide band II) cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 1.99 (s, 3H, NHCOCH3), 2.08, 2.09
(s, 2x3H, 2xCH3), 2.64 (dd, J1,1’ 10.4 Hz, J1,2 6.0 Hz, 1H, H-1), 2.81 (dd, J1’,1 10.0 Hz, J1’,2
3.2 Hz, 1H, H-1’), 3.16 (m, J4,3 7.6 Hz, J4,5 6.0 Hz, 1H, H-4), 3.51 (d, J 12.8 Hz, 1H,
CH2Ph), 4.03 (d, J 12.8 Hz, 1H, CH2Ph), 4.15 (d, J5,4 6.0 Hz, 2H, H-5, H-5’), 4.62 (m, 1H,
H-2), 5.46 (dd, J3,4 7.6 Hz, J3,2 6.0 Hz, 1H, H-3), 5.89 (bs, 1H, NHCOCH3), 7.28-7.36 (m,
5H, H-arom); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δC 20.7, 20.9 (2C, 2xCH3), 23.3 (CH3CONH),
49.1 (C-2), 57.0 (C-1), 58.9 (CH2Ph), 62.0 (C-5), 62.1 (C-4), 72.2 (C-3), 127.5-128.8 (C-
arom), 169.6, 169.8, 170.5 (3C, 3xC=O). HRMS (ESI+): calcd. for C18H24N2NaO5+
([M+Na]+): 371.1577, found: 371.1579.
4.3. Nuevas investigaciones
304
N-Benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (26): NaOMe (8 mg) was
added to a stirred solution of N-benzyl-2-acetamido-3,5-di-O-acetyl-1,4-imino-1,2,4-
trideoxy-D-lyxitol 651 (102.0 mg, 0.29 mmol) in MeOH (1.1 mL) at room temperature
under an atmosphere of N2. After 2 h, analysis by TLC (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)
showed no remaining starting material. The solvents were removed in vacuo, and the
resulting residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)
to yield N-benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol, 26 (62.5 mg, 81%), as a
white solid (Rf=0.29): M.p. 68-70 oC; [α]D20 -62 (c, 1.45 in MeOH); νmax (film): 3279 (OH),
1651 (C=O amide band I), 1530 (N-H amide band II) cm-1; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz)
δH 1.97 (s, 3H, NHCOCH3), 2.78 (dd, J1,1’ 8.4 Hz, J1,2 6.0 Hz, 1H, H-1), 2.86 (dd, J1’,1 8.4
Hz, J1’,2 4.4 Hz, 1H, H-1’), 2.95 (m, J4,3 8.4 Hz, J4,5 4.4 Hz, 1H, H-4), 3.60 (d, J 10.4 Hz,
1H, CH2Ph), 3.73 (dd, J5,4 3.6 Hz, J5,5’ 9.2 Hz, 1H, H-5), 3.82 (dd, J5’,4 4.8 Hz, J5’,5 8.8
Hz, 1H, H-5’), 4.08 (d, J 10.4 Hz, 1H, CH2Ph), 4.31 (m, 1H, H-2), 4.33 (dd, J3,4 8.4 Hz,
J3,2 4.4 Hz, 1H, H-3), 7.26-7.40 (m, 5H, H-arom); 13C-NMR (MeOD, 100 MHz) δC 22.7
(CH3CONH), 52.1 (C-2), 56.8 (C-1), 60.6 (CH2Ph), 60.8 (C-5), 69.5 (C-4), 72.6 (C-3),
128.5-130.4 (C-arom), 173.3 (C=O). HRMS (ESI+): calcd. for C14H20N2NaO3+ ([M+Na]+):
287.1366, found: 287.1362.
2-Acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol (25, LYXNAc): Pd black (9 mg) was
added to a stirred solution of N-benzyl-2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol 26
(44.3 mg, 0.17 mmol) in 1,4-dioxane (0.55 mL) and H2O (0.55 mL) at room temperature
under an atmosphere of H2. After 72 h, analysis by TLC (ethyl acetate/propan-2-ol, 7:2)
showed no residual starting material (Rf=0.29) and a spot due to the product on the
baseline. The Pd black was filtered off over Celite, washing with MeOH. The solvents
were removed in vacuo to yield 2-acetamido-1,4-imino-1,2,4-trideoxy-D-lyxitol, 25 (29.8,
quant.), as a yellow oil: [α]D25 +32 (c, 1.06 in MeOH); νmax (film): 3318 (OH), 1647 (C=O
amide band I), 1533 (N-H amide band II) cm-1; 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δH 2.00 (s,
3H, NHCOCH3), 2.89 (dd, J1,1’ 10.7 Hz, J1,2 9.5 Hz, 1H, H-1), 3.24 (dd, J1’,1 11.0 Hz, J1’,2
8.5 Hz, 1H, H-1’), 3.33 (m, 1H, H-4), 3.72 (dd, J5,4 6.6 Hz, J5,5’ 11.0 Hz, 1H, H-5), 3.84
(dd, J5’,4 5.8 Hz, J5’,5 11.0 Hz, 1H, H-5’), 4.21 (t, J3,2=J3,4 3.8 Hz, 1H, H-3), 4.35 (dd, J2,1’
8.4 Hz, J2,3 4.0 Hz, J2,1 9.2 Hz, 1H, H-2); 13C-NMR (MeOD, 100 MHz) δC 21.6
(CH3CONH), 47.4 (C-1), 53.6 (C-2), 60.4 (C-5), 63.5 (C-4), 70.6 (C-3), 172.4 (C=O).
HRMS (ESI+): calcd. for C7H15N2O3+ ([M+H]+): 175.1076, found: 175.1077.
5. Conclusiones
5. Conclusiones
307
1) Se ha estudiado la reacción de la N-metil-D-glucamina con benzaldehídos
diversamente sustituidos, obteniéndose D-arabino-tetrahidroxibutil-2-aril-N-
metiloxazolidinas con altos rendimientos y diastereoselectividad, siendo R la
configuración del nuevo centro quiral.
2) Cuando la reacción se realizó con 1-naftaldehído, se obtuvo una mezcla de las
oxazolidinas isómeras 2R y 2S.
3) La reacción con salicilaldehído y cinamaldehído condujo a mezclas de las
correspondientes oxazolidinas 2R y 2S y de la oxazina 2R.
4) La reacción con tereftaldehído implica la introducción de dos restos de azúcar
formando mezclas de las bis-oxazolidinas 2R,2´R y 2S,2´S y de la bis-oxazina
2R,2´R, pudiéndose aislar pura la primera de ellas por cristalización fraccionada.
5) La estructura y estereoquímica absoluta de las D-arabino-tetrahidroxibutil-2-aril-N-
metiloxazolidinas se confirmaron por correlación con la estructura del per-O-
acetilderivado de la oxazolidina derivada del 4-nitrobenzaldehído, cuya
configuración 2S se determinó de forma inequívoca por difracción de rayos X de
monocristal.
6) La reacción de TRIS con benzaldehídos que portan grupos atractores de electrones
condujo con elevados rendimientos a las 2-aril-4,4´-bis(hidroximetil)oxazolidinas
correspondientes.
7) Análogamente, la reacción de TRIS con formilheterociclos básicos permitió obtener
las 2-heteroaril-4,4´-bis(hidroximetil)oxazolidinas correspondientes.
8) Las estructuras de las oxazolidinas indicadas en las dos conclusiones anteriores se
confirmaron por difracción de rayos X, poniéndose de manifiesto la existencia de un
fuerte efecto endo-anomérico que dicta la conformación preferente de estos
compuestos tanto en estado sólido como en disolución.
9) Las geometrías obtenidas mediante cálculos DFT a nivel B3LYP/6-31G* coinciden
prácticamente con las experimentales y reproducen las consecuencias geométricas
del efecto endo-anomérico. Además, un análisis NBO demostró la existencia de dos
efectos endo-anoméricos: uno generado por la deslocalización del par de
electrones del nitrógeno en el orbital σC2-O* (8,3 kcal·mol-1) y otro procedente de la
5. Conclusiones
308
deslocalización de un par de electrones del oxígeno en el orbital σC2-N* (5,8
kcal·mol-1); predominando el primero de ellos.
10) Las oxazolidinas en disolución se equilibran con sus correspondientes iminas
isómeras, predominando extensamente las primeras en el equilibrio. La disminución
del número de hidroxilos en las bases de Schiff del 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y del 2-amino-2-metil-1-propanol se traduce en un descenso proporcional del
porcentaje de oxazolidina en el equilibrio tautomérico.
11) La acetilación de las anteriormente mencionadas oxazolidinas condujo
exclusivamente a las per-O-acetil iminas correspondientes, cuyas estructuras se
determinaron inequívocamente por difracción de rayos X.
12) El estudio del mecanismo de la acetilación muestra que primero se acetilan los
grupo hidroximetilo, pudiéndose aislar la di-O-acetil oxazolidina intermedia, y luego,
más lentamente, se produce la apertura del anillo de oxazolidina generando la
correspondiente per-O-acetil imina.
13) La reacción de TRIS con salicilaldehídos sustituidos condujo a la obtención de las
correspondientes bases de Schiff.
14) La determinación de varias estructuras en estado sólido por difracción de rayos X,
junto con otras determinaciones similares publicadas con anterioridad, y el estudio
de los espectros de IR permiten concluir que, en estado sólido, todas las bases de
Schiff sintetizadas a que hace referencia la conclusión anterior tienen estructura de
enamina.
15) Con referencia a las bases de Schiff de la conclusión 13, en disolución unas
pueden presentar estructura predominante de imina y otras de enamina, según el
carácter electrónico y la posición de los sustituyentes del anillo aromático.
16) Se ha realizado un estudio del efecto electrónico de los sustituyentes sobre el
equilibrio tautomérico imina-enamina utilizando la ecuación de Hammett y se ha
logrado cuantificar dichos efectos y, en función de los valores de σ de los
sustituyentes, predecir la estructura predominante en disolución.
5. Conclusiones
309
17) También se ha cuantificado el efecto electrónico de los sustituyentes sobre los
desplazamientos químicos de los átomos implicados en el sistema tautomérico:
protón fenólico y carbonos imínico y fenólico.
18) Basándonos en los resultados obtenidos se propone que el sistema tautomérico
imina-enamina enlazado por puente de hidrógeno se comporta como una unidad en
su respuesta al efecto electrónico de los sustituyentes.
19) Las iminas/enaminas derivadas de TRIS y salicilaldehídos en disolución se
equilibran con sus correspondientes oxazolidinas isómeras, predominando
ampliamente las primeras.
20) La acetilación de las iminas/enaminas anteriores conduce a per-O-acetil iminas y a
per-O-acetil oxazolidinas en proporciones variables que dependen de los
sustituyentes del anillo aromático. Sus estructuras se han determinado de forma
inequívoca mediante difracción de rayos X.
21) A partir de los resultados indicados en las conclusiones 11 y 20 se ha propuesto un
mecanismo global para la reacción de acetilación de iminas/enaminas/oxazolidinas.
22) Se ha realizado un estudio cuantitativo del efecto electrónico de los sustituyentes
sobre el equilibrio Z/E del enlace de amida de poliacetoxi- y polihidroxi-N-acetil
oxazolidinas derivadas de la D-glucamina y aldehídos aromáticos. Con este fin se
han sintetizado algunas N-acetil- y N-tioacetil oxazolidinas no descritas con
anterioridad.
23) Con este estudio se demuestra la existencia de un efecto electrónico entre la
agrupación de amida y el anillo aromático. Los grupos atractores de electrones
favorecen al isómero Z mientras que los dadores lo hacen con el E.
24) Basándonos en estos resultados hemos demostrado que variando el pH es posible
gobernar el equilibrio rotamérico, alterando la proporción de rotámeros de las N-
acetil oxazolidinas, cuando el anillo aromático porta sustituyentes que pueden
ionizarse o protonarse, invirtiendo el carácter de su efecto electrónico. Este control
puede tener aplicación en el diseño de motores moleculares.
25) Los cálculos teóricos y el análisis NBO mostraron que no se trata de una interacción
n→π*, ni de un puente de hidrógeno entre el oxígeno carbonílico de amida y un
5. Conclusiones
310
átomo de hidrógeno del anillo aromático, ni de una interacción dipolo-dipolo. Todos
los resultados obtenidos indican que se trata de un efecto electrostático entre el
oxígeno carbonílico de amida (cargado negativamente) y el anillo aromático (en
concreto el C1, cargado positivamente).
26) Por su interés como posible inhibidor de hexosaminidasas, se ha puesto a punto
una síntesis eficiente del 2-acetamido-1,4-imino-D-lixitol (LYXNAc). Esta síntesis
permite obtenerlo a partir de L-arabinosa, en una secuencia sintética de quince
pasos, con un rendimiento global del 12%.
27) Los ensayos biológicos realizados muestran que LYXNAc posee una actividad débil
como inhibidor de N-acetil-β-D-glucosaminidasas, pero en cambio el N-bencil
derivado, producto intermedio en su síntesis, muestra una actividad moderada,
superior a la de otros compuestos análogos.