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ESTUDIO BIOFARMACÉUTICO DE EFICACIA TERAPÉUTICA DE FORMULACIONES NANOESTRUCTURADAS A PARTIR DE PRODUCTOS DE ORIGEN NATURAL
DEPARTAMENT DE FARMÀCIA I TECNOLOGIA FARMACÈUTICA I FISICOQUÍMICA
DOCTORANDAPAOLA BUSTOS SALGADO
26 DE NOVIEMBRE DE 2019
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DEPARTAMENT DE FARMÀCIA I TECNOLOGIA FARMACÈUTICA I FISICOQUÍMICA
DIRECTORASDra. Ana Calpena Campmany y Dra. María Luisa Garduño Ramírez
• Departamento de Farmacia, Tecnología Farmacéutica y Fisicoquímica de la Facultad deFarmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona
• Laboratorio 9: Química de Productos Naturales y Evaluaciones Farmacológicas delCentro de Investigaciones Químicas de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos,México.
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INFLAMACIÓN CAUSAS Y EFECTOS
Daño físico
Reacciones inmunes
Radicación UV
Invasión microbianaOSTEOARTRITIS
4ª causa de discapacidad para el año 2020
Gautam, R; Jachak, S; Recent Developments in Anti-inflammatory Natural Products. Medicinal Research Reviews, 2009; 29 (5): 767-820.
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Uso de medicina tradicional y productos naturales
Fármacos antiinflamatorios corticoesteroides y no esteroideos (AINES)
Pyo Kim, H; Kun Ho Son, K; Wook Chang, H.; Sik Kang, S. Anti-inflammatory Plant Flavonoids and Cellular Action Mechanisms. Journal ofPharmacologycal Sciences, 2004; 96: 229 – 245.
CortisonaPrednisolonaHidrocortisona
•Síndrome de Cushing (aumento de peso, cara de luna, piel fina, debilidad muscular, huesos frágiles)•Cataratas•Hipertensión•Niveles elevados de azúcar en sangre•Insomnio•Cambios de humor
IndometacinaDiclofenacoPiroxicam
•Aumentar la tendencia a desarrollar úlceras.•Disminuir la función renal y aumentar la presión sanguínea.
EFECTOS SECUNDARIOS
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FLAVONOIDESRasgos fenotípicos como color, fragancia, sabor, resistencia contra radiaciones, plagas y enfermedades.
Presentan actividad:
• anti-oxidante anti-viral
• anti-tumoral anti-microbiana
• anti-inflamatoria
O
1
2
345
6
7
8
2'
3'
4'
5'
6'
FLAVONOIDE
O
OH
O
O
O
O O
OH
O+
OH
FLAVAN-3-OL
FLAVONA FLAVANONA CHALCONA
ANTOCIANIDINA
B
CAPequeña distribución en el reino de las plantas.
CH3 CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
Mayor lipofilicidad y una fuerte afinidad a membranas biológicas.
Botta, B.; Vitali, A.; Menendez P.; Misiti, D.; Delle-Monache, G. Prenylated Flavonoids: Pharmacology and Biotechnology. Current Medicinal Chemistry, 2005; 12:713-739.
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Especie vegetal
Eysenhardtia platycarpa (2S)-5,7-dihidroxi-6-prenilflavanona
Sur de México: “taray”, “palo dulce” y “palo azul”.
Medicina tradicional como:• Diuréticos• Antidiabéticos • Antisépticos • Tratamiento de infecciones de riñón e hígado
Antiinflamatoria, Antioxidante y Citotóxica*
*Andrade-Carrera, A.; et al, Molecules, 2017, 22, 1553
Caracterizado mediante la interpretación de sus datos espectroscópicos y espectrométricos.
1
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Inflamación en oreja de ratón con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato)
Producto naturalo fármacomodulado
Controldisolución de FLAVANONA 1
66,67 % de inhibición de la inflamación
(2S)-5,7-dihidroxi-6-prenilflavanona
1
V. Domínguez-Villegas, V. Domínguez-Villegas, M.L. García, A. Calpena, B. Clares-Naveros, M.L. Garduño-Ramírez, Anti-inflammatory, antioxidant and cytotoxicity activities of methanolic extract and prenylated flavanones isolated from leaves of Eysehardtia platycarpa, Nat. Prod. Commun. 8 (2013)
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COMPUESTOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA
DISEÑO DE FÁRMACOS
COMPUESTOLÍDER O CABEZA DE SERIE
1 2
3FARMACOMODULADOS
Blanco terapéutico Actividad biológica: ensayo
OPTIMIZAR POTENCIA FARMACOLÓGICA
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A B
C D
Técnica modulativa
OOH
OH O
CH3
CH3
OO
O O
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3OO
OH O
CH3
CH3
CH3
O
OH O
OCH3
CH3
O
OH O
OCH3
CH3
(AcO)2OPy, 24 hr.t.79%
DDQBenzene
reflux 6 h52%
Acid F
ormic
60°C
87%
CH 3I;
K 2CO 3
Reflu
x, 1
5 h
58%
1
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Artemia SalinaCélulas MiaPaCa-2
EVALUACIÓN CITOTÓXICA
Andrade-Carrera B, Clares B, Noé V, Mallandrich M, Calpena A, García M, et al. Cytotoxic Evaluation of (2S)-5,7-Dihydroxy-6-prenylflavanone Derivatives Loaded PLGA Nanoparticles against MiaPaCa-2 Cells. Molecules [Internet]. 2017 ;22(9):1553.
Flavanonas Porcentaje de inhibición
de la inflamación1 66,67%A 10,27%B 25,69%C 40,61%D 96,27%
Indometacina 90,11%
Inflamación en oreja de ratón con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato)
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FormulaciónSISTEMAS NANOESTRUCTURADOS
DESARROLLO GALÉNICO
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN
EFECTIVOS liberación transcutánea
Evita efectos secundarios
Son dispersiones homogéneas,transparentes y cinéticamente establesentre dos fases inmiscibles.
FÁCIL PREPARACIÓN
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Nanoemulsión de diclofenaco
Aplicación local
Indicado para: dolor de la osteoartritis
Cl
Cl
NH
OH
O
Shah, P; Bhalodia, D.; Shelat, P. Nanoemulsion: A pharmaceutical review. Systematic Revews in Pharmacy, 2010; 1: 24-32
Datos preclínicos:
Modelo edema de pata animal
Incremento de actividad antiinflamatoria
AINES encapsuladas en crema nanoemulsionada VS cremas comerciales
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Por vía LOCAL nanoemulsionada vs. Vía oral:• demostró de 4 a 6 veces menor concentración del fármaco en el plasma
• de 60 a 80 veces más fármaco en el músculo y
• 9 veces más fármaco en los tendones.
ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS:
Formulaciones nanoemulsionadas: diclofenaco y ketoprofeno.
Evaluar la penetración a través de la piel tras su administración:
Determinar concentración en el tejido local (músculo y tendón) y los niveles plasmáticos.
En estudios previos a la fase 1 se ha evaluado la irritación en piel humana 25 voluntariosNo se observaron respuestas de irritación o alérgicas
Shah, P; Bhalodia, D.; Shelat, P. Nanoemulsion: A pharmaceutical review. Systematic Revews in Pharmacy, 2010; 1: 24-32
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COMPONENTE DESCRIPCIÓN
Propilenglicol Humectante
Labrafac lipophile Emoliente
Labrasol Tensoactivo
Plurol Oleique Co-tensoactivo
FLAVANONA Principio activo
Tabla. Descripción de los componentes.
Ultrasonido10 min
Baño a 32 oC15 min
Congelación-20 oC
Preparación de las nanoestructuras
Ultrasonido10 min
FORMULACIONES DE FITOFÁRMACOS
Aplicación en piel
Flujo lento Antiinflamatorio
FORMULACIÓNTransparente
Una fase
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Inflamación en oreja de ratón con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato)
(2S)-5,7-dihidroxi-6-prenilflavanona
NE de FLAVANONA 1 un 82,91% de inhibición de la inflamación.
PLGA NP de FLAVANONA 1 un 80,97% de inhibición de la inflamación.
disolución de FLAVANONA 1
66,67 % de inhibición de la inflamación
Andrade-Carrera B, Clares B, Noé V, Mallandrich M, Calpena A, García M, et al. Cytotoxic Evaluation of (2S)-5,7-Dihydroxy-6-prenylflavanone Derivatives Loaded PLGA Nanoparticles against MiaPaCa-2 Cells. Molecules [Internet]. 2017 ;22(9):1553.
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CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA
Validación Analítica
Tamaño de gota
Microscopía electrónica
Reología
Extensiometría
Estabilidad térmica
OO
O O
CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
OO
OH O
CH3
CH3
CH3
O
OH O
OCH3
CH3
O
OH O
OCH3
CH3
A
B
C
D
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ESTUDIOS PILOTO
0 50 100 150 200 2500
200
400
600
800
1000
g
mm
2
Extensibilidad
Reología
COMPORTAMIENTO REOLÓGICO:
- Flujo Newtoniano (r = 1)- Viscosidad media:
80,00 ± 4,024·10-2 mPa·s
0 20 40 60 80 100
Á en 1/s
0
2
4
6
8
10
‚ e
n P
a
0
0,05
0,10
0,15
0,20
ƒ e
n P
as
HAAKE RheoWin 4.30.0021
NE BCA1-1‚ = f (Á)ƒ = f (Á)
1 A B
C D
Tamaño de gota
183,7 nm 745,4 nm 305,2 nm
340,6 nm 383,0 nm
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VALIDACIÓN ANALÍTICA
Obtención de pruebas documentadas, demostrativas de que un método analítico es fiable para obtener resultados realistas de concentraciones de fármaco en las muestras de trabajo dentro de intervalos definidos.
CRITERIOS: LINEALIDAD, PRECISIÓN, EXACTITUD, LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN, LÍMITE DE DETECCIÓN
Grado de DISPERSIÓN (valores obtenidos en un ensayo de varios replicados). Grado de REPRODUCIBILIDAD de un método analítico (SD) .
Representa la PROPORCIONALIDAD entre la concentración del analito y la respuesta.
Grado de CONCORDANCIA entre el valor medio y su valor verdadero. Capacidad del método analítico para dar resultados lo más cercanos posibles al valor verdadero.
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VALIDACIÓN ANALÍTICA
FAVANONELINEARITY LOD LOQ ACCURACY PRECISION
REPEATABILITY OF
INSTRUMENTAL SYSTEM
R2 P VALUE ER (%) RSD (%) RSD (%)
200-12,5 (mg/ml) mean (mg/ml) 200 (mg/ml) 200 (mg/ml)
12,5-1,56 (mg/ml) SD (mg/ml) 12,5 (mg/ml)
1,56 (mg/ml)
1 0,9998 0,12 0,51 1,53 -0,23 0,20 0,36
0,9991 0,08 0,13 0,38 0,59 0,24
11,02 2,63
A 0,9997 0,93 0,28 0,84 -0,09 0,09 0,54
0,9997 0,08 0,10 0,29 0,63 0,21
1,48 0,81
B 0,9998 0,38 0,49 1,48 0,46 0,27 0,43
0,9990 0,47 0,12 0,36 -0,13 0,36
-7,91 2,92
C 0,9999 0,63 0,48 1,45 -0,19 0,29 0,37
0,9996 0,56 0,43 1,30 0,38 0,07
4,15 1,12
D 0,9999 0,53 0,30 0,91 -0,01 0,21 0,32
0,9997 0,46 0,08 0,24 0,17 0,27
3,74 0,42
Aplicabilidad del método
FLAVANONE
24 h PERMEATED AMOUNT
DEGREE OF PERMEATION
RECOVERY
Q (mg) (%) (%)
1 1,29 2,15 46,20
A 0,34 0,57 0,38
B 0,39 0,67 3,43
C 0,75 1,26 0,00
D 0,91 1,52 38,10
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Figure 1. (a) BLANK SAMPLE of 1 ;(b) PRENYLATED FLAVANONE 1; (c) Prenylated Flavanone 1 from de receptor compartment o Franz diffusion cells; (d) Prenylated Flavanone 1 extracted from the skin.
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Liberación del fármaco
Eficacia terapéutica
Permeación transdérmica
ESTUDIOBIOFARMACÉUTICO
FARMACOCINÉTICO Y FARMACODINÁMICO
0 25 50 75 100 1250
25
50
75
TIEMPO (h)
% l
ibera
ció
n
0 10 20 30 40 50-25
0
25
50
75
100
125
150C1
C2
C3
TIEMPO (h)
Q p
erm
ead
a a
cu
mu
lad
a
(mg
)
ESTUDIO BIOFARMACÉUTICO FARMACOCINÉTICO Y FARMACODINÁMICO
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Los métodos in vitro y ex vivo aplicados al estudio de la penetración de principios activos.
El compartimiento receptor debe cumplir las condiciones SINK. (C activo es menor al 15-20 % de su concentración de
saturación).
CÉLULA DE DIFUSIÓN DE FRANZ
membrana artificial o tejido
32-35 ºC
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OBJETIVO FINAL
• ESTUDIOS PRECLÍNICOS
CON INDICACIÓN PARA ROSACÉA Y DERMATITIS
• INDUCTORES DE LA INFLAMACIÓN: TPA, XILOL, OXAZOLONA ...
BIOQUÍMICA: BÚSQUEDA DE INTERLEUQUINAS EXPRESADAS EN DETERMINADAS ENFERMEDADES
ENSAYOS HISTOLÓGICOSPARA MOSTRAR POSIBLES ALTERACIONES DE TEJIDO
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GRACIAS POR SU ATENCIÓN
DEPARTAMENT DE FARMÀCIA I TECNOLOGIA FARMACÈUTICA I FISICOQUÍMICA
DOCTORANDAPAOLA BUSTOS SALGADO
26 DE NOVIEMBRE 2019