Dasar TeoriPenelitian insulin merupakan bab yang menarik dalam farmakoterapi.Tahun 1869 Langherhans menemukan kelompok sel dalam pangkreas yang disebut sesuai dengan namanya. Tahun 1889 von Mering atau Minkowski dapat menunjukkan pada anjing suatu kondisi penyakit yang terjadi setelah pangkreasnya diambil. Kondisi penyakit ini mirip dengan gambaran klinik diabetes melitus. Gejala-gejala ini dapat dihilangkan lagi dengan implantasi jaringan pankreas dibawah kulit. Walau pun demikian mereka tidak berhasil memelihara ekstrak kelenjar pankreas yang telah diambil, yang dengan ekstrak ini memungkinkan pengobatan hewan percobaan (Mutschler, 1991).Insulin adalah polipeptida dengan BM kira-kira 6000. Polipeptida ini terdiri dari 51 asam aminotersusun dalam dua rantai, rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino.Antara rantai A dan B terdapat 2 jembatan disulfide yaitu antara A-7 dengan B-7 dan A-20 dengan B-19. Selain iu masih terdapat jembatan disulfide antara asam amino ke-6 dan ke-11 pada rantai AKarena insulin babi lebih mirip insulin insani maka dengan bahan insulin babi mudah dibuat insulin insani semisintetik. Disamping itu juga dapat disintesis insulin manusia dengan teknik rekombinan DNA(Ganiswarna,dkk,1995).Proinsulin disintesis dalam elemen poliribosom reticulum endoplasmic sel pancreas. Prohormon tersebut ditransfer kesistem reticulum endoplasmic dan kemudian ke kompleks Golgi. Ditempat terakhir ini terjadi perubahan proinsulin menjadi insulin. Granula yang mengandung insulin, proinsulin dalalm jumlah kecil dan peptide-C kemudian terlepas dari apparatus Golgi (Ganiswarna,dkk, 1995).Diabetes melitus adalah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relativ maupun absolute. Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa kedalam sel terhambat serta metabolismenya terganggu. Dalam keadaan normal, kira-kira 50% glukosa yang dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 dan air, 5% diubah menjadi glikogen dan kira-kira 30-40% diubah menjai lemak. Pada diabetes mellitus seua proses tersebut terganggu, glukosa tidak dapat masuk kedalam sel, sehingga energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak. Sebenarnya hiperglikemia sendiri relativ tidak berbahaya, kecuai bila hebat sekai hingga darah darah menjadi hiperosmotik terhadap cairan intrasel. Yang nyata berbahaya ialah glikosuria yang timbul, karena glukosa bersifat diuretik osmotik, sehingga diuresis meningkat sehingga disertai dengan hilangnya berbagai elektrolit. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya dehidrasi dan hilangnya elektrolit kepada penderita diabetes yang tidak diobati. Karena adanya dehidrasi, maka badan berusaha mengatasinya dengan banyak minum (polidipsia). Badan diberi 4 kalori untuk setiap gram glukosa yang diekskresi. Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan dihipotalamus oleh kurangnya pemakaian glukosa dikelenjar itu (Ganiswarna,dkk,1995).Kadar glukosaserum puasa normal (teknik autonalisis) adalah 70-110 mg/dl.Hiperglikemiadidefinisikan sebagai kadar glukosa puasa yang lebih tinggi dari 110 mg/dl. Glukosa difiltrasi oleh glomerulus ginjal dan hamper semuanya diabsorpsi oleh tubulus ginjal selama kadar glukosa dalam plasma tidak melebihi 160-180 mg/dl. Jika konsentrasi tubulus naik melebihi kadar ini, glukosa tersebut akan keluar bersama urine, dan keadaan ini disebut sebagaiglikosuria(Katzung,2002).Kemampuan seseorang untuk mengatur kadar gkukosa plasma agar tetap dalam batas-batas normal dapat ditentukan melalui tes (1) kadar glukosa serum puasa, dan (2) respons glukosa seru terhadap pemberian glukosa (Mycek,dkk,2001).Metabolisme glukosa, setelah karbohidrat dari makanan dirombak dalam usus, glukosa lalu diserap kedalam darah dan diangkut ke sel-sel tubuh. Untuk penyerapannya kedalam sel-sel tubuh diperlukaninsulin, yang dapat dianggap sebagai kunci untuk pintu sel. Sesudah masuk kedalam sel, glukosa lantas diubah menjadi energi atau ditimbun sebagai cadangan. Cadangan ini digunakan bila tubuh kekkurangan energi karena misalnya berpuasa beberapa waktu ( Tan,dkk, 2002).Sekresi insulin diatur tudak hanya oleh kadar glukosa darah tetapi juga oleh hormon lain dan mediator autonomic. Sekresi insulin umummnya dipacu oleh ambilan glukosa darah yang tinggi dan difosforilasi dalam sel- pancreas (Mycek,dkk,2001).Insulin merupakan protein kecil yang mengandung dua rantai polieptida yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Sekresi insulin diatur tidak hanya diatur oleh kadar glukosa darah tetapi juga hormon lain dan mediator autonomik. Sekresi insulin umumnya dipacu oleh ambilan glukosa darah yang tinggi dan difosforilasi dalam selpankreas. Insulin umumnya diisolasi dari pankreas sapi dan babi, namun insulin manusia juga dapat menggantikan hormon hewan untuk terapi. Insulin manusia diproduksi oleh strain khusus E. Coli yang telah diubah secara genetik. mengandung gen untuk insulin manusia. Insulin babi paling mendekati struktur insulin manusia, yang dibedakan hanya oleh satu asam amino. Gejala hipoglikemia merupakan reaksi samping yang paling umum dan serius dari kelebihan dosis insulin. Reaksi samping lainnya berupa lipodistropi dan reaksi alergi.Diabetes militus ialah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut. Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dalam sel terhambat serta metabolismenya diganggu. Dalam keadaan normal kira-kira 50% glukosa yang dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2dan air, 5% diubah menjadi glikogen dan kira-kira 30-40% diubah menjadi lemak (Siswandono, 1995).Pada diabetes melitus semua proses terganggu, glukosa tidak dapat masuk kedalam sel, sehingga energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak. Sebenarnya hiperglikemia sendiri relatif tidak berbahaya, kecuali bila hebat sekali hingga darah menjadi hiperosmotik terhadap cairan intrasel. Yang nyata berbahaya ialah gliosuria yang timbul, karena glukosa bersifat diuretik osmotik, sehingga diuresis sangat meningkat disertai hilangnya berbagai efektrolit. Hal ini yang menyebabkan terjadinya dehidrasi dan hilangnya elektrolit pada penderita diabetes yang tidak diobati.Karena adanya dehidrasi , maka badan berusaha mengatasinya dengan banyak minum (polidipsia). Badan kehilangan 4 kalori untuk setiap hari gram glukosa yang diekskresi (Katzung,dkk,2002).Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus oleh kurangnya pemakaian glukosa dikelenjar itu. (Ganiswara,1995)Diabetes militus, penyakit gula atau kencingmanis adalah suatu gangguan kronis yang khususnya menyangkut metabolisme hidratarang (glukosa) di dalam tubuh.Tetapi metabolisme lemak dan protein juga terganggu (Lat.Diabetes =penerusan,mellitus= manis madu) (Tan,dkk,2002).Penyebabnya adalah kekurangan hormon insulin, yang berfungsi memanfaatkan glukosa sebagai sumber energi dan mensintesa lemak. Akibatnya ialah glukosa bertumpuk didalam darah (hiperglikemia) dan akhirnya dieksresikan lewat kemih tanpa digunakan (glycosuria). Karena itu produksi kemih sangat meningkat dan pasien harus kencing, merasa amat haus, berat badan menurun dan berasa lelah Rata-rata 1,5-2% dari seluruh penduduk dunia menderita diabetes yang bersifat menurun. Di indonesia, penderita diabetes diperkirakan 3 juta orang atau 1,5% dari 200 jatu penduduk, sedangkan di Eropa mencapai 3-5% (Tan,dkk,2002).Diabetes merupakan penyakit tunggal. Diabetes merupakan suatu grup sindrom heterogen yang semua gejalanya ditandai dengan peningkatan gula darah yang disebabkan oleh defisiensiinsullinrelatif atau absolut. Pelepasaninsullinyang tidak adekuat diperberat oleh glukagon yang berlebihan. Diabetes menimpa kira-kira 10 ribu individu atau kira-kira 5% populasi Amerika Serikat, dan seperdelapan penyebab kematian di negara ini. Diabetes dapat dibagi menjadi dua grop berdasarkan kebutuhan atasinsullin: diabetes melitus tergantunginsullin(IDDM atau tipe I) dan diabetes melitus tidak tergantunginsullin(NIDDM atau tipe II). Kira-kira satu sampai dua juta pasien menderita IDDM : sisanya 80 samapai 90% penderita NIDDM (Mycek ,dkk,2001).Pankreas adalah organ lonjong kira-kira 15 cm, yang terletak dibelakang hati. Organ ini terdiri dari 98% sel-sel dengansekresi ekstren,yang memproduksienzim-enzim cerna(pankreatin) yang disalurkan keduodenum dengan sekresiintern, yakni hormon-hormon insullin dan glukagon yang disalurkan langsung kealiran darah (Tan,dkk,2002).Ada 4 jenis sel endokrin, yakni(Tan,dkk,2002) :1.Sel alfa, yang memproduksi hormon glukagon.2.Sel beta, dengan banyakgranulberdekatan membran selnya, yang berisi insulin. Setiap hari disekresikan CA 2 mg (=50 UI) insulin, yang dengan aliran darah diangkat kehati.Kira-kira 50% hormon ini dirombak disini, sisanya diuraikan di ginjal.3.Sel Dmemproduksi somastotatin (antagonis somatropin)4.Sel PPmemproduksi PP (Pancreatic polypeptide), yang mungkin berperan pada empedu.Diabetes melitus adalah gangguan metabolisme yang secara genetis dan klinis termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi karbohidrat. Jika telah berkembang penuh secara klinis, maka diabetes melitus ditandai dengan hiprglikemia puasa dan postprandial, aterosklerotik dan penyakit vaskuler mikroangiopati, dan neuropati. Manifestasi klinis hiperglikemia biasanya sudah bertahun-tahun mendahului timbulnya kelainan klinis dari penyakit vaskularnya. Pasien dengan kelainan toleransi glukosa ringan (gangguan glukosa puasa dan gangguan toleransi glukosa) dapat tepat beresiko mengalami komplikasi metabolik diabetes (Price,dkk,1995)Empat kategori agen anti diabetik yang kini tersedia di Amerika Serikat : Sekretagog insulin ( sulfonylurea, meglitinide ), biguanide, thiazolidinedione, dan penghambat glucosidase-alfa. Sulfonylurea dan biguanide yang tersedia paling lama dan secara tradisional merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes tipe II. Golongan insulin sekretagogdengan kerja cepat yang baru, meglitinide, merupakan alternatif terhadap sulfonyurea golongan tolbutamide dengan masa kerja pendek. Thiazolidinedione, yang sedang dalam perkembangan sejak awal tahun 1980-an, adalah agen yang sangat efektif untuk menurunkan resistensi insulin (Price,dkk,1995).Insulinmerupakan protein kecil yang mengandung dua rantai polipeptida yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Disintesis sebagai protein prekursor (pro-insulin) yang mengalami pemisahan proteolitik untuk membentukinsulinpada peptida C, keduanya disekresi oleh sel-pankreas ( Mycek dkk,2001).Empat kategori agen anti diabetik yang kini tersedia di Amerika Serikat : Sekretagog insulin ( sulfonylurea, meglitinide ), biguanide, thiazolidinedione, dan penghambat glucosidase-alfa. Sulfonylurea dan biguanide yang tersedia paling lama dan secara tradisional merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes tipe II. Golongan insulin sekretagogdengan kerja cepat yang baru, meglitinide, merupakan alternatif terhadap sulfonyurea golongan tolbutamide dengan masa kerja pendek. Thiazolidinedione, yang sedang dalam perkembangan sejak awal tahun 1980-an, adalah agen yang sangat efektif untuk menurunkan resistensi insulin (Katzung, dkk,2002).Kepulauan langerhans pada penkreas membentuk organ endokrin yang menyekresikan insulin yaitu sebuah hormon antidiabetika, yang diberikan dalam pengobatan daibetes. Insulin ialah sebuah protein yang dapat turut dicerna oleh enzim-enzim pencerna protein dan karena itu tidak diberikan melalui mulut melainkan dengan suntikan subkutan. Insulin mengendalikan kadar glukosa dan bila digunakan sebagai pengobatan dalam hal kekurangan seperti pada diabetes, ia memperbaiki kemampuan sel tubuh untuk mengabsorpsi dan menggunkan glukosa dan lemak (Pearce, 2006).Secara klinik , defisiensi (kekurangan) insulin mengakibatkan hiperglikemia yaitu kadar gula darah yang tinggi, turunnya berat bedan, lelah dan poliuria (sering buang air kecil), disertai haus, lapar, kulit kering, mulut dan lidah kering. Akibatnya juga ketosis serta asidosis dan kecepatan bernapas bertambah (Pearce, 2006).Keadaan sebaliknya ialah hipoglikemia, atau kadar gula darah rendah, dapat terjadi akibat kelebihan dosis insulin , atau karena pasien tidak makan makanan (atau muntah barangkali) sesudah suntikan insulin, sehingga kelebihaninsulin dalam darahnya menyebabkan koma hipoglikemia (Pearce, 2006).Demikian maka koma pada seorang pasien dengan diabetes dapat disebabkan tidak adanya insulin atau terlampau banyak insulin (konma hipoglikemia) yang diobati dengan glukosa (Pearce, 2006).Enzim-enzim pankreas(Watson, 2002) :1. Tripsinogen diubah menjadi tripsin aktif oleh enterokinase, enzim yang disekresi usus halus. Dalam bentuk aktifnya, tripsin mengubah pepton dan protein menjadi asam amino.2. Amilase mengubah zat pati, baik yang masak dan tidak masak menjadi maltosa (gula malt)3. Lipase mengubah lemak manjadi asam lemak dan gliserol setelah empedu mengemulsi lemak yang meningkatkan area permukaan.