Cursul 11: Inflamatia - imunogenetica...Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5...

Cursul 11: Inflamatia

• Procesul inflamator

• Inflamația acută

• Chemotaxis

• Molecule de adeziune

• Mediatorii inflamatiei

• Inflamația cronică

1Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

PROCESUL INFLAMATOR• Procesul inflamator este raspunsul organismului la o trauma, declanșată de

invazia bacteriana sau alți agenți infecțiosi.

• Reacția inflamatorie după un prejudiciu fizic are loc independent de sistemul

imunitar.

Reacția inflamatorie este caracterizata prin:

• 1) creșterea fluxului sanguin in zona afectata, pentru a dilua agenții

potențial toxici;

• 2) creșterea permeabilității capilare, pentru a facilita transmiterea

moleculelor mai mari prin endoteliu;

• 3) migrarea leucocitelor (în special neutrofilele și în mai mică măsură

macrofagele) din sistemul circulator printre celulele endoteliale prin

diapedeză (extravazare) in tesutul din jur. Aceste procese sunt inițiate în

câteva minute, dar consecințele pot persista timp de saptamani sau luni.

Scopul leucocitelor este de a elimina resturile și a restabili structura si

functia tesutului normal. Aceste celule sunt capabile de fagocitoza,

îndeplinind funcția de internalizare, digerare a țesutului necrozat și a

materialelor străine. Durata și amploarea răspunsului inflamator determina

rezultatul final. În cazul în care țesutul este mai grav avariat și răspunsul

inflamator este prelungit, atunci aceasta isi va restabili arhitectura normala

mult mai greu. 2Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Evenimentele inflamatorii in ordine cronologica


INFLAMATIA ACUTA

• Inflamația acută este faza timpurie a procesului inflamator, caracterizată prin:

• Rubor (roșeață)

• Dolor (durere)

• Calor (căldură)

• Tumor (tumora, umflare, edem)

• Leucocitele, care constituie în mod normal 1% din celulelecirculante, sunt active în timpul procesului de reparare careurmează dupa o trauma a tesuturilor si lupta impotrivainfectiei. Primul tip de celule care apare la locul inflamatieisunt neutrofilele, un subset de leucocite polimorfonucleare(PMN).



Tipul celular Diametru Frecventa in sange %

Morfologienucleara

Granule

Neutrofil 9-12µm 60-70 Multilobate Colorateneutru

Celulemastocitare

10-30µm Mari, rotunde, localizate central

Mari, coloratemetacromatic

Eosinofile 10-14µm 2-4 Bi/multilobate Colorate rosu-portocaliu

Basofile 8-10µm 0.5-1 Bilobate sau in forma de U

Mari, coloratemetacromaticsau basofilic

Monocite 12-15µm 3-8 Ovale sau in forma de boabade fasole

____________

Limfocite 8-10µm 20-35 Dense, rotunde, localizateexcentric

____________

Caracteristicile celulelor inflamatorii

• La locul inflamatiei, neutrofilele adera la pereții venelorpostcapilare și prin diapedeza migreaza printre celulele endotelialeîn matricea țesutului conjunctiv. Odată ajunse la țintă, neutrofileeliberareaza conținutului lor de granule citoplasmatice, care conținenzime hidrolitice și radicali de oxigen. In plus, neutrofilele suntcelule fagocitare eficiente in special împotriva bacteriilor.Vacuolele lor fagocitare vor fuziona cu lizozomii. Acestia conținenzime hidrolitice care digera conținutul vacuolelor.

• Mastocitele, situate in tesutul conjunctiv perivascular din totcorpul, au rol în tipul 1 de reacții de hipersensibilitate sau dehipersensibilitate imediată.

• Mastocitele au afinitate mare pentru receptorii de suprafațăcelulară, porțiunea Fc a moleculei de imunoglobulină, fiindcapabile sa fixeze imunoglobulinele IgE și antigenul. Acest lucruface ca celulele mastocitare sa initieze procesul de degranulare,eliberând astfel mediatori chimici.


Degranularea mastocitelor


Funcțiile rezultate ca urmare a degranularii mastocitelor si producerii urmatoarelorsubstante:• Histamina: creșterea fluxului de sânge și a permeabilitatii capilare• Heparina: scăderea coagulabilitatii sângelui• Factorii anafilactici cu eliberare lentă (SRS-A): creșterea tonusului muscular• Prostaglandinele: durere, contracția celulelor musculare netede• Factorii chemotactici: recrutare de neutrofile și eozinofile

• Eozinofilele sunt implicate în răspunsurile alergice și ofera ajutor în rezistența la infecții parazitare. Elesunt de obicei găsite în țesutul conjunctiv al sistemelor digestiv și respirator, precum și în circulație intimpul răspunsurilor alergice (febra fânului și astm) și in urma infecțiilor parazitare. În plus față de rolul lorîn procesele inflamatorii acute, eozinofile sunt de asemenea prezente în inflamația cronică, deși numărulde celule este destul de redus.

• Ele nu fagociteaza direct bacteriile sau alte particule antigenice, dar preiau complexele antigen - anticorp.Mai mult, ele eliberează mediatori activi farmacologic care cresc permeabilitatea vasculară, inclusivserotonina si prostaglandinele. În cele din urmă, eozinofilele joacă un rol important în răspunsulimpotriva infecțiilor parazitare. Proteina majora de bază conținuta în granulele eozinofilelor, esteeliberata după degranulare. Proteinele acopera suprafața celulară a paraziților și facilitează ucidereadependentă de anticorpi a organismelor. De asemenea, actioneaza asupra celulelor mastocitare siprovoaca degranularea lor.

• Bazofilele seamănă cu celula mastocitara din tesutul conjunctiv atât ca structura cat si ca functie, dar eleprovin din linii diferite. Ambele sunt implicate în creșterea permeabilității sistemului vascular în timpulinflamației și legarea imunoglobulinelor, în primul rând IgE. Degranularea are loc în urma reacțiiloralergice dupa legarea complexului imunoglobulina-antigen la suprafața celulei. Granulele conțin agențichemotactici pentru leucocite si histamina, care provoacă vasodilatație și promovează migrarea celulelorsistemului imun din sistemul circulator in țesutul conjunctiv. Acest lucru poate provoca umflarea locala și,în cazuri extreme șoc anafilactic.

• In plus fata de leucocite, celulele epiteliale ale țesutului conjunctiv, cum ar fi fibroblastele, despre care secredea ca asista pasiv la evenimentele inflamatorii, joaca un rol critic în inflamația acută și cronică, sianume:

- exprima moleculele de adeziune pe suprafața celulară (care mediază aderența dintre leucocitele șicelulele endoteliale)

- produc citokine, care recrutează leucocite și le activează in continuare.8

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Endoteliul capilar are următoarele functii:• barieră cu permeabilitate selectivă• sistem de sinteza și metabolic• container nontrombogenic pentru sânge

• Celulele endoteliale capilare, sunt o subclasă de celule epiteliale careinconjoara lumenul vaselor sanguine si furnizează bariera dintre țesutulconjunctiv și sistemul vascular.

• În condiții anormale, cum ar fi inflamatia, permeabilitatea capilara șipostcapilara este mult crescuta. Acest lucru se realizează prin modificareastării complexelor joncționale dintre celulele endoteliale adiacente,permițând astfel leucocitelor să părăsească fluxul sanguin si sa treacaprintre celulele endoteliale și sa intre în țesutul adiacent printr-un procesnumit diapedeză.

• Eliberarea locală de mediatori, inclusiv histamină și bradikinina, faciliteazădiapedeza prin creșterea permeabilității stratului de celule endoteliale.

• După activare, celulele endoteliale capilare pot produce molecule deadeziune celulară și o varietate de citokine care permit leucocitelor samigreze din vasul de sange la locul inflamației.


Raspunsul inflamator acut


CHEMOTAXIS-ul• Chemotaxis-ul este migrarea direcționată de-a lungul unui gradient de

concentrație, spre deosebire de chemokinezis-ul sau citokinezis-ul, careimplică mișcarea celulară aleatorie.

• Un element cheie în procesul inflamator este procesul de chemotaxis.Celulele sunt deviate din sistemul vascular la nivelul leziunilor tisulare prinfactori chemotactici, care sunt generati la locul inflamației și difuzeazalateral. Acesti factori sunt molecule mici, cu viata scurta care permit odifuzie ușoara și o încetare rapida a efectelor lor.

• Primul astfel de factor este C5a, o glicopeptidă reactivă produsă prinambele cai de bază ale cascadei complementului, clasică și alternativă.

• C5a la concentrații nanomolare este chemotactic pentru neutrofile șimacrofage. Alti mediatori chemotactici includ peptide formil (f-Met-Leu-Phe), leucotriena B4 trombina, factorul de crestere si transformare β(TGF), inlerleukina-8 (IL-8), peptida chemotactica pentru monocite (MCP-1), factorul activator trombotic (PAF), proteinele țesutului conjunctiv,fibronectina, laminina, colagenul, și fragmentele de elastina.

• Astfel, agenții sanguini și componentele membranelor bazale perturbateau functia de a atrage celulele in spațiul extravascular.


MOLECULELE DE ADEZIUNE• Moleculele de adeziune sunt molecule de suprafață celulară care sunt prezente

pe leucocite și pe celulele endoteliale care mediază interacțiunile adezive dintreaceste populații de celule.

• Pentru ca celulele sa migreze spre și prin monostraturile de celule endoteliale, inprimul rand trebuie sa adere la acestea. In timp ce celulele endoteliale sunt atașateuna de cealalta prin intermediul complexelor jonctionale, leucocitele nu sunt atasate.Leucocitele folosesc un set de molecule de suprafată celulară numite molecule deadeziune celulară sau MAC. Ca răspuns la semnalele chemotactice, selectinele depe suprafata leucocitelor circulante interactioneaza cu selectina de pe suprafațaluminala a celulelor endoteliale.

• Leucocitele apoi se ruleaza de-a lungul suprafetei celulelor endoteliale și apoi, fie sedesprind de celula datorită forței de forfecare a fluxului sanguin sau aderă ferm lacelula endotelială.

• Aderența ferma este mediată de integrine.

• Moleculele de integrină permit celulelor imune sa tinteasca anumite site-uri(homing).

• Aderenta este urmată de migrarea leucocitelor între celulele endoteliale prindiapedeză. Citokinele și produsele bacteriene cresc expresia MAC pe suprafațaleucocitelor și a celulelor endoteliale. Ele pot acționa pentru a declanșa sau prelungiprocesul de adeziune și migrare.

Familiile de molecule de adeziune celulară sunt următoarele:

• Selectinele: carbohidrati de legătură, inițiaza interacțiunea dintre leucocite si celuleleendoteliale.

• Integrinele: leagă la MAC si proteinele de matrice extracelulară si formeaza oaderență puternica.

• Superfamilia imunoglobulinelor: membrii ei joacă diferite roluri în adeziuneacelulară. 12Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

MEDIATORII INFLAMATIEI

• Mediatorii inflamatiei sunt molecule secretorii produse de catre ocelula, care afectează anumite funcții (chemotaxis, activare, sauproliferare) a aceleași celule sau a unei celule adiacente.

• In plus fata de stimularea leucocitelor mediata prin contact celular,starea de activare a celulelor poate fi declanșata de produselesecretate.

• Acestea includ citokine, metaboliții acidului arahidonic(prostaglandine, leucotriene, tromboxani), intermediarii reactivi deazot (oxid nitric), radicalii de oxigen (superoxid, radical hidroxil șiperoxid de hidrogen), histamină și componentele complementului.

• Histamina este mediatorul principal pentru mastocite. Esteformată din aminoacidul histidină si de o enzimă care se găsește încitoplasma celulelor mastocite și bazofile.

• Efectele sale sunt mediate de două clase distincte de receptori, H1și H2.

• Efectele inflamatorii acute vasculare sunt transmise prinintermediul receptorilor H1 la suprafata celulelor musculare netede,iar efectele antiinflamatoare implica receptorii H2.



Citokine Efecte majore

Interleukina 1 – IL-1 Activeaza endoteliul si leucocitele,stimuleaza sinteza proteinelor de fazaacuta, febra

Interleukina 6 – IL-6 Activeaza limfocitele, creste productia de anticorpi, stimuleaza sinteza proteinelor de faza acuta, febra

Interleukina 8 – IL-8 Chemotactic pentru leucocite (innspecialneutrofile)

Interleukina 10 – IL-10 Dezactiveaza macrofagele

Interleukina 12 – IL-12 Activeaza limfocitele, creste productia de anticorpi

Factor de necroza tumorala alpha (TNFα) Dezactiveaza macrofagele si stimuleazaproductia de colagen din fibroblaste

Factorul de crestere derivat din placutelesangvine (PDGF)

Stimuleaza proliferarea fibroblastului

Citokine inflamatorii cheie

Sinteza oxidului nitric are loc după cum urmează:

Arginina > Citrulină + Oxid nitric

Sintetaza oxidului nitric

• Oxidul nitric și intermediarii de oxigen reactiv pot ficonsiderati ca mediatori secretorii, deoarece sunt produsi deo celula si isi exercita efectele asupra altei celule. Intermediariide oxigen includ superoxid, radicalul hidroxil, și peroxidul dehidrogen.

• Oxidul nitric, care este sintetizat din L-arginină în macrofage sipare să joace unei rol important în activitateaantimicrobiană.

• Sintetaza oxidul nitric este enzima responsabilă de producereaintermediarului de reactie. El este activat de către citokine șide catre produsele microbiene.


Metabolismul acidului arahidonic


INFLAMATIA CRONICA• Acest este un proces inflamator care continuă dupa primele

cateva zile. Inflamația cronică apare atunci când stimululinflamator acut nu poate fi eliminat.

• Când infiltrarea neutrofilelor nu este suficientă pentru acurata zona inflamată, un sprijin suplimentar este furnizat decatre leucocite non-granulare, limfocite, și macrofage. Acestlucru marchează intrarea în inflamatia cronica, care este dedurată mai lungă și implică mai multe tipuri diferite de celulecare sunt localizate în sânge și țesutul conjunctiv.

Celulele din linia de monocit/macrofag:

• Sânge: monocite

• Țesut conjunctiv: macrofage

• Plaman: macrofagele pulmonare sau alveolare

• Hepatice: celulele Kupffer

• Piele: celule Langerhans17

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

INFLAMATIA CRONICA• Monocitele, precursorul circulant al macrofagelor tisulare, rămân în circulație, timp de 1 până la 2 zile

înainte sa se diferențiere în macrofage. Macrofagele sunt celule cu viață lungă, extrem de mobile,

fagocitare care servesc pentru a proteja țesutul de materiale străine pe care le internalizeaza

(fagocitoză) și le digera. Citoplasma lor contine un numar mare de lizozomi și vacuole endolitice și

vezicule intracelulare care conțin material nedigerabil. În anumite condiții, cum ar fi invazia cu

materiale străine, macrofagele pot forma celule gigante multinucleate, care rezultă din fuziunea mai

multor macrofage. În plus față de circulația directionata și aleatorie a întregii celule, macrofagele pot

extinde pseudopode într-un mod ameboid pentru a ajunge și pentru a explora mediul. Macrofagele

sunt, de asemenea, celule înalt secretorii care produc o varietate de mediatori, care variază de la

citokine și prostaglandine la elemente din țesutul conjunctiv.

• Revenirea la structura si functia tesutului normal in urma unui eveniment inflamator local depinde de

gradul de afectare a țesutului și capacitatea celulelor din țesutul de a se regenera. Deoarece la multe

site-uri inflamatorii epiteliul este deteriorat, rezoluția poate fi considerata ca o "competiție" între

reepitelializare, care duce un tesut cu structura si functie normala, si fibroza, înlocuirea țesutului

normal cu țesut conjunctiv care conține fibroblaste și colagen.

• Dovezile sugerează că macrofagele, precum și limfocite, joacă un rol important în ambele procese

prin elaborarea de citokine, care sporesc replicarea celulelor epiteliale și stimulează proliferarea

fibroblastelor (PDGF și IL-1) și prin sinteza proteinelor matricei extracelulare, colagen tip 1 (TGFp).

În absența semnalelor inhibitorii, producerea aberantă a acestor mediatori fibrogenici susține

acumularea țesutului conjunctiv, rezultând în modificarea permanenta a arhitecturii tesutului.

• In timp ce agenții anti-inflamatori și imunosupresoarele, inclusiv glucocorticoizi, au fost

folositi clinic pentru a opri cascada evenimentelor inflamatorii, aceste tratamente nu pot

inversa procesul fibrotic după ce acesta a fost inițiat

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu18

Inflamatia acuta si cronicaInflamatia acuta versus inflamatia cronica

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19

Acuta Cronica

Celule implicate NeutrofileMonocite

Macrofage alterateLimfocite

Mediatori Kinine, complement, prostaglandine sileucotriene

Celule T si macrofageCitokine

Leziunea caracteristica Abcesul (necrozalichefianta cu neutrofile)

Granulom (necrozacazeoasa cu celuleepitelioide si gigante)


Un granulom, care arată acumularea tipic focala de limfocite

și macrofage în jurul unei zonei centrale de necroză

cazeoasă

De la trauma la vindecare


CAZUL 1- VALORI NORMALE

METABOLISM LIPIDIC

VHB CRONICA

VHC CRONICA

ELECTROFOREZA

TROMBOCITOZA

Cursul 11: Inflamatia - imunogenetica...Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5...

Documents

Transcript of Cursul 11: Inflamatia - imunogenetica...Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5...