CursML Biosinteza C
-
Upload
anca-lungu -
Category
Documents
-
view
35 -
download
3
description
Transcript of CursML Biosinteza C
METABOLISMUL COLESTEROLULUI
BIOSINTEZA COLESTEROLULUI(Colesterologeneza)
-Unde?
CITO, m.a. F şi IS (deşi toate ţţ pot face colesterologeneză)
-Cand? FAZA ANABOLICĂ
-Din ce? Acetil CoA de origine glucidică
-Etape
1) Formarea mevalonatului (via HMG-CoA)
2) Transfomarea mevalonatului în izopren biologic activ
3) Condensare 6 unităţi izoprenice cu formarea scualenului
4) Ciclizarea scualenului şi formarea lanosterolului
5) Transformarea lanosterolului în colesterol
ABC!Fără structuri
Colesterologeneza:
Etapa 1. Formarea mevalonatului (via HMG-CoA)
2 CH3COSCoA CH3COCH2COSCoA
Tiolaza
CH3COSCoA
Acetoacetil CoA
HOOC-CH2-C-CH2COSCoA
OH
CH3
-Hidroxi--metil-
glutaril CoA (HMG CoA)
HMG CoA
sintaza
HOOC-CH2- C-CH2CH2OH
OH
CH3
Mevalonat
HMGCoA
reductaza
CoASHNADP + NADPH
+ H +
ETAPA CHEIE în
colesterologeneză
Colesterologeneza
Etapa 2. Formarea izoprenului biologic activ
-OOC-CH2-C-CH2CH2OH
OH
CH3
Mevalonat
-OOC-CH2-C-CH2CH2OPP
CH3
OP
2 trepte
3ATP
3-P-5-Pirofosfo-mevalonat
CH2=C-CH2CH2OPP
CH3
- CO2
- H2O
- P
Izopentenil-pirofosfat
CH3-C=CH2CH2OPP
CH3
Dimetilalil- pirofosfat
Izomeraza
Colesterologeneza
Etapa 3. Condensarea 6 izoprenoizi (Obs. Nu se cer structurile de pe acest slide pt examen)
H
OPOP
OPOP
Cap
CoadăCap
Coadă
Izopentenil-PP
Dimetilalil-PPCondesare
cap-coadă
OPOP
Geranil- pirofosfat (GPP)
C10
OPOP
Farnesil- pirofosfat (FPP)
C15
Head to tail
condensation
of IPP and GPP
Condensare
coadă-coadă
a 2 FPP
Scualen
C30
Cap Coadă
Cap Coadă
Izoprenoizi
Geranil transferază
Geranil
transferaza
Scualen
sintaza
Alte izoprenoide naturale*(Acest slide conţine informaţii care nu se cer pt examenul teoretic)
• larg răspindite în natură (plante, fungi, animale, microorg.)
• În general conţin multiplu de 5 carboni:
• Monoterpene; 10 carboni
• Sesquiterpene: 15 carboni
• Diterpene: 20 carboni
•Tetraterpene: 40 carboni
OHOH
Mentol: a monoterpene
Licopen: o tetraterpena
Colesterologeneza
Etapele 4-5. Conversia scualenului în lanosterol şi apoi în
colesterol(Obs. Nu se cer structurile de pe acest slide pt examen, excetind formula colesterolului)
O
H +
CH3H3C
CH3
HO
CH3
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
RCO2
Scualen
monooxigenaza
epoxidaza
ciclaza
Lanosterol
20 Trepte
Colesterol
ACAT
(Acil-CoA: Colesterol
aciltransferaza) Colesterol esterificat
(principala formă de transport în sange)
O2
Scualen-
2,3-epoxid
REGLAREA COLESTEROLOGENEZEIenzima cheie: HMG-CoA reductaza
ABC!
1 CANTITATIV: Reglarea expresiei genei: - via factor de transcriere (SREBP – sterol regulatory
element – binding protein). - [colesterol] ser scăzut activare SREBP si expresie- insulina - creşte expresia genei - glucagonul- scade expresia genei.
2 CALITATIV: Reglarea covalentă prin fosforilare- defosforilare. HMG-CoA reductaza – activă DEFOSFOrilată
- insulina - creşte forma DEFOSFO prin activarea proteinfosfatazei
- glucagonul scade forma DEFOSFO
REGLAREA COLESTEROLOGENEZEIenzima cheie: HMG-CoA reductaza
ABC!
APLICAŢII CLINICE- Inhibarea colesterologenezei
Agenţi farmacologici: STATINELE
COSCoA
HOCO2
-CH3
C -S -CoA
HOCO2
-CH3
H
OH
][HO
CO2-
CH3
OH
HOCO2
-
H
OH
CH2CH2
N
F
C6H5NHCO
Atorvastatin (Lipitor):
Seamănă structural cu
intermediarul
HMG CoA MevalonatIntermediar
HMGCoA
reductaza
Transformarea colesterolului în hh steroizi, vit D
- în continuarea colesterologenezei-
O
O
O
OH
OHHO
O
CH3
HO
CH3
Colesterol
Estradiol
Progesterona
Cortizol
O
OH
TestosteronHO
OH
CH2
HO
OH
OHVitamina D
CATABOLISMUL COLESTEROLULUI
OBS. Nucleul steranic nu poate fi degradat în organism,
fiind eliminat ca atare prin bilă, descuamarea pielii şi a epiteliului tubului digestiv
Catabolismul colesterolului: transformarea în săruri biliare
ColatColesterol
7-hidroxilaza 12-hidroxilaza
HOHO
OH
COO -
OH
Catabolismul colesterolului
7-colesterolhidroxilaza este enzima cheie
Catabolismul colesterolului:
Transformarea în săruri biliare
CO2-
HO
CH3
HO OHH
CH3
CONHCH2RCH3
CH3
HO
CH3
Colesterol (C27) Acid colic (C24)
R = CH2SO3- Taurocolat
R = CO2- Glicocolat
Funcţie de detergenţi
ABC!
FICAT TUB DIGESTIV
colesterol
acizi biliari primari
glicoconjugare
tauroconjugare
acizi biliari primari conjugati
acid colic
acid chenodezoxicolic
(3,7,12-triOH)
(3,7-diOH)
acid colic
acizi biliari primari conjugati
acid colic acid cheno-dezoxicolic
deconjugare si
7-dehidroxilare
acid dezoxi-colic
acid litocolic
(3,12-diOH)(3-OH)
acizi biliari secundari
300-700mg acizi biliari/zi(fecale)
reabsorbtie 95%SISTEMUL
PORT
ILEON DISTAL
recirculare 2x/masa
6-8x/zi
ABC!
COLESTIRAMINA(rasina sintetica)
scade reabsorbţia acizilor biliari
elimină inhibiţia 7-α-hidroxilazei hepatice
creşte viteza transformării C în ac. biliari
EFECT HIPOCOLESTEROLEMIANT