Curs Micologie 5

download Curs Micologie 5

of 55

Transcript of Curs Micologie 5

CIUPERCI PATOGENE LA OM. MEDICAIA ANTIMICOTIC MICOTOXICOZE

micozele sunt boli produse de micromicete (ciuperci microscopice) noiunea de micoz implic ntotdeauna consecinele patologice determinate de dezvoltarea parazitar a ciupercii pe o anumit gazd

Hife de Aspergillus sp. n epiteliul pulmonar de oarece

n funcie de gradul de virulen i capacitatea de a parazita fungii pot fi:

adaptati la parazitism datorit unei afiniti speciale fa de organismul uman sau animal comensali pentru organismul uman de origine extern cu potenial patogen

lipsiti de patogenitate

1. Fungi adaptati la parazitism datorit unei afiniti speciale fa de organismul uman sau animal

micromicetele keratinofile cu tropism pronunat pentru keratina uman sau animal specii cosmopolite aparinnd genurilor Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton; pot coloniza sau parazita organismul uman sau animal indiferent de terenul existent (statusul nutriional sau imunitar al gazdei)

Microsporum canis (macroconidii)

Epidermophyton floccosum

coloratie cu lactofenol albastru de anilina

n cazul speciilor keratinofile care colonizeaz pielea i fanerele, importana leziunilor variaz n funcie de gradul de adaptare parazitar:

speciile antropofile sunt relativ bine suportate, leziunile sunt discrete sau puin simptomatice speciile zoofile sau geofile, puin sau deloc adaptate la organismul uman, sunt la originea dermatofiiior inflamatorii

2. Fungi comensali pentru organismul uman colonizeaz, fr a determina leziuni aparente, nveliul cutanat (Malassezia sp., Trichosporon sp.) sau mucoasele digestiv sau vaginal (Candida albicans)

Malassezia furfur

Hife de Trichosporon cutaneum

Candida albicans

echilibrul gazd-parazit poate fi rupt n caz de debilitate a organismului gazd, caz n care specia comensal n mod obinuit poate provoca o micoz specific: candidoz bucal sau orofaringian n SIDA, candidoz vaginal pe perioada sarcinii, pitiriazis verzicolor dup corticoterapie

3. Fungi de origine extern cu potenial patogen micromicete din mediul nconjurtor, uneori patogene pe

organisme vegetale sau animale, cu factori de virulen care le permit s se menin pe organismul gazd sunt numite parazite primare datorit gradului de patogenitate n relaie cu subieci sntoi pot fi: mucegauri cosmopolite (Aspergillus fumigatus) levuri (Cryptococcus neoformans)

Cryptococcus neoformans, celula in proces de nmugurire (SEM) Aspergillus fumigatus

specii de origine exotic (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis)

Histoplasma capsulatum

Blastomyces dermatitidis coloraie cu lactofenol albastru de anilina

n toate cazurile micozele pe care le determin deriv din contaminare extern i nu sunt n mod normal transmisibile ntre subieci umani; intensitatea simptomelor depinde de terenul gazdei i de virulena tulpinii implicate

4. Fungi lipsiti de patogenitate

micromicete filamentoase (mucegaiuri) sau levuri care triesc ca saprofite n mediul nconjurtor uneori colonizeaz temporar pielea, orificiile, mucoasele, fr ns a determina leziuni la indivizi sntoi, n condiii normale dintre acestea fac parte specii identificate recent ca oportuniste

CIUPERCI OPORTUNISTE astzi sunt incriminate aproximativ 500 de specii de ciuperci n procese patologice umane, fa de doar aproximativ 100 n perioada anilor 1960

aceast cretere a numrului speciilor potenial patogene este determinat de starea de receptivitate a organismului gazd specia oportunist este cea care profit de o oportunitate pentru a-i exprima caracterul agresiv i virulena n cadrul organismului gazd; persistena lor este determinat de o deficien a sistemului de aprare a gazdei

preadaptarea la parazitism este n aceste cazuri important; o specie caracterizat drept oportunist posed caliti necesare pentru: a se menine i dezvolta n cadrul organismul uman (termotoleran, osmofilie etc.), aderen la esuturile gazdei, protecie contra sistemului imunitar al gazdei starea de debilitate a gazdei selecioneaz speciile cele mai apte pentru parazitism, accelernd procesul de adaptare la parazitism a mucegaiurilor din mediul nconjurtor sau facilitnd trecerea de la comensalism la parazitism la speciile deja prezente n cadrul organismelor sntoase

EVOLUIA I IMPORTANA ACTUAL A MICOZELOR la nceputul sec. XX micozele erau n special localizate la nivelul pielii, frecvena lor n acea epoc fiind conex cu nivelul de igien

dup apariia antibioticelor, Candida albicans a devenit responsabil de micoza bucala postantibotic medicamentele antituberculoase au favorizat implantarea speciei Aspergillus fumigatus care genereaz aspergiloame criptococcozele i mucormicozele erau descrise n rare cazuri la pacienii supui unei corticoterapii masive i prelungite (astm)

extinderea micozelor n rile dezvoltate a demarat in anii 1950, noua patologie urmnd ndeaproape progresele terapeutice n anii 1960 chimioterapia anticanceroas i manevrele de cateterism au permis dezvoltarea unor specii pn atunci necunoscute dezvoltate ncepnd din anii 1970, grefele de organe (rinichi, plmn, cord, ficat) au necesitat medicaie imunosupresiv pentru a mpiedeca respingerea grefei, ceea ce a determinat apariia unor noi specii resposabile de producerea micozelor

in anii 1980, apariia SIDA a cauzat o cretere considerabil a candidozelor (orofaringiene, esofagiene) i a criptococcozei; penicilioza determinat de Penicillium marneffei, practic necunoscut anterior este astzi principala micoz oportunist n cazurile de SIDA din Asia Candida albicans a devenit principala ciuperc oportunist n serviciile de terapie intensiv i cea mai periculoas (60-80% mortalitate n candidozele sistemice) Aspergillus fumigatus este principala ciuperc oportunist n hematologia oncologic; cocktailurile chimioterapice care pot vindeca leucemii considerate incurabile au determinat, datorit neutropeniei ndelungate, apariia aspergilozelor invazive, aproape ntotdeauna mortale

FIZIOPATOLOGIA MICOZELOR SI FACTORII FAVORIZANTI organismul uman este confruntat n mod regulat sau accidental cu spori de micete care pot ptrunde prin inhalare, ingestie, inoculare postraumatic

dei au o mare capacitate adaptativ la substraturi nutritive foarte diverse, dintre speciile de ciuperci puine sunt cele adaptate parazitrii organismului uman cele mai numeroase specii patogene la om aparin Ascomicetelor (Aspergillus, dermatofite), ntr-o mic msur Zygomicetelor (agenii mucormicozelor i entomophtoromicozelor) i foarte puine Basidiomicetelor (Cryptococcus)

Factori de patogenicitate celula fungic prezint variabilitate morfologic, genetic, antigenic; variaiile fenotipice pot fi asociate unei anumite patogeniciti

de obicei organismul gazd are tendina de a contracara dezvoltarea micetelor; un organism sntos, perfect funcional din punct de vedere al aprrii imune, poate n general stopa infestarea fungic ciuperca se poate menine ntr-un stadiul comensal, fr a determina efecte patologice sau leziuni perceptibile; n cazul organismelor fragilizate ciuperca poate invada esuturile profunde i poate cauza o infecie sistemic ce poate fi mortal

Etapele de instalare a ciupercii n organismul parazitat (uman, animal):

colonizare i aderen

ptrundere n organism supravieuire i multiplicare

Colonizarea i aderena esuturile profunde pot fi colonizate uneori n mod direct cu ocazia unui traumatism, a unei manevre iatrogene (cateterism) sau chirurgicale n general ciuperca se implanteaz la nceput n nveliul cutaneo-mucos sunt necesare proprieti de aderen la epitelii hidrofobicitatea peretelui celular al ciupercii favorizeaz interaciunea non-specific cu epiteliul o reacie inflamatoare la nivelul epiteliului poate determina formarea de depozite de fibrin care faciliteaz aderena ciupercii

Ptrunderea n organism ptrunderea activ se realizeaz dup etapa de colonizare a nveliului cutaneo-mucos poate fi: superficial, limitat la stratul cornos (dermatofite, specii keratinofile) profund, depind stratul bazal i invadnd esuturile i vasele subiacente

factorii determinani sunt: patogenicitatea (virulena) tulpinii implicate capacitatea de aprare a gazdei pentru a favoriza ptrunderea n organismul parazitat ciupercile produc o serie de substane care faciliteaz invazia tisular: proteaze (ex.: keratinaze care favorizeaz ptrunderea n piele i fanere) toxine joac un rol indirect perturbnd aprarea gazdei; n general au rol imunosupresor

dac ciuperca este bine adaptat pentru parazitism aceast etap este acompaniat de modificri morfologice care vor determina un aspect total diferit de cel din stadiul saprofit (dimorfism)

Histoplasma capsulatum

sub form de miceliu la 25oC (stadiu saprofit)

sub form de levur la 37oC (stadiu parazit)

Candida albicans prezint un pseudodimorfism: n stadiu comensal exist sub form de blastospori la nivelul tubului digestiv, al arborelui respirator i al mucoasei genitale; n stadiu parazitar blastosporii formeaz un miceliu septat

Supravieuirea i multiplicarea organismul invadat reprezint un mediu diferit de cel original al ciupercii, la care aceasta trebuie s se adapteze foarte rapid; capacitatea de adaptare este specific speciilor patogene

Factori indispensabili meninerii ciupercii n organism: termofilia (capacitatea de supravieuire i multiplicare la 37oC) doar speciile termofile pot determina micoze sistemice (Aspergillus fumigatus, Rhizomucor pusillus, Absidia corymbifera) osmofilia (capacitatea de a rezista unei presiuni osmotice ridicate) ntlnit la ciupercile care invadeaz esuturile profunde xerofilia (capacitatea de supravieuire ntr-un mediu foarte uscat esutul osos) pentru a supravieui aprrii imune a gazdei ciupercile secret diverse substane imunosupresoare (toxine, fosfolipaze) sau sunt rezistente la fagocitoz (prezena capsulei la Cryptococcus neoformans)

FACTORI FAVORIZANI AI MICOZELORdepind de: gazd mediul nconjurtor boala subiacent diveri factori iatrogeni

1. Factori dependeni de teren nou-nscui, prematuri persoane n vrst cu probleme circulatorii, proteze dentare alcoolici, fumtori heroinomani

2. Factori iatrogeni abuz de neuroleptice corticoterapie intens i prelungit antibioterapie cu spectru larg, prelungit imunosupresoare chimioterapie anticanceroas alimentaie parenteral prin catetere intravasculare manevre chirurgicale (chirurgie digestiv) sonde vezicale, intraperitoneale spitalizare ndelungat la terapie intensiv

3. Factori mecanici leziuni sau rupturi ale barierei cutaneo-mucoase (rni, julituri, ulceraii) determinate de traumatisme (arsuri, iradiere, medicamente citotoxice) reducerea secreiilor mucoaselor, dezorganizarea sau alterarea funcional a nveliului muco-ciliar

4. Patologie subiacent granulomatoz septic familial diabet dezechilibrat sau acidocetozic malnutriie sever hemopatii (leucemii, limfoame) i cancere infecii virale (HIV, virusul citomegalic)

PRINCIPALELE MICOZE DIN PRACTICA MEDICAL CURENT

1. MICOZE SUPERFICIALE dermatomicoze care afecteaz pielea sau fanerele (tinea capitis, tinea corporis, tinea barbae, tinea cruris) Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton sp. pitiriazis verzicolor Malassezia furfur otomicoze Candida albicans onicomicoze Trichophyton rubrum, Aspergillus sp. candidoz cutanat Candida albicans

2. MICOZE ALE MUCOASELOR candidoz bucal sau peri-bucal Candida sp. (Candida albicans) candidoz digestiv - Candida sp. (Candida albicans) candidoz genital Candida sp. (Candida albicans) geotrichoz digestiv Geotrichum candidum

3. MICOZE SUBCUTANATE cromomicoze Fonsecaea sp., Phialophora verrucosa sporotrichoz Sporothrix schenckii rinosporidioz Rhinosporidium seeberi entomoftoromicoz Basidiobolus ranarum

4. MICOZE PROFUNDE SAU SISTEMICE micoze cu fungi dimorfici: histoplasmoz Histoplasma capsulatum blastomicoz Blastomyces dermatitidis coccidioidomicoz Coccidioides immitis peniciloz Penicilium marneffei micoze cu fungi oportuniti candidoze, (Candida sp.), trichosporonoze (Trichosporon sp.), criptococcoze (Cryptococcus neoformans), aspergiloze (Aspergillus fumigatus), feohifomicoze (Alternaria sp., Cladosporium sp., Phialophora sp.), mucormicoze (Mucor sp., Absidia sp., Rhizopus sp.) micoze atipice: bazidiomicoze (Coprinus sp.), pneumocistoz (Pneumocystis carinii)

TERAPIA ANTIFUNGIC timp ndelungat micozele au fost considerate afeciuni rebele, rezistente la tratament actualmente exist medicamente antifungice eficiente n micozele superficiale; micozele profunde nu dispun nc de tratamente eficace moleculele utilizate n terapeutic au aciune preponderent fungistatic i mai puin fungicid, cazurile de eec terapeutic fiind determinate n principal de terenul pe care se dezvolt micoza

printre primele antifungice utilizate se numr: iodul (sub form de iodur de potasiu), utilizat nc pentru tratamentul sporotrichozei i derivai organici iodurai (polivinilpirolidona); compui sulfurai (tolnaftat, sulfur de seleniu) i acizi organici (benzoic, salicilic) utilizai nc pentru tratamentul micozelor superficiale

Antifungicele pot fi

de origine natural de sintez

Antifungice de origine naturalPolienebiosintetizate de diverse specii ale genului Streptomyces inhib creterea ciupercilor de tip levuliform sau filamentos, saprofite sau paraziteNistatin izolat din cultura de Streptomyces noursei (1950) utilizat n micoze superficiale (cutaneo-mucoase), in special candidoze

Cultur de Streptomyces noursei

nistatin

Amfotericina B izolat din cultur de Streptomyces nodosus (1955) primul antifungic eficient n micoze profunde este antifungicul de referin formulrile lipidice constituie un progres n tratamentul micozelor profunde

Natamicina (pimaricina) izolat din culturi de Streptomyces natalensis util n micoze localizate

Streptomyces natalensis natamicina

Cicloheximida izolat din culturi de Streptomyces griseus activ pe Criptococcus neoformans utilizare limitat (toxic)Streptomyces griseus cicloheximida

Griseofulvina izolat din culturi de griseofulvum (1939) aciune antidermatofitic Penicillium

Penicillium griseofulvum griseofulvina

Antifungice de sintez 5-fluoro-citozina spectru larg de activitate induce frecvent rezisten5-fluorocitozina

Imidazoliclotrimazol, econazol, izoconazol, tioconazol utilizai extern, inactivi in micoze sistemice spectru larg miconazol, ketoconazol utilizabili pe cale oral i general spectru largclotrimazol

ketoconazol

Triazolifluconazol activ pe levuri itraconazol activ pe mucegaiuri din genul Aspergillusfluconazol

Ali compuitolnaftat, amorolfina, ciclopiroxolamina, alilamine (terbinafina, naftifina) activi n micoze superficiale, n particular dermatofiiitolnaftat

Mecanismul de aciune al antifungicelor orice substan cu potenial de aciune asupra celulei fungice trebuie s fie capabil s strbat peretele celular chitinos i gros majoritatea antifungicelor acioneaz asupra sterolilor membranari, n principal asupra ergosterolului component esenial al membranei fungice mecanismul de aciune rezid n - inhibarea anumitor enzime din calea de sintez a ergosterolului formarea de complexe insolubile cu ergosterolul, ceea ce altereaz permeabilitatea membranei plasmaticeergosterol

Polienele formarea de complexe cu ergosterolul membranar altereaz permeabilitatea membranei i determin pierderea de metabolii eseniali pentru celula fungic stimularea consumrii oxigenului i transformarea ATP n ADP diminu sinteza compuilor azotai i glucidicifosfolipide

ergosterol

Tiocarbamaii (tolnaftat, naftifin, terbinafin) au aciune fungicid acioneaz la nceputul lanului metabolic de sintez a sterolilor; deficiena de ergosterol antreneaz alterarea funcionri membranei celulei fungice

agregarea proteinelor microtubulilor indusa de griseolfulvina

Griseofulvina n doz fungicid inhib sinteza acizilor nucleici i funcionarea microtubulilor, afectnd mitoza aciunea asupra peretelui celulei fungale este nsoit de anomalii de dezvoltare a hifelor terminale determin impermeabilitatea celulelor keratinizate fa de penetrarea dermatofitelor

Derivaii azolai sunt inhibitori ai sintezei ergosterolului determinnd o modificare a fluiditii membranei intervin i la nivelul metabolismului oxidativ i peroxidativ antrennd o acumulare de peroxid de hidrogen care determin asfixia celulei fungice

5-fluorocitozina (5-FC) este metabolizat n 5-fluorouridin-trifosfat i incorporat n ARN, blocnd sinteza proteinelor indispensabile celulei fungice

Ciclopiroxolamina blocheaz sinteza de ATP mitocondrial inhib captarea i incorporarea de substane necesare metabolismului fungic chelateaz fierul necesar diverselor sisteme enzimatice

MICOTOXICOZE

micotoxinele sunt metabolii secundari produi de ciupercile microscopice (mucegaiuri) apar n alimente ca rezultat al dezvoltrii mucegaiurilor ingestia acestora de ctre vertebratele superioare determin intoxicaii cunoscute ca micotoxicoze

intoxicaiile n mas sunt mai adesea ntlnite n cazul animalelor domestice care consum hran contaminat genurile cunoscute ca productoare de micotoxine sunt n special Aspergillus, Fusarium, Penicillium micotoxicozele sunt mai rspndite n rile n curs de dezvoltare datorit crizelor alimentare, cultivrii i depozitrii improprii

grau infestat cu Fusarium sp.

Istoric prima micotoxicoz atestat: epidemiacunoscut n Evul Mediu drept focul Sf. Anton (halucinaii, convulsii, delir, gangren a extremitilor); ncepnd din anii 1850 a fost denumit ergotism este cauzat de alcaloizii din ergot (cornul secrii: Claviceps purpurea), parazit al cerealelor

Secar infestata cu Claviceps purpurea

n 1948 Freeman i col. au izolat prima micotoxin din clasa tricotecenelor din mucegaiul Trichothecium roseum; toxina T-2 a fost agentul etiologic suspectat pentru cauzarea aleuciior toxice alimentare letale aprute n Rusia n perioada celui de-al doilea rzboi mondial

Aspergillus flavus

interesul pentru micotoxine a crescut odat cuizolarea aflatoxinei din Aspergillus flavus dezvoltat pe arahide; consumarea turtelor de arahide contaminate a determinat mbolnvirea i decesul a mii de psri de ferm (boala Turkey X) n perioada anilor 1960 ulterior s-a constatat c aflatoxina B1 este o substan cu un puternic potenial cancerigen

alte micotoxine izolate cu potenial toxic sunt:ochratoxinele, zearalenona n ultimele decade micotoxicozele raportate au fost: hepatite datorit consumului de porumb contaminat cu aflatoxine n India i Kenia, gastroenterite generate de mei parazitat de ergot sau de deoxinivalenol din pine preparat din gru infestat cu mucegai n India

Micotoxine cu potenial toxic pentru oameni i animalesursa cereale potenial de infestare infestare fungic nainte de recoltare tipul de micotoxine deoxinivalenol, toxina T-2, zearalenon, fumonizine, alternariol aflatoxine fumonizine aflatoxine, ochratoxine patulin aflatoxina M1, ochratoxine, patulin, citrinin, ochratoxine, fumonizine acid tenuazonic, alternariol

porumb, arahide porumb, sorg cereale depozitate, nuci, condimente suc de fructe produse lactate carne i ou

infestare fungic nainte de recoltare infestare fungic nainte de recoltare condiii inadecvate de depozitare dezvoltarea mucegaiurilor pe fructe consumul de hran infestat cu mucegai de ctre animale consumul de hran infestat cu mucegai de ctre animale infestare fungic nainte de recoltare

semine oleaginoase

Organele afectate de micotoxine majoritatea datelor referitoare la producerea bolilor de ctremicotoxine la om rezult din extrapolarea datelor referitoare la animale i din date epidemiologice limitateFicatul ingestia de aflatoxine este o cauz potenial a hepatotoxicitii i carcinomului hepatic uman n rile n curs de dezvoltare Rinichiul citrinina i ochratoxina A sunt nefrotoxice la porcine o diet bogat n ochratoxina A este specific n zonele n care nefropatia balcanic este endemic, dar contribuia toxinei la instalarea bolii nu a fost precizat Pielea trichotecenele aplicate pe piele (la animale de experien) produc dermatite prin fotosensibilizare, hemoragii, vezicule urmate de descuamare

Sistemul cardiac i nervos

citreoviridina este o micotoxin izolat din Penicillium citreonigrum care se dezvolt pe orezul galben n timpul depozitrii dup recoltare, n particular n regiunile reci ale Japoniei micotoxina administrat la animale provoac paralizie, convulsii, colaps cardiac o boal uman cu manifestri similare (beriberi cardiac, boala orezului galben) era ntlnit n sec. XVII i XVIII n Japonia i alte ri asiatice; dispariia ei a coincis cu mbuntirea practicilor de cultivare i cu programele guvernamentale de inspectare a orezuluiPenicillium citreonigrum

Aflatoxinele produse n general de specii ale genului Aspergillus (A. flavus, A. parasiticus) i Penicillium (P. atrinum, P. frequentans) cea mai toxic este aflatoxina B1

Penicillium frequentans

Aflatoxina B1

Aspergillus parasiticus

surse de aflatoxine: porumb, semine de bumbac, arahide sursele majore n India, America de Sud, Orient cereale tropicale i subtropicale, pete uscat, orez, semine oleaginoase, nuci de Brazilia, fistic aflatoxinele sunt relativ stabile n timpul gtirii au aciune cancerigen asupra ficatului, la animale fiind descris apariia de carcinoame hepatice primare

Porumb infestat cu Aspergillus sp.

Aflatoxina evideniat n semine de porumb (UV)

Alcaloizii din ergot primamicotoxicoz cunoscut a fost ergotismul, produs de consumul de produse din secar infestat de Claviceps purpurea efectele nocive ale acesteia sunt descrise nc din antichitate, n Tbliele asiriene sau Crile Fariseilor n secolele IX-XIX, epidemii de ergotism au traversat Germania, Frana, Scandinavia i alte pri ale Europei; denumirea dat maladiei n Evul Mediu: focul sacru, focul Sf. Anton ultima epidemie de ergotism a fost descris n Rusia i n Marea Britanie n anii 1920

afeciunea produs este descris n dou variantecronic (gangrenoas) acut (convulsiv) simptomele manifestate: parestezii, pustule hemoragice ce progreseaz n gangren uscat i mumificare a extremitii afectate sindromul convulsiv include: vertij, tinitus, dureri de cap, halucinaii, spasme musculare, lein

efectele patologice sunt provocatede alcaloizii lisergici (ergotamin, ergotoxin, ergometrin) alcaloizii lisergici sunt utilizai n prezent n terapeutic pentru efectele ocitocic i antimigrenos

ergotamina

Trichotecenele

sunt compui sescviterpenici produi de specii ale genului Fusarium (F. tricinctum, F. sporotrichoides) care paraziteaz specii de cereale prima toxin a fost izolat din Trichotecium roseum cea mai cunoscut, toxina T-2, a fost suspectat de producerea aleuciei toxice alimentare, sindrom frecvent n Rusia care a cauzat n timpul celui de-al doilea rzboi mondial epidemii grave

Trichotecium roseum

manifestri patologice: reacii inflamatoare ale mucoasei buco-faringiene extinse ulterior la ntreaga mucoas digestiv, leucopenie, angin hemoragic; moartea poate surveni prin gangrena faringian i necroza cavitii bucale toxina T-2 este menionat ca arm biologic utilizat n rzboiul din Vietnam (ploile galbene) dar subiectul rmne controversat

toxina T-2

Zearalenona compus sintetizat de specii de Fusarium i Giberella (F. oxysporum, F. sporotrichioides, G. intricans, G. zeae) are activitate estrogenic i anabolic similar estradiolului este un contaminant natural al porumbului, ocazional poate apare i n alte cereale n funcie de condiiile de cultivare mamiferele, n special porcinele sunt sensibile la aciunea sa estrogenic; nu exist referine despre aciunea hiperestrogenic la om

Seminte de porumb infestat cu Giberella zeae