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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr
Por quê?
Mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores
dos genes deste cromossomo?
Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens
(XY) e mulheres (XX)
Quando?
A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária
(blastocisto)
Corpúsculo de Barr
Visualização do X inativo
Características do processo
A inativação do X é um processo:
• Randômico: o X de origem paterna e materna têm a mesma probabilidade de serem alvos de inativação
• Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula
• Evento muito estável
• Determina mosaicismo somático
Exemplo do resultado da expressão randômica de genes de diferentes cromossomos X
Hipótese de Lyon
Mary Lyon
Hipótese de Lyon
• Células femininas de mamíferos placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo.
• Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos
Centro de Inativação do X (Xic)
• Organiza o processo de inativação do X.
• Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13).
• XIST (X inactivation specific transcript) é o gene fundamental no mecanismo de inativação do X
• Tsix: região regulatória presente em Xic
Processo de inativação do X
• XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X.
• Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado
A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:
X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.
X ativo: gene XIST encontra-se inativo.
• O gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, mas não é capaz de induzir o processo de inativação em células somáticas
• O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subsequentes.
Manutenção
• A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível.
• A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.
• Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST.
• A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.
O processo é incompleto
Há genes que escapam da inativação:
• Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y)
• Região pericentromérica
• 30% dos genes do braço curto
• Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos:
• Outros mecanismos de compensação de dosagem
Falhas na inativação X
• Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.
• Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.
• Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação.
• Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD.
• Mutação em XIST: proporciona alteração no processo aleatório.
• Células de tecido extra-embrionário: somente X de origem paterna é inativado.
Número de corpúsculos de Barr = nº de cromossomos X por célula - 1
Corpúsculo de Barr
Síndrome de Turner
• Se todos os genes do X inativado estivessem metilados, esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal.
Inativação do X Expressão/silenciamento
XIST M E T I L A Ç Ã O
Cromossomo Inativo
Cromossomo Ativo
E X P R E S S Ã O
XIST
Metilação
Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr
1. Por que a cromatina sexual não é observada em
100% dos núcleos interfásicos, mesmo no caso de
uma mulher com constituição XX?
a. Porque a sua visualização depende de várias
condições e, também, dos critérios do
observador em indentificá-la como tal
b. Porque as vezes o X escapa da inativação
c. Porque o número de transcritos produzidos por
um gene é proporcional ao número de cópias
desse gene em uma célula
Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr
2. Ao se analisarem as células mucosa oral de uma mulher , verificou-se que estas apresentavam duas marcações correspondentes a corpúsculo de Barr. Pode-se dizer que, provavelmente, essa mulher:
a- É portadora da Síndrome de Turner
b- Possui o cariótipo 46,XX
c- Possui o cariótipo 47, XXX