Coxibs et risque cardiovasculaire

Avons‐nous pris à coeur le risque d'une prise prolongée de célécoxib?

ANIS N. OUYAHIA, PHARMD., M.SC.

PHARMACIEN, HÔPITAL CHARLES‐LE MOYNE

CONGRÈS DE L’APES – DRUMMONDVILLE

27 AVRIL 2018

CONFLITS D’INTÉRÊT

AUCUN CONFLIT D’INTÉRÊT EN LIEN AVEC CETTE PRÉSENTATION

Contexte de cette présentation Maîtrise en pharmacothérapie avancée Résidence : Hôpital général juif de Montréal

Présentation sur un sujet de controverse en 18 minutes ‐ juin 2017

Sélection de deux articles Critique de la méthodologie

Prise de position

Prix coup de cœur de l’auditoire Participation gratuite au congrès de l’APES… et présentation du séminaire!

Objectifs Revoir le mécanismes d’action des anti‐inflammatoires non‐stéroidiens et des inhibiteurs de la cyclo‐oxygénase 2 (coxibs)

Comprendre brièvement le mécanisme lié au risque cardiovasculaire associé aux coxibs

Analyser deux études pour déterminer le risque cardiovasculaire associé aux coxibs et déterminer si ce risque s’applique au célécoxib

Évaluer si le célécoxib à dose arthritique présente le même risque que les autres AINS traditionnels (AINSt)

Prendre position sur la prise de célécoxib à dose arthritique chez la population avec diagnostic primaire d’ostéoarthrite (OA) et arthrite rhumatoïde (AR)

Mécanisme d’action des anti‐inflammatoires

Tiré de Goldman B. FDA arthritis advisory comittee., Feb 8th 2001

Les coxibs à travers le temps

1999 2004 2013 20162000

Étude VIGORRofécoxib vs. naproxène

Outcome : GI

Commercialisationde Célébrex(célécoxib) et

Vioxx (rofécoxib)

Retrait par Merckdu Vioxx (rofécoxib)

É‐2

É‐1Lancet NEJM

Mécanisme du risque cardiovasculaire ‐ Coxibs

HYPOTHÈSE 1

Grosser et al. J Clin Invest. 2006;116(1):4‐15.

Mécanisme du risque cardiovasculaire ‐ Coxibs

Reproduction autorisée par Shafik Dissou, candidat MPA

HYPOTHÈSE 2 – Plus probable ImpactRéduction des PGI2 (prostacyclines)Organes impliqués Rein HypertensionVasculaire activation plaquettaireCardiovasculaire Perte de protection

Les coxibs à travers le temps

1999 2004 2013 20162000

Étude VIGORRofécoxib vs. naproxène

Outcome : GI

Commercialisationde Célébrex(célécoxib) et

Vioxx (rofécoxib)

Retrait par Merckdu Vioxx (rofécoxib)

É‐2

É‐1Lancet NEJM

2013

ÉTUDE 1

Titre : Vascular and upper gastrointestinal effects of non‐steroidal anti‐inflammatory drugs: meta‐analyses of individual participant data from randomised trials

Date de publication : 30 mars 2013

Journal : Lancet

Auteurs : CNT collaboration

Devis : Revue systématique – méta‐analyse de données individuelles

ObjectifCaractériser et quantifier le risque cardiovasculaire (CV) et gastro‐intestinal (GI) de différents régimes

d’AINS chez une population diverse mais particulièrement avec risque CV élevé

PARAMÈTRES PRIMAIRES ÉVALUÉS

A) Évènements cardiovasculaires composite : • IM non mortel• AVC non mortel• Mort cardiovasculaire

B) Évènements GI• Saignement, perforation ou obstruction

PARAMÈTRES SECONDAIRES ÉVALUÉS

VASCULAIRE :• Mortalité vasculaire• Infarctus du myocarde• AVC (hémorragique et non‐hémorragique)• Insuffisance cardiaque nécessitant hospitalisation• Embolie pulmonaire• Évènement artériel périphérique• Revascularisation coronarienne• Arrêt cardiaque • Angine instable nécessitant une hospitalisation

CRITÈRES D’INCLUSION DES ÉTUDES

• Études randomisées contrôlées

• Durée > 4 semaines

• Études comparant :• Coxib vs. placebo• Coxib vs. AINSt• Coxib vs. coxib• AINSt vs. placebo• AINSt vs. AINSt• Comparaisons de dose pour certains coxibs ou AINSt

Critères Mentionné Niveau de satisfaction

BASES DE DONNÉES RECHERCHÉES

• EMBASE : (1974 – Janvier 2009) • MEDLINE : (1946 – Janvier 2009)

LITTÉRATURE GRISE• Aucune restriction langue• Base de données d’essais cliniques• Experts• Données des compagnies ‐ coxibs

MÉTHODE D’EXTRACTION DES DONNÉES

• 2 auteurs différents• Aucun outil spécifique pour l’extraction

ÉVALUATION DES BIAIS • Robustesse de la randomisation uniquement• Aucun outil pour évaluer tous les biais

BIAIS DE PUBLICATION• Mentionne avoir évalué le biais• Aucune représentation graphique• Coxibs : une compagnie a refusé de fournir

des données non publiées

Méthodologie

Tous combinés Coxib vs.Placebo

AINSt vs.Placebo

Coxib vs.naproxène

Coxib vs. AINSt

Nombre de patients 192 981 73 635 18 018 42 222 84 680

Nombre d’études 157 113 47 34 54

Âge, années 61,2 60,1 59,7 60,6 61,6

Sexe féminin, % 68 59 67 73 73

Caucasien, % 79 82 72 76 77

Indication de traitement, %

Arthrite rhumatoïdeOstéoarthritePrévention/traitement cancerAlzheimerAutre indicationIndication inconnue

20637351

2044197100

285201190

36570421

17770042

Population (1)

> 80% de la population traitée pour AR ou OA

Tous combinés Coxib vs.Placebo

AINSt vs.Placebo

Coxib vs.naproxène

Coxib vs. AINSt

Antécédents médicaux, %DiabèteM. arthérosclérotiqueUlcère GI

997

8107

699

987

897

Médication, %

• Aspirine• IPP• Autre/multiple

gastroprotecteurs

20173

1455

1535

1426

27331

Fumeurs, % 13 14 13 15 12

Population (2)

Adapté du tableau de population, disponible dans le matériel supplémentaire

• Méthode logrank standard • Objectif : établir les risques relatifs entre les comparaisons• COXIBS ‐Méthode (O‐E) / V• AINSt ‐méthode d’estimation

• Contingent 2 x 2 Pour les données non disponibles

• Sous‐analyse prédéfinies• Démographie (ex. âge, sexe) ; Traitement concomitant (ex. aspirine) ; Risque

cardiovasculaire de base ; Indication de traitement

Analyses statistiques

Résultats du paramètre primaire cardiovasculaire

Comparaison Risque relatif (IC) p‐value

Coxibs vs. placebo 1,37 (1,14‐1,66) p < 0,0001

Coxibs vs. naproxène 1,49 (1,16 ‐ 1,92) ND

Naproxène vs. placebo 0,93 (0,69 – 1,27) p = 0,66

Diclofénac vs. placebo 1,41 (1,12 – 1,78) p = 0,0036

Paramètre primaire : composite cardiovasculaire

Question 1‐A : Effet de la dose de celecoxib vs. naproxène

Question 1‐B : Durée de suivi – celecoxib vs. naproxène

Conclusion des auteurs

La méta‐analyse de données individuelles démontre :1) Diclofénac a un risque similaire aux coxibs

2) Le naproxène à haute dose serait associé à moins d’évènements cardiovasculaires, toutefois l’effet avec

des doses plus faibles n’est pas clair.

Critique Validité interne

Méthodologie Données non disponibles : < 1%

Biais de publication : coxibsMéthode statistique AINSt = estimation

Validité externe

Patient avec OA/AR : > 80%

Doses des AINSt = maximale

Risque cardiovasculaire faible

Aspirine : 20% de la population seulement

Celecoxib à dose > 400 mg/jour : données plus concluantes

+ ‐

+ ‐

2013 : Au point où nous en sommes…

Coxibs : augmentent le risque d’évènements cardiovasculaires majeurs (paramètre primaire)

Celecoxib 800 mg est la seule dose ayant montré une augmentation significative en sous‐analyse

Le naproxène à dose maximale de 1000 mg : neutre CV

Celecoxib dose arthrite vs. naproxène pas de différence significative

Les coxibs à travers le temps

1999 2004 2013 20162000

Étude VIGORRofécoxib vs. naproxène

Issue : GI

Commercialisationde Célébrex(célécoxib) et

Vioxx (rofécoxib)

Retrait par Merckdu Vioxx (rofécoxib)

É‐2

É‐1Lancet NEJM

2016ÉTUDE 2

PRECISION : Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen

Décembre 2016 – New England Journal of Medicine

Pays/centres : 13 pays / 926 centres

Durée de l’étude : Octobre 2006 à juin 2014

Devis : Étude randomisée contrôlée en double insu : non‐infériorité

Objectif de l’étude : Évaluer la survenue d’évènements cardiovasculaires avec la prise de celecoxib 100‐200 mg bid lorsque comparé au naproxène et à l’ibuprofène chez une population avec osthéoarthrite (OA) ou

arthrite rhumatoide (AR)

Devis et objectif

Paramètres évalués (1)

Paramètre primaireCritère composite cardiovasculaire

Mort cardiovasculaire (incluant mort par cause hémorragique) Infarctus du myocarde non‐mortel AVC non‐mortel

Paramètres évalués (2)

Paramètres secondaires/tertiaires *1) Survenue d’évènements cardiovasculaire majeur (MACE)2) Incidence d’évènement GI cliniquement significatifs3) Incidence d’évènements rénaux 4) Impact sur la fonction rénal et la tension artérielle 5) Trois marqueurs d’efficacité : douleur, amélioration globale et fonctionnalité

Critères d’inclusion/exclusionCritères d’inclusion

> 18 ans

Nécessitant un traitement quotidien d’AINS

Connu OA symptomatique ou AR

Antécédent cardiovasculaire ou des patients à plus haut risque cardiovasculaire *

Critères d’exclusion

Évènement CV récent

Condition CV instable ou chirurgie majeure dans les 3 derniers mois

Anomalies médicales ou labos anormaux (non précisé)

Dose d’aspirine > 325 mg

Hypersensibilité à célécoxib, naproxène, ibuprofène ou esoméprazole

Patient soulagé par acétaminophène

Sélection des sujets

RANDOMISATIONSTRATIFIÉE SELON

1) Diagnostic primaire (OA ou AR)2) Usage d’aspirine 3) Région géographique

RCELECOXIB100 mg bid

NAPROXÈNE375 mg BID

IBUPROFÈNE600 mg TID

Suivis

Suivis

Suivis

CELECOXIB100‐200 mg bid

NAPROXÈNE375‐500 mg bid

IBUPROFÈNE600‐800 mg tid

***

Traitements

• TRIPLE DUMMY : traitement + double placebo • Ajout d’un IPP

1 : 1 : 1

Traitements

RCELECOXIB100 mg bid

NAPROXÈNE375 mg BID

IBUPROFÈNE600 mg TID

Suivis

Suivis

Suivis

CELECOXIB100‐200 mg bid

NAPROXÈNE375‐500 mg bid

IBUPROFÈNE600‐800 mg tid

***

*** SELON LA LÉGISLATION LOCALECELECOXIB 100 mg BID OstéoarthriteCELECOXIB 200 mg BID Arthrite rhumatoïde

1 : 1 : 1

POPULATION À L’ÉTUDE

Analyse statistique Analyse de non infériorité : Comparateur primaire : Naproxène• Régression de Cox pour les évènements dans le temps

A) Intention to treat (ITT)• Tous les sujets ayant été randomisées

B) Modified intent‐to‐treat (MITT)• Tous les sujets ayant été randomisées • Ayant pris au moins une dose du médicament assigné• Ayant eu au moins un suivi post‐randomisation

• Évènement survenant durant la prise + 30 jours post‐discontinuation

Plan A Puissance de 90% 762 sujets ayant l’évènement primaire en ITT/MITT

Plan BAmendement pour une puissance de 80% :

580 évènements en ITT420 évènements en MITTSuivi minimal de 18 moisP < 0,025 = significatif

Puissance et non‐infériorité

RÉSULTATS

ISSUE PRIMAIRE(COMPOSITE CARDIOVASCULAIRE)

Intent‐to‐treat

Celecoxib (n = 8072) no d’évènements (%)

Naproxène (N = 7968) no d’évènements (%)

Ibuprofène (N = 8040) no d’évènements (%)

188 (2,3) 201 (2,5) 218 (2,7)Modified Intent‐to‐treat

Celecoxib (N = 8030) –no d’évènements (%)

Naproxène (N = 7933) –no d’évènements (%)

Ibuprofène (N = 7790) –no d’évènements (%)

134 (1,7) 144 (1,8) 155 (1,9)

RÉSULTATS

CELECOXIBNON INFÉRIEURAU NAPROXÈNE ET IBUPROFÈNE

Comparaison HR (95% CI) p‐value NI?

Intent‐to‐treat (ITT)Celecoxib vs. Naproxène 0,93 (0,76‐1,13) < 0,001 Non‐infériorité

Celecoxib vs. Ibuprofène 0,85 (0,70‐1,04) < 0,001 Non‐infériorité

Ibuprofène vs. naproxène 1,08 (0,90 – 1,31) < 0,02 N/A

Modified Intent‐to‐treat (MITT)Celecoxib vs. Naproxène 0,90 (0,71 – 1,15) < 0,001 Non‐infériorité

Celecoxib vs. Ibuprofène 0,81 (0,65 – 1,02) < 0,001 Non‐infériorité

Ibuprofène vs. naproxène 1,12 (0,89 – 1,4) < 0,025 N/A

Conclusion des auteurs

À dose modérée, le célécoxib est non‐inférieur

au naproxène et à l’ibuprofène selon

l’évaluation de la sécurité cardiovasculaire

Critique

Randomisation adéquate et traitements masqués

Puissance pour détecter une non‐infériorité atteinte

Analyse ITT et MITT appropriées pour une étude de non‐infériorité

VALIDITÉ INTERNE

Perte au suivi (25%)

Discontinuation du traitement (> 70%) Contamination?

Aspirine Celecoxib (réduction du risque CV?) Naproxène (interaction sur COX‐1?)

+ ‐

VALIDITÉ EXTERNE

• Population nord‐américaine (caucasiens)

• Critères d’inclusion basés sur la pratique clinique en cardiologie

• Naproxène : comparateur principal

• 1 patient sur 4 : prévention secondaire

• Arthrite rhumatoïde : < 10% des sujets

• Critères d’exclusion non clarifiés

+ ‐

Prise de position

Celecoxib ad. 400 mgAucune différence

vs naproxènePopulation

Population

A. OSTÉOARTHRITECélécoxib 200 mg

dose moyenne = 209 mg

B. ARTHRITE RHUMATOIDESous représentée

Risque CV de base élevéPrivilégier le naproxène

Méta‐analyse

Non‐infériorité risque

risque

Affinité pour COX‐2Rofécoxib >> Célécoxib

Grosser T et coll J Clin Invest. 2006;116(1):4‐15.

Tout est une question d’équilibre…

Remerciements

Département de pharmacie de l’Hôpital général juif de Montréal

Département de pharmacie de l’Hôpital Charles‐Le Moyne

Julien Neves, candidat au doctorat en économie de l’Université Cornell, NY

Questions ou discussion?

1. Coxib, traditional NTC, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, et al. Vascular and upper gastrointestinaleffects of non‐steroidal anti‐ inflammatory drugs: meta‐analyses of individual participant data fromrandomised trials. Lancet. 2013;;382(9894):769‐79.

2. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Luscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016;;375(26):2519‐29.

3. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo‐controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation. 2008;;117(16):2104‐13.

4. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associatedwith rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005;;352(11):1092‐102.5. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated withcelecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005;;352(11):1071‐80.

6. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;;296(13):1633‐44.

7. Gunter BR, Butler KA, Wallace RL, Smith SM, Harirforoosh S. Non‐ steroidal anti‐inflammatory drug‐inducedcardiovascular adverse events : a meta‐analysis. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2017;;42(1):27–38.

Références (1)

Références (2)8. Grosser T, Yu Y, Fitzgerald GA. Emotion recollected in tranquility: lessons learned from the COX‐2 saga. AnnuRev Med. 2010;;61:17‐33.9. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardialinfarction associated with nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in the general population. J Am Coll Cardiol. 2008;;52(20):1628‐36.

10. Felson DT. Safety of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med. 2016;;375(26):2595‐6

11. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX‐2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006;116(1):4‐15.

12. Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation. 2005;112(5):759‐70.

13. Catella‐Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitorsand the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345(25):1809‐17.

14. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA, et al. Use of nonsteroidalantiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007;115(12):1634‐42.

Diapos additionnelles

Grosser T et coll J Clin Invest. 2006;116(1):4‐15.

2017… et la suite?

Bally et al. British Medical Journal. 2017. 357:j1909.

• MA de données individuelles (n = 446 763 sujets)• Base de donnée administrative (RAMQ notamment)• Résultat : celecoxib et naproxène similaire quant au risque d’IM et présent dès le premier mois

* Tiré de Nissen SE et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NeJMoa1611593.

Question 1 : Effet de la dose de celecoxib vs. placebo

Dose moyenne reçue

% de la dose moyenne recue vs. dose maximale possible Celecoxib : 52%Naproxène : 85%Ibuprofène : 85%

Efficacité du traitement

Suivi des sujets à l’étudeSuivi minimal de 18 mois

Groupe Durée moyenne de traitement (mois) Durée moyenne de suivi (mois)

Celecoxib 20,8 ± 16,0 34,2 ± 13,4

Ibuprofène 19,6 ± 16,0 33,8 ± 13,6

Naproxène 20,5 ± 15,9 34,2 ± 13,3

Biais d’évaluation

Détermination de la marge de non‐inférioritéPour naproxène dans la méta‐analyse publiée dans le Lancet en 2013

Outcome primaire : major vascular events 0,93 (0,69 – 1,27) Ainsi considérons que la plus petite taille de l’effet du naproxène (M1) = 0,69 E = la proportion de l’effet à préserver. Dans le cas d’innocuité = 75‐80% M2 (la différence acceptée pour le celecoxib) = 1/M1 exp. (1‐E) M2 = 1/0,69 exp (0,25‐0,2) M2 = 1,07‐1,09

Études marquantes

2000 – VigorOutcome primaire : Évènements GITraitement : rofecoxibComparateur : naproxène 1000 mg/jourRésultats en terme CV : Incidence 0.5% vs 0.1%, P < .05Révision de la FDA : 1,5% de différence entre ROFÉ et NAPROX

Perte au suivi

Celecoxib Naproxène Ibuprofène

5448 discontinuation62 décès

1808 effets secondaires1458 décision patient

764 réponse clinique insuffisante231 pertes au suivi1125 autres

5444 discontinuation93 décès

2018 effets secondaires1408 décision patient661 réponse clinique

insuffisante235 pertes au suivi1029 autres

5676 discontinuation83 décès

2195 effets secondaires1333 décision patient676 réponse clinique

insuffisante235 pertes au suivi1154 autres

Sous‐analyse : Coxib vs. placeboParamètre Résultat Hétérogénéité

Âge < 60 ans> 60 ans

NS1,44 (1,08 – 1,92)

X2 = 2,0 (p = 0,36)

Sexe HommeFemme

1,44 (1,05 – 1,98)NS

X2 = 2,0 (p = 0,37)

Indication de traitement Cancer 1,63 (1,11 – 2,38) X2 = 3,5 (p = 0,33)

Histoire d’athérosclérose OuiNon

NS1,48 (1,08 ‐ 2,02)

X2 = 2,1 (p = 0,34)

Histoire de diabète OuiNon

NS1,43 (1,06 ‐ 1,94)

X2 = 1,7 (p = 0,43)

Fumeur OuiNon

NS1,49 (1,07 – 2,06)

X2 = 4,8 (p = 0,09)

Prise d’aspirine OuiNon

1,33 (0,67 – 2,63) NS1,40 (0,99 – 1,97) NS

X2 = 0,1 (p = 0,97)

Risque CV sur 5 ans < 5%5‐10 %> 10%

1,69 (1,05 – 2,72)1,26 (0,79 – 2,01) NS1,48 (0,96 – 2,29) NS

X2 = 0,2 (p= 0,62)

Sous‐analyse : Coxib vs. naproxèneParamètre RR Hétérogénéité

Âge < 60 ans> 60 ans

1,99 (0,96 – 4,15) NS1,45 (0,99 – 2,14) NS

X2 = 4,4 (p = 0,11)

Sexe HommeFemme

1,63 (0,99 – 2,68) NS1,52 (0,95 – 2,43) NS

X2 = 3,5 (p = 0,18)

Indication de traitement Arthrite 1,62 (1,12 – 2,33) X2 = 3,7 (p = 0,15)

Histoire d’athérosclérose OuiNon

1,39 (0,71 – 2,75) NS1,65 (1,11 – 2,45)

X2 = 3,7 (p = 0,15)

Histoire de diabète OuiNon

1,26 (0,30 – 5,34)1,60 (1,02 – 2,51)

X2 = 0,5 (p= 0,79)

Fumeur OuiNon

3,23 (1,40 – 7,41)1,41 (0,91 – 2,20) NS

X2 = 8,8 (p = 0,0121)

Prise d’aspirine OuiNon

1,38 (0,68 – 2,80) NS1,76 (1,17 – 2,64)

X2 = 5,9 (p = 0,05)

Risque CV sur 5 ans < 5%5‐10 %> 10%

1,57 (0,92 – 2,68) NS1,96 (1,05 – 3,68) 1,19 (0,62 – 2,30) NS

X2 = 0,5 (p=0,46)

Résultats de sous‐analyse du paramètre primaire

Coxibs et naproxène

Impact selon le type de coxib?

Données à l’étudeComparaison Données

individuellesDonnées tabulaire Données non disponibles Total données disponibles

Coxibs vs. placebo 113 études73 635 sujets (83%)

71 études14 732 (17%)

6 études238 sujets (< 1%)

184 études88 367 sujets

Coxibs vs. NSAID traditionnels

Diclofenac27 études58 891 sujets (43%)

Diclofenac6 études2381 (4%)

Diclofenac2 études240 sujets (< 1%)

Diclofenac33 études

61 572 sujets

Ibuprofène20 études21 398 (96%)

Ibuprofène2 études

827 sujets (4%)

Ibuprofène0 études

Ibuprofène22 études

22 225 sujets

Naproxène34 études42 222 sujets (87%)

Naproxène14 études

6448 sujets (13%)

Naproxène1 étude66 sujets (< 1%)

Naproxène49 études

48 772 sujets

Coxibs vs. autre coxibs

32 études25 442 (98%)

3 études489 (2%)

0 études 35 études25 931 sujets