Cours de chimie organique (P2) - Mass Gainer · 2018. 9. 9. · Cours de chimie organique (P2) –...
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Cours de chimie organique (P2)
Pré-requis pour réussir …
1- Ecrire et représenter dans le plan et dans l’espace une molécule et la nommer:nomenclature, les bases de la liaison chimique, règle de l’octet, les hybridations de l’atome de carbone.
2- Analyser les différents effets électroniques:aromaticité, effets inductifs et mésomères, formes limites.
3- Connaitre les principales fonctions de la chimie organique et leurs réactivités
4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires:4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires:électrophile et nucléophile, réactions d’élimination et de substitution électrophile et nucléophile etc.
En bref, il suffira d’avoir conservé une bonne connaissance du cours de première année !
Ouvrages conseillés :
- Chimie organique : généralités, études des grandes fonctions et méthodes spectroscopiques, N. Rabasso, Ed : De Boeck,
prix : 35 € (à noter il existe une version mémento à 10 €).
- Organic Chemistry, F. Carey, Ed : McGraw Hill, prix : 70 €
- Chimie Organique, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Ed : De Boeck, prix : 145 € (95 € en version originale).
- Chemistry for Pharmacy Students, S.D. Sarker, L. Nahar, Ed : Wiley, prix : 40 €
2011-2012
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
Les fonctions en chimie organique
Fonctions
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
La règle de l’octet = dans une molécule ou un ion, les atomes s'associent de façon à ce que
chacun d'entre eux soit entouré d'un octet d'électrons (quatre doublets, liants ou non liants ) au
maximum.
Un atome peut donc former autant de liaisons covalentes que nécessaires pour s'entourer de 8
électrons. Ainsi, le fluor qui possède 7 électrons de valence va chercher à engager une liaison
pour atteindre la structure du néon Ne voisin. De même, le carbone (C, 2s2 2p2) qui possède 4
électrons de valence peut engager jusqu'à 4 liaisons. Mais attention, un atome de la deuxième
ligne ne peut engager au maximum que 4 liaisons pour des raisons stériques.
Règle de l’octet
ligne ne peut engager au maximum que 4 liaisons pour des raisons stériques.
Pour trouver la formule de Lewis de la molécule, on utilise les règles suivantes :
- compter le nombre d’électrons de valence de chaque atome de la molécule.
- diviser ce nombre d’électrons de valence par deux afin d’obtenir le nombre de paires
d’électrons.
- disposer les atomes selon l’arrangement le plus symétrique, puis répartir les paires
d’électrons de façon à ce que chaque atome soit entouré de 4 paires (excepté
l’hydrogène avec 1 paire).
Attention, ne pas faire de liaisons oxygène-oxygène (exceptions O2 et H2O2), et ne pas faire de
cycles sauf dans les cas des chaînes carbonées où les cycles sont possibles.
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
Hybridation de l’atome de carbone
- hybridation sp3 = on admet que les orbitales s et p ne restent pas distinctes mais
se réorganisent de façon à obtenir 4 orbitales identiques orientées au sein d’un tétraèdre
régulier et faisant entre elles un angle de 109°28’
Hybridation de C
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
- hybridation sp2 = l’atome de carbone
doublement lié est à l’état d’hybridation
sp2, combinaison de l’orbitale 2s, et des
orbitales 2px et 2py conduisant à trois
orbitales hybrides sp2.
Hybridation de C
L’éthylène = CH2=CH2
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
- hybridation sp = l’atome de
carbone triplement lié est à l’état
d’hybridation sp, combinaison de
l’orbitale 2s, et d’une orbitale 2p
conduisant à deux orbitales
hybrides sp.
Hybridation de C
L’acétylène = HCΞCH
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
Nucléophile et Electrophile
Les notions de nucléophilie et de basicité sont deux concepts liés qui traduisent l'aptitude d'un
élément à céder un doublet électronique partagé ou non. De même électrophilie et acidité sont
liées. Cependant les notions de basicité et d'acidité sont des concepts thermodynamiques
caractérisés par des constantes d'équilibre alors que nucléophilie et électrophilie sont des
concepts cinétiques. Ainsi, un "bon" nucléophile est un réactif capable de céder un doublet
d'électron et qui réagit rapidement et un "bon" électrophile ou électrophile "fort" est un
accepteur de doublets qui réagit vite. Compte tenu de ce qui précède il est évident que toute
Nucléophile - électrophile
accepteur de doublets qui réagit vite. Compte tenu de ce qui précède il est évident que toute
base est plus ou moins nucléophile et que tout acide est plus ou moins électrophile mais leurs
forces ne sont pas obligatoirement liées : certains "bons" électrophiles n'ont aucun caractère
acide et des nucléophiles "forts" peuvent être des bases très faibles.
D'une façon générale un nucléophile est un centre à forte densité électronique et un
électrophile un centre pauvre en électrons.
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
SN2
SN2, SN1, E2 et E1
SN1
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Cours de chimie organique (P2) – Bref rappels
E2
SN2, SN1, E2 et E1
E1
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Cours de chimie organique (P2)
Plan du cours
0- RMN (Nicolas Gouault)A- Les composés aromatiques
A-1. GénéralitésA-2. La substitution électrophile aromatiqueA-3. La substitution nucléophile aromatique
B- Les composés hétérocycliquesB-1. Généralités – éléments de nomenclatureB-2. Intermède 1 : les réactions de cycloadditionB-3. Les hétérocycles à 3 et 4 chaînonsB-4. Les hétérocycles à 5 chaînonsB-5. Intermède 2 : les couplages catalysés au palladiumB-6. Les hétérocycles à 6 chaînonsB-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènesB-6. Les hétérocycles à 6 chaînonsB-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènesB-8. Quinoléïnes et quinolonesB-9. Divers composés hétérocycliques
C- Les hydrocarbures cycliquesC-1. GénéralitésC-2. Les stéroïdes et dérivésC-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques et les réactions électrocycliques
D- Les hydrates de carbone (les glucides), les nucléosides et nucléotidesD-1. Les hydrates de carbone (glucides)D-2. Les nucléosides et nucléotides
E- Synthèse peptidique : aspects généraux
2011-2012
Contact: Pr. Pierre van de Weghe, UMR 6226 Sciences Chimiques de RennesEquipe Produits Naturels, Synthèses, Chimie Médicinale (bât 5, rdc)[email protected]://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/index.php/tél : 02 23 23 38 03
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Les Composés Aromatiques
A-1. Généralités- importance des composés aromatiques en pharmacie
O
CO2H
H3C O
H3C
CH3 CO2H
CH3
O
O
ONEt2H2N
H3C HO
I
I
OI
ICO2H
NH2acide acétylsalicilique(aspirine)
Ibuprofène(anti-douleur)
Proparacaïne(anesthésiant local) Levothyroxine
A-1-1. Critères d’aromaticité
1
A-1-1. Critères d’aromaticité
Pour qu’un composé soit aromatique, il faut qu’ilpossède 4n+2 électrons π (règle de Hückel) et quetous les électrons π soient dans un même plan.
Stabilisation énergétique
A noter: les composés dont les électrons π sontdans un même plan et possédant 4n électrons πsont appelés composés anti-aromatiques.
O OHO OH
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Les Composés Aromatiques
- le benzène
La structure du benzène a été proposée par Kékulé en 1865. Le benzène (C6H6) est un hexagoneparfaitement symétrique dont les liaisons carbone-carbone sont de longueur égale.C-C double : 1.34 Å < C-C benzène : 1.39 Å < C-C simple : 1.47 Å
Chaque atome de carbone est hybridésp2. Les 6 électrons π sont dans un mêmeplan.
- cas des hétérocycles aromatiques
Identique au benzène, à la différence que l’atome d’azote possède unN
2
Identique au benzène, à la différence que l’atome d’azote possède undoublet électronique libre. Ce doublet n’est pas dans le même plan que lesélectrons π. La règle de Hückel est respectée.
NN
NH
N H
pyridine
pyrrole
Toujours respect de la règle de Hückel, grâce à la participation du doubletélectronique libre de l’atome d’azote.
Conséquence : le pyrrole est un acide faible (pKa = 16.5) alors que la pyridine estune base faible!
- cas des composés aromatiques chargés
H
HH
H
H
H H
H
H
H
anion cyclopentadiényle
O
cation pyrilium
H
HH
H
H Hcyclopentadiène(non aromatique)
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Les Composés Aromatiques
A-1-2. Eléments de nomenclature – propriétés spectroscopiques.
OH NH2 CH3OH OHO
benzène phénol aniline toluèneméthylbenzène
benzaldéhyde acide benzoïque
Cl Br
nitrobenzène
chlorobenzène
1-bromo-3-nitrobenzène
NO2
NO2
A ortho
métapara
3
nitrobenzène
chlorobenzène
1-bromo-3-nitrobenzène para
- Spectroscopie Infra-Rouge
~ 3030 cm-1, élongation C-H1500 – 1600 cm-1, élongation C-C650 – 1000 cm-1, déformations C-H
- Spectroscopie RMN1H : d = 6.5 – 8.5 ppm13C : d = 110 – 150 ppm
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Les Composés Aromatiques
A-2. La substitution électrophile aromatique (SEAr)
+ E X
E
+ H X
A-2-1. Rappel : les effets inductifs et mésomères
Deux types d’effets électroniques :� effets inductifs : liés à la polarisation d’une liaison σ. Cette polarisation induit un déplacementd’électrons le long de cette liaison.
effet attracteur (-Ι) : H C C ClH
> effet donneur (+Ι) : H C C MgBrH
<
4
� effets mésomères : dus à la délocalisation des électrons π. Cette délocalisation est favoriséepar l’électronégativité relative des atomes liés.
effet attracteur (-Ι) : H3C C ClH> effet donneur (+Ι) : H3C C MgBr
H<
mésomères donneurs (+M) : NH2 NHR NR2 OH OR F Cl Br I> > > > > > > >
mésomères attracteurs (-M) : C O C N NO
O
D D-δδδδ
+δδδδ
-δδδδ
-δδδδ+δδδδ
A A+δδδδ
-δδδδ
+δδδδ
+δδδδ-δδδδ
D : donneur A : attracteur
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Les Composés Aromatiques
A-2-2. SEAr : schéma général
+ E X
E
+ H X« substitution » d’un atome d’hydrogène paraddition d’un électrophile.
+ Br2 BrBr
Br+ Br2
Br
+ HBr?
Deux réactions différentes :
Mécanismes de la SNAr :
5
Mécanismes de la SNAr :
+ E
EH EH
+ H
E
complexe de Wheland
La première étape de la SEAr est l’étape déterminante (étapelente); l’aromaticité est brisée. La seconde étape est trèsrapide et exothermique puisque la perte du proton s’effectueavec régénération de l’aromaticité; c’est la force motrice decette réaction.
Diagramme d’énergie potentielle
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Les Composés Aromatiques
A-2-3. SEAr : les principales réactions
- l’alkylation de Friedel et Crafts
+ R-Xacide de Lewis R
+ H-X
L’acide de Lewis (AlCl3, FeCl3, etc.) est nécessairepour générer le carbocation (électrophile). Il peutêtre utilisé en quantité catalytique.
R Cl + AlCl3 R + Cl AlCl3
R + H+R
H + HCl + AlCl3Cl AlCl3
Attention : + HCH3
CHCH2Cl
CH3
CH3H3C
et nonCH3
CH3AlCl3
6
CH3CH3
- l’acylation de Friedel et Crafts
+acide de Lewis
+ H-XR
O
Cl
O
R
R
O
Cl+ AlCl3
R
O
Cl
AlCl3
R
O
ClAlCl3 R
O
Cl AlCl3+
RO
Avantage : pas de réarrangement possible ducarbocation formé. Accès vers des chaînes alkyleslinéaires.
H3CCl
AlCl3
H3C
CH3H3C
Cl
AlCl3
OCH3
OCH3Zn / H2 / HCl
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Les Composés Aromatiques
- la réaction de nitration et le couplage diazoïque
La réaction de nitration est l’une des méthodes les plus importantes pour introduire des fonctions azotées. Cescomposés peuvent être réduits pour conduire aux amines correspondantes.
HNO3
H2SO4 cat.
NO2L’acide nitrique seul ne peut générer l’ion nitronium nécessaire à la réaction.L’ajout d’une quantité catalytique d’H2SO4 permet la formation de cet ion.
HO3SO H + HO NO
OO N
O
OH
H+ HSO4 O N O + H2O
OH OH OH OHO O
7
Préparation du paracétamol(anti-inflammatoire non stéroïdien):
OH OH
NO2
HNO3
OH
NH2
Ni-Raney
H2
OH
HN
O
CH3
H3C O
O
CH3
O
Préparation de la proparacaïne(anesthésiant local):
HO
CO2H HNO3
HO
CO2HO2N
O
O2N
H3CO
ONEt2
O
H2N
H3CO
ONEt2H2, Pd/C
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Les Composés Aromatiques
HNO3
H2SO4 cat.
NO2R R
NH2R
H2 / PdR
NaNO2
HCl, H2O
NN
Cl
sel de diazonium(stable à T 4,4)
couplage diazoïque :
Réaction de Sandmeyer :
NH21- NaNO2, HCl
2- CuX
H3CX
H3C
X = Cl, Br
NH21- NaNO2, HCl
2- H2O
OH
R R
NH21- NaNO2, HCl
2- CuCN, KCN
CN
R R
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Les Composés Aromatiques
- la réaction de sulfonation La réaction de sulfonation s’effectue par addition d’oléum(SO3/H2SO4). La nature exacte de l’électrophile varie suivant laquantité d’eau présente. S’il y a peu d’eau, il s’agira de SO3, dans lecas de lot d’oléum contenant plus d’eau, alors l’électrophile pourraêtre H3SO4+ ( soit H2O/HSO3+) et même H2S2O7.
RSO3, H2SO4
R
SOHO
O
Cette réaction est un processus réversible: RS
OHO
OH2O, H2SO4 (cat)
100 °CR
La sulfonation des noyaux aromatiques estune réaction d’importance car les acides S
OHOS
ClOS
NHRO
9
une réaction d’importance car les acidesarènes sulfoniques obtenus sont lesprécurseurs des sulfonamides.
SOH
OR1PCl5
SCl
OR1RNH2
SNHR
OR1
Exemples :
H2N SO
O
HN
ON
CH3Bactrim
(sulfamethoxazole)antibiotique
SNH
O
O O
Saccharine(édulcorant - 1879)
H2N SO
O
HN
Flamazine(sulfadiazine)antibiotique
et traitement toxoplasmoseen combinaison avec la pyrimethamine
N
N
H2N
SNH2
OO
Sulfanilamidediurétique
SNH2
OOPhOHNC4H9
CO2HBurinex
(bumétanide)diurétique H3C
SNH
NH
ON
OO
Diamicron(gliazide)
antidiabétique oral
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Les Composés Aromatiques
- la réaction d’halogénation
R + X2
acide de Lewis(catalyseur)
R
X acides de Lewis : AlCl3, FeCl3
X2 : Cl2 ou Br2
pour I2, il faut un noyau aromatique très activé
Les halogènes ne sont pas assez électrophiles pour briser le caractère aromatique du noyau benzénique. Laprésence en quantité catalytique d’acides de Lewis est indispensable.
X X + MX X X MX
R
RH
X
+ MX
X X R
X
+ MX + HX
10
X X + MX3 X X MX3 R + MX
X X R + MX3 + HX
Synthèse du bromazépam (Lexomil, anxiolitique, famille des benzodiazépines) :
NH2
O
N
(CH3CO)2O
NHCOCH3
O
N
NHCOCH3
O
N
Br2, FeBr3 catBr Br N
HN
O
NH2N
OEt
O
1- NaOH
2-
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Les Composés Aromatiques
- autres réactions
la chlorométhylation :
R + H2C=O + HCl R
CH2Cl
HCl + H2C=O O CH2ClH
Hvia
la synthèse de Kolbe : (toujours avec un phénol) O
H3COH
NaOH
ONa
OH
CO2 ONa
O OH
H3O+
OH
O O
OH
O
(CH3CO)2O
11
acide salicylique aspirine
la réaction de formylation :
NH3C
CH3
NCHOH3C
CH3(DMF)
POCl3
H2O
NH3C
CH3
CHOréaction de Vilsmeier-Haack
réaction de Gaterman-KochH3C
CO, HCl, AlCl3
H3C
CHO
HCl + CO + AlCl3 H C O + AlCl4
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Les Composés Aromatiques
A-2-4. SEAr : réactions sur des noyaux déjà substitués
La présence d’un substituant (ou plusieurs) sur le benzène provoque un effet sur la réactivité et larégiosélectivité des substitutions aromatiques. Les substituants peuvent être classés en deux groupes:• ceux qui activent le cycle, c’est-à-dire augmentent la réactivité du noyau aromatique• et ceux qui désactivent le cycle, c’est-à-dire qui diminuent la réactivité du noyau aromatique.
D D-δδδδ
+δδδδ
-δδδδ
+δδδδ
D D D D-δδδδ
+δδδδ
-δδδδ
+δδδδ
Effet donneur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est augmentée (activation) etla densité électronique est plus importante aux positions ortho et para.
12
+δδδδ-δδδδ
+δδδδ +δδδδ-δδδδ
+δδδδ
Effet attracteur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est diminuée(désactivation) et la densité électronique reste la plus importante aux positions méta.
Attention les halogènes sont de faibles groupes électroattracteurs qui désactivent le noyau aromatique,cependant par un effet mésomère donneur ils localisent la densité électronique aux positions ortho et para.
A A+δδδδ
-δδδδ
+δδδδ
+δδδδ-δδδδ
A A A A+δδδδ
-δδδδ
+δδδδ
+δδδδ-δδδδ
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Les Composés Aromatiques
- effets du substituant sur la régiosélectivité
CH3
HNO3
H2SO420 °C
CH3 CH3 CH3NO2
NO2NO2
62 5 33
NO2
HNO3
H2SO490 °C
NO2 NO2 NO2NO2
NO2NO2
6.5 93.2 0.3
OH
Br2
OHBr Br
ou
NH2
Br2
NH2Br Br
L’effet inductif donneur est plus faible
13
Br BrCH3
Br2
CH3Br
CH3
Br
FeBr3A comparer avec
L’effet inductif donneur est plus faibleque l’effet mésomère donneur. Laréaction est plus difficile (besoin d’uncatalyseur) et ne donne que lamonosubstitution.
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Les Composés Aromatiques
- Polysubstituants (règle de Holleman)
CH3
OH
E
CH3
OH
CH3
OH
CH3
OH
-∆∆∆∆ -∆∆∆∆
-∆∆∆∆-δδδδ -δδδδ
-δδδδ E
NO2
E
NO2 NO2 NO2
-δδδδ -δδδδ -∆∆∆∆
-∆∆∆∆
-∆∆∆∆
• le plus puissant donneur d’électrons dicte le sitede l’addition de l’électrophile,• en général: D par résonnance > D par induction >A par induction > A par résonnance,• pour des substituants de force électroniqueéquivalente, l’encombrement stérique peut guiderl’orientation de l’addition de l’électrophile.
14
CH3 CH3 CH3 CH3
-δδδδ -δδδδ -∆∆∆∆ -∆∆∆∆E
l’orientation de l’addition de l’électrophile.
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Les Composés Aromatiques
- Stratégies de synthèse
NO2 NH2
Zn(Hg) / HClou H2, Ni
CF3CO3H
Zn(Hg) / HCl
CrO3, H2SO4
O
R R
HH
R R R
Interconversion du groupe NO2 (m-directeur) en NH2 (o- et p- directeur).
Interconversion du groupe alkaloyle (m-directeur) en alkyle (o- et p- directeur).
15
1. SO3 / H2SO4
2. HNO3 / H2SO4
SO3H
NO2 H2O / H3O+ NO2
OH OMeNaOH, MeI
HCl conc
HN
CH3COCl, base
NaOH, H2ONH2 C
OCH3
Utilisation de la sulfonation comme moyenprotecteur.
Réversible protection du groupe OH ouNH2 pour modérer leur puissanced’activation du noyau aromatique.
-
A-3. La substitution nucléophile aromatique (SNAr)
Contrairement au chlorure de benzyle, le chlorobenzène ne peut subir de réaction de substitution nucléophile.
Cl
Nu
ClNu X
gêne stérique (pas deSN2 possible)
très haute énergie, pasde SN1
Par contre si le noyau aromatique porte un groupe électroattracteur dans la bonne position (CO2R, NO2 parexemples), une réaction de substitution nucléophile aromatique suivant un mécanisme addition-élimination estalors possible.
Les Composés Aromatiques
16
alors possible.X
NO
ONu
NO
NuX O
complexe deMesenheimer
NO
ONu
+ X
Nucléophiles: amines, alcoolates, thiolates, hydroxyle, cyanure et azoture.Nucléofuges: halogènes (F > Cl ~ Br >>> I).Groupes attracteurs: carbonyles, nitro, cyano en position ortho ou para du groupe partant.
Exemple:
R
Br
HNO3, H2SO4
R
BrNO2
R
CNNO2CN
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Les Composés Aromatiques
Exemple: préparation de l’ofloxacine (antibiotique)
F
FF
F
OCO2Et
OEt
H3COH
NH2 F
FF
F
OCO2Et
HN
H3COH
F
FF
OCO2Et
CH3
N
OHF
FO
OCO2Et
CH3
N
F
NO
OCO2Et
CH3
NN
H3C
NNH
H3CF
NO
OCO2H
CH3
NN
H3C
NaOH, H2O
17
- Cas particulier: substitution directe via le benzyneDans des conditions basiques drastiques, il est possible de réaliser directement une réaction de substitutionnucléophile à partir de bromure d’aryle en passant par un intermédiaire très instable (donc très réactif), lebenzyne.
Br NaOH
fusion
OHNaNH2
NH3 liq
NH2
Br
H
Br
NH2 benzyne
NH2NH2
H NH2
-
Les Composés Hétérocycliques
B-1. Généralités – éléments de nomenclature
NNO CH3
CH3
antipyrine(1er médicament de synthèse1887, réduction des fièvres)
O
O
H2N
H3C N NH
OCH3
O
NH2O
mitomycine C(anticancéreux)
N
OCH3
HOH
quinine(traitement du palludisme)
S
EtO
N
HNN
N
O CH3
CH3N
NCH3
OO
Viagra
Un cycle constitué d’au moins deux types d’atomes est un hétérocycle.
18
Exemples de composés hétérocycliques organiques : NH
NH
NH
N N NNHN
aromatiqueinsaturésaturé
Deux types de règles de nomenclature sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites deremplacement. Ces règles conviennent surtout pour les cycles dont le nombre d’atomes est inférieur à 10.
Hétéroélément Préfixe
oxygène oxa
azote aza
soufre thia
phosphore phospha
A chaque hétéroélement est attribué un préfixe. Un hétérocyclequi possède dans son cycle un atome d’azote et un atome d’oxygèneaura pour nom oxa puis aza (car O > N suivant la règle de préséancede CIP) . Pour que le nom soit plus facilement lu, on écrira non pasoxaaza mais oxaza.
-
taille du cycle cycle insaturénon azoté un ou plusieurs N
3 irène, irine (avec 1N) irane iridine
4 ète étane étidine
5 ole olane olidine
6 (série A) ine
6 (série B) ine
cycle saturé
ane
inane
Les Composés Hétérocycliques
19
6 (série B) ine
6 (série C) inine
7 épine
8 ocine
9 onine écane
épane
ocane
inane
Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celle des règles. C’est le cas, par exemple, pourle furane (oxole), le pyrole (azole), la pyridine (azine) etc.
Série A : O, S, Se, Te, Bi, Hg. Série B : N, Si, Ge, Sn. Série C : B, P, As, Sb.
-
Les Composés Hétérocycliques
B-2. Intermède 1 : les réactions de cycloaddition
La réaction de cycloaddition est une transformation chimique au cours de laquelle il y a formation d’un cycleavec création de liaisons simples (liaisons σ).Les principaux différents modes de cycloaddition :
+ C
+
[2 + 1]
[2 + 2]
+[2 + 3]A
BC C
BA
+[2 + 4]
La formation des liaisons nouvelles peuvent se faire soit de manière synchrone (cycloaddition en une étape,
20
La formation des liaisons nouvelles peuvent se faire soit de manière synchrone (cycloaddition en une étape,concertée), soit de façon asynchrone (2 étapes via le passage d’un intermédiaire diradical ou zwittérionique).
B-2-1. les cycloadditions 1,3-dipolaires [2+3]
La cycloaddition 1,3-dipolaire fait intervenir un dipolarophile et un dipôle, c’est-à-dire une espèce possédantdes charges mais globalement neutre. Cette réaction permet de réaliser la synthèse d’hétérocycles. Il existeun grand nombre de dipôles classiquement employé dont voici quelques exemples :
azotureR
NN
N
RN
NN
oxyde de nitrile NClOH
base
CN
RR
O
diazoalcaneC
NN
CN
NR
R
R
R
nitroneC
NO
R
RR1
-
Les Composés Hétérocycliques
NO N N N
OC3H7H3C
H3C OC3H7 NN
N
O2N
NN
N
O2N
RR
NN
C NN
R Rpyrazole
NR
NN
C
N
NN
R1,2,4-triazole
NR
ON
C
N
NO
R1,2,4-oxadiazole
RR
NN
NN
NN
R R1,2,3- triazole
NRNN
NN
Rtétrazole
NN
N
Quelques exemples :
21
B-2-2. les cycloadditions de Diels-Alder [2+4]
NO2N N NH3C
H OC3H7HH
H3C OC3H7H
La cycloaddition de Diels-Alder fait intervenir, en règle générale, undiène riche en électrons et un diénophile pauvre en électrons. Lemécanisme postulé de cette réaction est un mécanisme concerté.
OCH3
+H
O OCH3CHO
diène diénophile
Cette réaction revient à combiner la HOMOdu diène (riche en électrons) avec la LUMOdu diénophile (appauvri en électrons). Enutilisant un acide de Lewis, il est alorspossible d’appauvrir encore plus le diénophileen électrons et ainsi de faciliter lacycloaddition.
LUMO
HOMO
diène
E
diénophileHOMO
LUMO
LUMO
HOMO
diène diénophile
HOMO
LUMO
avec acide de Lewissans acide de Lewis
-
Les Composés Hétérocycliques
Stéréochimie et régiochimie des cycloadduits :
+ CHO
CHO
H
H
CHO
exo-endo-majoritaire
BA
+
AB
A
Bquel régioisomère majoritaire?
A
B
La prévision de la régiochimie de la cycloaddition est unproblème difficile qui peut se faire par la connaissance dela répartition des charges partielles sur chaque partenaireou, de manière plus fine mais plus complexe, en s’appuyantsur les orbitales frontières mises en jeu dans le processus.
O
interaction orbitalairesecondaire
H
22
sur les orbitales frontières mises en jeu dans le processus.
A
A = donneur
A
-δδδδ
B
B = électroattracteur
B
+δδδδet
BA
+
AB
majoritaire
-
Les Composés Hétérocycliques
B-3. Hétérocycles à 3 et 4 chaînons
B-3-1. Oxiranes, thiiranes et aziridinesO S
HN
oxirane(époxyde)
thiirane(épisulfure)
aziridine
Préparations :
HO
XR1
R2
X = Cl, Br, I
base O
SN2 R1
mCPBA
R2R1
O
R2
HH
R2R1H H
CO3HCl
mCPBA
cis-addition
HO SH+
Cl Cl
O pyridine SO
O
∆
- CO
S
époxydes
thiiranes
23
R1 R2 Cl Cl R1 R2 R1 R2- CO2
R2H
O
R1 H+
S NH2
NH2 R1 O
R2S
H H
NH2H2N
R1 R2
S
H
NH2H2N
O
HR1 R2
H H
S O
H2N NH2
R1 R2H H
S
+ O=C(NH2)2trans-
cis-
HO
NHRR1
R2 SOCl2
Et3NR2R1
RNH2O Cl
NHRR1
R2 base R2R1
NR
SN2 SN2
R1 R2
HH Ph N N N
R1 R2
NN
NPh
HHR1 R2
HH
PhN∆
- N2
aziridines
-
Les Composés Hétérocycliques
Propriété majeure : très réactifs vis-à-vis d’une gamme large de nucléophiles agents alkylants.
Asp 251
Asp 262Glu 364
Glu 459
His 331
Fumagilline
Liaisoncovalente
O
OOCH3
CH3
O
HCH3
CH3
O
CO2H3
fumagilline
Action de la fumagilline sur la méthionineaminopeptidase-2 (action d’inhibition del’angiogenèse) : addition d’un résidu histidine surle spiroépoxyde soit une inhibition irréversiblepar formation d’une liaison covalente.
24
His 231
Fumagilline
Alkylation de l’ADN par la
mitomycine C (action encancérologie). A noter que laprésence de la para-quinonejoue un rôle d’intercalant del’ADN.
O
O
H2N
H3C N NH
OCH3
O
NH2O
mitomycine C
OH
OH
H2N
H3C N NH
OCONH2 O
OH
H2N
H3C N
OCONH2
NH2
O
O
H2N
H3C N
NH2
OH
OH
H2N
H3C N
NH2
ADN1......ADN2
ADN1
ADN2
-
Les Composés Hétérocycliques
B-3-2. Oxétanes, thiétanes, aztidines, oxétan-2-ones et ββββ-lactames
O
oxétane
S
thiétane
HN
azétidine
O
oxétan-2-one
OHN
azétidin-2-oneββββ-lactame
O
Préparations des oxétanes, oxétan-2-ones et β-lactames
HO Clbase O
Ph
C
Ph
O
+ CC
CH3H3C
H H hυ O
CH3CH3
O CH3CH3
Ph
Ph
Ph
Ph
25
majoritaire
HO OH O
O
OH3C
SO2Cl
pyridinePh
C
Ph
O
+O
HR1acide de Lewis O
PhPh H
R1
O
HO NH2HN
O
O
Ph
C
Ph
O
+N
HR1N
PhPh H
R1
OCH3SO2Cl ∆
R R
PhPh
-
Les Composés Hétérocycliques
Exemples :OAcO
BzO
OH
OHO AcO
OO
OHNH
Ph
O
Ph
taxol(Pacltaxel)
H
OHO
BzO
OH
OHO AcO
OO
OHNH
Ph
O
tBuO
taxotère(Docétaxel)
H
Le taxol et taxotère sont depuissants anti-cancéreux (se lient à latubuline, inhibant ainsi ledésassemblage de celle celle-ci etdonc perturbant la mitose).
Les antibiotiques ββββ-lactames : découverts par A. Fleming en 1928 de la pénicilline N.N
S
OCH3
CH3
HHHN
O
HO2C
NH2
( )3
pénicilline N
exemple de la synthèse totale de la pénicilline V
26
exemple de la synthèse totale de la pénicilline V
N
O
OCO2tBu
HOH
N
O
OCO2tBu
OH
H3NCO2H
HS
CH3
CH3
N
O
OCO2tBu
NHS
CO2HCH3H3C
racémique
* *mélange de
diastéréoisomères*
1- séparation
2- H2N-NH23- HCl
H3NCO2tBu
NHS
CO2HCH3H3C
Cl
HH
1- PhOCH2COCl
2- HCl anhydre HNNH
SCO2H
CH3H3C
HH
OPhO OOH
1- KOH(1 equiv)
2- DCC N
SH
O
HHN
OPhO
CH3
CH3
CO2H
DCC = agent de couplage peptidiqueN
CN
pénicilline V
-
Les Composés Hétérocycliques
B-4. Hétérocycles à 5 chaînons
Ces composés peuvent être aromatiques ou non et peuvent également posséder plus d’un hétéroéléments.
X1
2
34
5
X = O furane
X = NH pyrrole
X = S thiophèneX
X = O 2-furyl
X = NH 2-pyrryl
X = S 2-thiénylX
X = O tétrahydrofurane
X = NH pyrrolidine
X = S thiolane
X
X = O dihydro-2(3 H)-furanone ou γγγγ-butyrolactoneX = NH 2-pyrrolidone ou γγγγ-lactameX = S thiolan-2-one
O
NH
Nimidazole
O S O S
NHN
NN tétrazole
27
O
Noxazole
S
Nthiazole
ON isoxazole
SN isothiazole
N
Exemple de synthèse commune des furanes, pyrroles et thiophènes à partir de 1,4-dicétones
R1
OR4
O
HR2 R3
H
P2O5 ou H3PO4
OR1 R4
R2 R3
SR1 R4
R2 R3
PMeOS
PS
S
SOMe
réactif de Lawesson
P2S5 / H2S
ou
H2N-R
NR1 R4
R2 R3
R
-
Les Composés Hétérocycliques
Exemple de synthèse spécifique des pyrroles : la synthèse de Hantzsch
CO2Et
R2OOR1
ClNR
H H+ +
N R2R1
R
CO2Et
+N R
2
R
CO2EtR1
CO2Et
R2O
NR
H H+
CO2Et
R2NR
CO2Et
R2NR
La synthèse de Hantzsch consiste à condenser une α-halogénocétone avec un ester β-cétonique en présenced’ammoniac ou d’amines primaires.
28
R2OR R2NR
R2NH
R
CO2Et
R2NR
OR1
Cl- HCl
HCO2Et
R1
O NR2
RH
N
CO2Et
R2R1
H
HOR
N
CO2Et
R2R1
R
- H2O
CO2Et
R2NR
OR1
Cl
- HCl
HNR
OR1
R2
CO2Et
NR
R1 CO2Et
R2HO - H2O
H NR
R1 CO2Et
R2
-
Les Composés Hétérocycliques
B-4-1. Pyrroles, furanes et thiophènes
Le pyrrole (hétérocycle aromatique) est un excellent nucléophile. Il réagitbien mieux que le benzène face aux réactions de substitutionsélectrophiles, par contre les substitutions nucléophiles sont beaucoup plusdifficiles. Par exemple l’addition de brome s’effectue sans acide de Lewiset seul le produit de tétrasubstitution est formé!
NH
NH
NH
Certaines réactions peuvent être contrôlées pour donner leproduit de mono-réaction comme, par exemple, la réaction de
NH
Br2
EtOH, 0 °C NH
Br
Br Br
Br
N
1- POCl3
2- Na CO H O NR+
R NMe
O
29
Vilsmeier. La position la plus réactive du pyrrole est laposition 2.
NH
2- Na2CO3, H2O NH OR NMe2
Le furane et le thiophène réagissent à la manière du pyrrole mais sont tout de même moins nucléophiles(pyrrole > furane > thiophène).
O+
OH3C
O
CH3
O
ZnCl 2, 0°C
OCH3
OS
+OH3C
O
CH3
O
ZnCl 2, 100°C
SCH3
OAttention à la réactivité du furane :
OBr
Br Br
Br
Br2
autres solvants O
Br2
MeOH OCH3O OCH3O
BuLi
O Li
R X
O R
-
Les Composés Hétérocycliques
Déprotonation facile du pyrrole :
Cette facile déprotonation se retrouve également dans les cycles à 5 chaînons polyazotés. Exemple d’utilisationde cette propriété à la synthèse du fluconazole (anti-infection humain, Pfizer)
NH
pKa = 16.5
Cl CH3
O
baseN
OH3C
NTs
NaH
TsCl
OCl
+N NH
N
NaHCO3
ON
F F
N
N Me3S(O)I
NaOH
NF
N
N
K2CO3
ON NH
N
NN
N
N
N
NOH
F
30
F F F Ffluconazole
(Diflucan)
Le furane et le thiophène peuvent régir avec des diénophiles comme l’anhydride maléïque et divers acrylatespour conduire aux cycloadduits de Diels-Alder. Le pyrrole ne conduit aux cycloadduits uniquement si l’atomed’azote est masqué (protégé par un groupe électroattracteur).
O +E acide de Lewis
O
E
OE
H
H
endo exo
S +
S
exo
O
O
O
O
O
OH
H
15 kbars
100 °C
NH
+ O
O
O
NH O
O
ON
+
CO2Me
CO2Me
N
CO2Et
CO2Me
CO2Me
CO2Et
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5. Intermède 2 : les réactions de couplage catalysées au palladium
Quelques généralités sur les complexes organométalliques de métaux de transition (bloc d)
Pour former des complexes stables, le métal cherche àacquérir la configuration électronique du gaz rare quile suit, soit nd10 (n+1)s2 (n+1)p6 soit 18 électrons(analogie à la règle de l’octet). En s’entourant deligands, le métal peut parvenir à ces 18 électrons.Attention, il existe des exceptions à cette règle.
Pour calculer le nombre d’électrons autour du métal dans un complexe, il faut tenir compte de la nature du
31
Pour calculer le nombre d’électrons autour du métal dans un complexe, il faut tenir compte de la nature duligand (2 types de ligands, X et L). Il existe deux modèles de calcul : le modèle ionique et le modèle covalent.Le modèle covalent : on considère que les ligands liés au métal sont neutres, ainsi que le métal. Le degréd’oxydation du métal est donné par le nombre de ligands de type X.
MLaXb = M + aL + bX ; degré d’oxydation de M = b
M = apporte le nombre d’électrons de sa couche de valence,ligand L = 2 électrons. Exemples : CO, PR3, NR3, oléfines …ligand X = 1 électron. Exemples : halogènes, OR, R, H …Exemples de calcul : Pd(PPh3)4 = Pd : nd8 (n+1)s2 soit 10 électrons, PPh3 : ligand L soit 2 électrons x 4 = 8
électrons. Donc ce complexe est à 18 électrons et le Pd est au degré d’oxydation 0.PdCl2(PPh3)2 = Pd + 2xX + 2xL = 10 + 2 + 4 = 16 électrons et Pd au degré d’oxydation +II
-
Les Composés Hétérocycliques
La formation de nouvelles liaisons carbone-carbone peuvent s’effectuer parfois à l’aide de réactions catalyséespar des complexes de palladium. L’utilisation de ces couplages pallado-catalysés est en pleine expansionactuellement. En effet grâce à ce type de réaction, il est possible de réaliser une économie d’étapes lors desynthèses totales de composés élaborés. Il existe un très grand nombre de complexes de palladium. Les pluscourants sont :
Dans la plupart des réactions catalysées par le palladium, c’est le palladium au degré zéro d’oxydation qui
PdPh3P
Ph3P PPh3PPh3
PdPh3P
Ph3P Cl
Cl
Pd(0) Pd(II)
Les réactions de couplages pallado-catalysées
32
intervient. Avant d’aborder les grandes réactions de couplage catalysées par les complexes de Pd, voici lesréactions fondamentales de Pd(0) permettant de comprendre son rôle dans les cycles catalytiques.
Ar
X+ Pd(0)
PdX
(II)
RPd
X
Ar(II)
R
Ar
PdX
(II)
addition oxydante
insertion-1,2
élimination réductrice PdR1 R2(II)
R1R2 + Pd(0)
syn- ββββ-H-éliminationR
H
PdX
(II)R
Ar
+ H-Pd-X
(II)
transmétallation Ar Pd X(II)
+ R-M Ar Pd R(II)
+ X-M
X = I, Br, Cl, CF3SO3
M = métaux
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5-1. Le couplage de Heck
La réaction de Heck permet de réaliser un couplage entre un alcène et un dérivé halogéné ou triflate(aromatique ou vinylique). C’est probablement le couplage pallado-catalysé le plus répandu.
X
+ R1H
Pd(0) cat.
base
R1
ouX
+ R1H
Pd(0) cat.
base
R1
Cycle catalytique
Sources de Pd : PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4. Bases : Et3N, CH3CO2Na, K2CO3, NaHCO3.Solvants : THF, Toluène, DMF, DMA (en général au reflux).
33
Cycle catalytique
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5-2. Le couplage de Sonogashira
Le couplage de Sonogashira permet le couplage entreun alcyne vrai et un halogénure (ou triflate) d’aryle oude vinyle. La source de palladium est souvent soitPd(PPh3)4 soit PdCl2(PPh3)2. La réaction s’effectue enprésence d’une quantité catalytique de CuIet d’un excès de base (en général Et3N).Le solvant de choix sera le THF (voireparfois l’amine).
HR1 +X Pd(0) cat., CuI cat.
base
R1
Cycle catalytique
L2Pd(0) Ar-X
L2PdAr
X
additionoxydante
H R1CuX
Cu R1
éliminationréductriceR
1
Ar
34
L2PdAr
H R1Cu R1Et3N
R1
CuX
transmétallation
(II)
B-5-3. Le couplage de StilleLe couplage de Stille, bien que très utilisé dans la recherche académique, est peu employé dans l’industrie eten particulier dans l’industrie pharmaceutique en raison de l’utilisation de dérivés d’étain qui donnent desrésidus difficiles à éliminer et considérés comme toxiques.
SnBu3 +X Pd(0) cat., LiCl
ou SnBu3 +X Pd(0) cat., LiCl
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5-4. Le couplage de Suzuki-Miyaura
Le couplage de Suzuki-Miyaura est un des couplages pallado-catalysés parmi les plus employés dans l’industriepharmaceutique grâce à l’accès (commercialisation) d’un nombre de plus en plus important de partenairesorganoborés.
X
+ R1B
Pd(0) cat.
base
R1
ouX
+ R1B
Pd(0) cat.
base
R1
R
R
R
R
L2Pd(0) Ar-X
Cycle catalytique Sources de Pd : Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2.Bases : Na2CO3, EtONa, NaOH, KOH, K3PO4, Et3N.Solvants : THF, Toluène (présence d’eau possible).
35
Ar-X
L2PdAr
X
additionoxydante
L2PdAr
transmétallationéliminationréductrice
(II)
R1
ArR1
R1B
R
RNaOH
R1BR
R
OH
Na
BRR
OH+ NaX
Solvants : THF, Toluène (présence d’eau possible).
Sources de dérivés organoborés :
BHO
OHB
ArHO
OHB
RO
ROB
ArRO
RO
acides boroniques esters boroniques
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5-5. Les réactions de carbonylation
Les réactions de carbonylation catalysées au palladium sont nombreuses. Elles permettent soit la formationd’un ester ou d’un amide (cas 1) soit l’insertion d’un groupe CO lors d’une réaction de couplage (cas 2). Elless’effectuent en général sous pression de monoxyde de carbone.
X Pd(0) cat.
CO, EtOH
base
OEt
O
X Pd(0) cat.
CO, H2NAr
base
NHAr
O
X+ M-R1
Pd(0) cat.
CO
R1
O
Cas 1
Cas 2
Exemple: préparation d’une butyrolactone
36
Exemple: préparation d’une butyrolactone
I
R2
HOR1
Pd(0) cat. COPd
R2
HOR1I
R2
OHR1O
PdI
R2
OO R1
B-5-6. Les réactions de formation de liaisons C-P et C-N
Ces réactions de couplages sont encore assez récentes mais donnent la possibilité de convertir une liaison C-Xen une liaison C-P ou C-X en une seule étape.
X
+ POEtO
OEtH
Pd(PPh3)4 cat.
Et3N, Toluène
POEt
OOEt
X
+Pd(OAc)2 cat.
ligand
NN
R2R1
HCs2CO3, DMF
R2
R1
-
Les Composés Hétérocycliques
B-5-7. Quelques exemples d’application
Synthèse du losartan (traitement de l’hypertension)
N
NHBu
Cl
CHO +
Br
Br 1- K2CO3, (CH3)2COCH3
2- NaBH4, MeOH
Br
N
NOH
Cl
Bu
NNN
N
CPh3
1- BuLi, THF
2- B(Oi-Pr)33- NH Cl
NNN
N
CPh3
B(OH)3
Pd(PPh3)4 cat.K2CO3
THF, H2O, (CH3O)2CH2
N
NOH
Cl
Bu
Npuis H O+
losartan
37
3- NH4Cl NHN
N N
puis H3O+
Synthèse du resvératrol (présent dans le vin, peut prévenir ou retarder les cancers – french paradox)
Br
OMe
MeO
+
OAcPd(OAc)2 cat
Et3N, p-xylène
120 °C OMe
MeO
OAc
1- CH3ONa
2- BBr3OH
HO
OH
resvératrol
-
Les Composés Hétérocycliques
B-6. Hétérocycles à 6 chaînons
X
X = NH pipéridineX = O tétrahydropyraneX = S thiane X
X = O 2H-pyraneX = S 2H-thiopyrane
X
X = O 4H-pyraneX = S 4H-thiopyrane
Npyridine
X
X = O ion pyryliumX = S ion thiopyryliumN
2-pyridylN
picolineN
lutidineN
collidine
CH3 CH3
CH3CH3
CH3H3C
B-6-1. Cas de la pyridine et dérivés
38
Synthèse des pyridines : la synthèse de Hantzsch
NH3C CH3
CO2EtEtO2CR R
O H
H3C
EtO2C
O CH3
CO2Et
ONH3
Cette réaction ne conduit pas directement à la pyridine mais à son précurseur dihydropyridine. Celle-ci par uneétape d’oxydation (HNO3, Ce(IV) ou quinone) donne la pyridine souhaitée.
R
O H
H3C
EtO2C
O CH3
CO2Et
ONH3
pH 8.5
EtOH H3C
EtO2C
NH
RCO2Et
CH3 H3C
EtO2C
N
RCO2Et
CH3
oxydation
-
Les Composés Hétérocycliques
Exemple de la préparation des « dipines » (inhibiteurs du transport de Ca2+ - traitement de l’hypertensionartérielle)
NH
H3C CH3
CO2EtMeO2C
Cl
Cl
felodipine
H3C
MeO2C
O
Cl
ClCHO
CH3
CO2Et
ONH3
Autre synthèse des pyridines
O Ph
CH3+ Me2NH + HCHO
Mannich
O Ph
Me2N O
160 °C O PhO N Ph
H2N-OH
HCl, EtOH
Réactivités de la pyridine
39
Réactivités de la pyridine
N
propriétésbasiques
+ δδδδ
+ δδδδ+ δδδδ- δδδδ - δδδδ
Les réactions de substitutions électrophiles sont très difficiles (107 fois plus difficilesque sur le benzène). Pas de réaction de Friedel et Crafts!
Les réactions de substitutions nucléophiles sont nombreuses et faciles. Ces réactionss’effectuent en position 2 et / ou 6.
N
Nu
N HNu
N Nu
- H
N
Nu
N ClNu
N Nu
- Cl
Cl
nucléophiles = RLi, NH2-, HO-, RS-, RO-, amines et NH3
N
NO2
N
HNO3
H2SO4 NH
XN NMeO MeO
EEpar contre
-
Les Composés Hétérocycliques
La pyridine est souvent utilisée comme co-solvant dans desréactions d’oxydation classiques de la chimie organique. Ellerésiste donc bien aux oxydations. Par contre, la pyridine etses dérivés sont très facilement réduits :
N
H2
PtO2 NH
N
LiAlH4
NH
puis H3O+
La pyridine et ses dérivés sont très sensibles à la présence de radicaux. De nombreuses réactions radicalairessont possibles (réactions de Minisci) et donnent accès à une grande variété de substrats.
N
t-BuO-Ot-Bu
∆ N Me N N
MeMe
N
t-BuOOH, Fe2+
N
CN
H2SO4, RCHO
CN
O
R
CO2Et CO2Et
40
N
t-BuOOH, Fe2+
N
CO2Et CO2Et
O
NMe2NMe2
O
H N N CO2R
R1
O
O
OR
H2O2, Fe2+
-
B-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènes
Les Composés Hétérocycliques
NH
O S
1H-indole benzo[ b]furane benzo[ b]thiophène
Synthèse indolique de Fischer : réaction découverte en 1883 qui reste l’une des méthodes les plusfréquemment employées pour la préparation du noyau indolique.
NH
NH2+ R2
R1
O NH
R1
R2
CH3CO2H
41
H H
Exemple de la synthèse de l’indomethacine, un anti-inflammatoire non-stéroïdien :
MeO
NHNH2
+Me
O
CO2t-Bu
HCl
EtOH
MeO
NH
Me
CO2t-BuMeO
NMe
CO2H
1- base,
Cl
O
Cl
2- 210 °C
O
Cl indomethacineSynthèse indolique de Reissert :
CH3
NO2
+ EtO2CCO2Et
EtOK
Et2O / EtOH NO2
CO2Et
O
H2, Pt
AcOH NH
CO2Et
-
Les Composés Hétérocycliques
Synthèses de benzofuranes et benzothiophènes à partir de l’aldéhyde salicylique
OH
H
OCl
CH3
O
NaOH O
H
OCH3
O
O
CH3
O
F
H
O HS CO2CH3
NaH / DMSO S
H
O
CO2CH3 SCO2CH3
Réactivités des indoles : le noyau indolique est un système hétérocyclique aromatique très important (on
42
Réactivités des indoles : le noyau indolique est un système hétérocyclique aromatique très important (onretrouve sa structure dans un acide aminé, le tryptophane!). L’indole réagit très bien vis-à-vis des électrophilesen position 3. Il est pratiquement inerte face aux nucléophiles.
NH
E
NH
E
E = halogène, NO2, SO3H, alkyl, RCO
A noter la différence de régiosélectivité dans la réaction de Villsmeier entre le pyrrole et l’indole :
NH
POCl3
H
O
NMe2
NH
CHO
NH
POCl3
H
O
NMe2
NH
CHO3
2
-
Les Composés Hétérocycliques
B-8. Quinoléïnes, quinolones
N NH
O
Quinoléïne Quinolone
(quinoleïn-4(1H)-one)
1
2
3
45
8 1
2
3
45
8
MeON
HOH HN (CH2)3NEt2
Me
N
F
NHN
OCO2H
N
F
NN
OCO2H
O
Exemples:
43
N NCl MeHN
MeN
MeO
*
Quinine Chloroquine Norfloxacine Levofloxacine
Quinoléïnes: antipaludiques Fluoroquinolones: antibactériens
Stratégies de synthèse:
NR
NH2
R +O
OH
NH2
R +O
H
NR
NH2
R +O
O
HH
N
O
R
O
NHRR
N
EtO2C
RX
R R
-
Les Composés Hétérocycliques
Approche suivant la synthèse de Gould-Jacob
NH2
+RCO2Et
CO2EtEtO
EtOH
reflux NH
R
CO2EtEtO2C
chauffage
NH
RCO2Et
O
NR
CO2EtOH
POCl3 NR
CO2EtCl
Cbz-Cl NR
CO2EtO
Cbz
Approche suivant la synthèse de Combes
OMe Me MeO Me MeO Me
44
NH2OMe
+ O
O Mechauffage
NH
MeOMe
Ochauffage
H2SO4
NMeO
Me
Approche suivant la synthèse de Friedländer
Ph
O
NH2
Me
Me
O Me
Me
O
KOH aq
EtOH, 0 °C
H2SO4 (cat)
AcOH, reflux
Ph
N Et
Ph
N Me
MeMe
O Me
Me
HO
-
Les Composés Hétérocycliques
Cl NH2
+CO2Me
Cl N Cl NH
O
Cl N
HN
CH3
NEt2
CO2Me
Ts chloroquine
Me
OF
Cl Cl
OF
Cl Cl
CO2Et
NHEt
OF
Cl N
CO2HO
F
N N
CO2H
Synthèse de la chloroquine
Synthèse de la norfloxacine
45
Cl Cl Cl Cl NHEt Cl N
Me
N N
MeHN
norfloxacine
-
Les Composés Hétérocycliques
B-9. Divers composés hétérocycliques en chimie pharmaceutique
B-9-1. Cas des benzimidazoles (et dérivés)
NH
N
O
N
S
N
benzimidazole benzoxazole benzothiazole
N
HN
R2NH2
NH2
+ R2CO2HR1
N
HN
SHNH2
NH2
+R1R1 R1S
NH2
H2N
46
Synthèse du flubendazole (Fluvernal, traitement des parasites intestinaux)
HO2C
NO2
NO2 1- SOCl2
2- Ph-F, AlCl3 NO2
NO2
O
F
1- H2, Ni
O
F2-
NH
OCO2MeH
NH
NNH
CO2Me
3- PhNO2, ∆(réduction -2H)
-
Les Composés Hétérocycliques
B-9-2. Cas des 1,4-benzo[f]diazépines
Approche classique de préparationN
HN
O
R
R1
O
NH2R
R1
Synthèse du diazepam et prazepam (anti-anxiolytiques)
NaOMe
N
NO
Cl
H3C
diazepamMe SO
47
N
HN
O
ClO
NH2
ClH2N CO2Et+
pyridine
NCl
NaOMe
N
NO
ClCl
prazepam
Me2SO4
-
Les Composés Hétérocycliques
B-9-3. Exemple de la synthèse du diltiazem
Traitement contre l’angine de poitrine(1,5-benzothiazépine)
N
S
O
O
OCH3
Me2N
OCH3
diltiazem
NH2
S
OR1
OCH3
CO2H NH2
SH
HH
O
CO2R
H3CO
+
OCH3 PhO
Cl
NaH, THF
PhO
H
HO
OCH3
PhO
H
HO
H3CO
N
S1
5
48
CHO
+
O
O
NaH, THF
reflux
O
OH
O
OH
+
très majoritaire
NH2
SH
HH
O
CO2R
H3CO
+1- Toluène, ∆
2- HClNH2
S
OH
OCH3
CO2R.HCl
NH2
S
OH
OCH3
CO2H
NaOH
TsOH
NH
S
OH
O
OCH3
xylène, ∆N
S
OAc
O
OCH3
1- ClCH2CH2N(CH3)2 K2CO3
2- Ac2O, base
Me2N
-
Les Composés Hétérocycliques
B-9-4. Exemple de la synthèse du Viagra
S
EtO
N
HNN
N
NN
Me
O Me
OO
cyclearomatique
sulfonamide
hétérocycle
EtO
N
HNN
N
O Me
EtO
H2N
H2N NN
O Me
OH
O
O CO2Et OOHNEtO2C NHO2C
Me
49
H3C
O
CH3
EtO2CCO2Et
base Pr
O
EtO2C
O H2N-NH2 NNEtO2C
Pr
NNHO2C
Pr
1- Me2SO4
2- NaOH
HNO3
H2SO4
NNHO2C
Pr
Me
O2NN
N
Pr
Me
H2N
O
H2N1- SOCl2
2- NH4OH3- H2, Pd/C
EtO
Cl
O
pyridine
1-
2- NaOH
EtO
N
HNN
N
O Me
Pr
EtO
N
HNN
N
O Me
PrSO3, H2SO4
SOO
Cl
EtO
N
HNN
N
O Me
Pr
SOO
N
HN
NMe
EtOH
N Me
puis PCl5
-
Les hydrocarbures cycliques
Formule BruteC15H20O2
Quelques isomères de constitution
Me
O
Me
Ph
HO EtO
MeMe
PhOH
Et OH
PhO
Me
Me
PhMe
Et
OH Me
O
Stéréoisomères
En bref, du vocabulaire pourla chiralité.
50-A
Stéréoisomères(isomérie de configuration)
Isomérie cis trans
OH
Ph
O
Me
MeOH
Ph
O
Me
Mecis trans
Isomérie syn anti
PhMe
Et
OH Me
O
PhMe
Et
OH Me
O
syn anti
Diastéréoisomères
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
PhMe
Et
OH Me
O
Me
Et
OH
Me
PhO
(E) (Z)H H
EnantiomèresOH
PhO
Me
Me
HO
PhO
Me
Me
OH
PhO
Me
Me
-
Les hydrocarbures cycliques
C-1. GénéralitésLes cycloalcanes ont pour formule brute : CnH2nNomenclature : cyclo + nom de l’alcane pour les cas les plus simples
cyclohexane cyclohexène 1-éthyl-1-méthyl-cyclopentane
C2H5
CH3
bicyclo [4.4.0] décane(décaline)
bicyclo [2.2.1] heptane(norbornane)
C-1-1. Isomérie de configurationIsomérie de configuration des carbones asymétriques : à la fois relation cis / trans (géométrie dessubstituants par rapport au plan du cycle) et chiralité (en respectant la règle Cahn Ingold Prelog).
50
substituants par rapport au plan du cycle) et chiralité (en respectant la règle Cahn Ingold Prelog).
a
b
a
b
trans
cis
a
a
trans
cis
b
b
cyclopropane cyclobutane
a b
a b
b a
b a
trans trans
cis cis
b
b
trans
cis
a
a
1,2- 1,3-
achirales
cyclopentane
a
b
a
b
cyclohexane
ab
a a
bb
-
Les hydrocarbures cycliques
C-1-2. Isomérie de conformation
Les cycloalcanes ne sont pas plan. Suivant la taille du cycle, ils adopteront une géométrie particulière.
cyclopropane cyclobutane cyclopentane cyclohexane cycloheptane
Cas particulier du cyclohexane : analyse conformationnelle
En raison de leurs structures cycliques, le cyclohexane et ses dérivés présentent un degré de mobilitémoindre que pour les composés acycliques. La conformation stable du cyclohexane est la forme chaise quis’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformations
51
s’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformationsinstables intermédiaires (demi-chaise, croisée et bateau).
chaise
demi-chaise
bateau
croisée
∆G (kJ/mol)
Hax
Heq
Hax
Heq
-
Les hydrocarbures cycliques
Si le cyclohexane est substitué par un groupement méthyle, l’inversion du cycle produit deux conformèresdifférents nommés équatorial et axial et dont le premier est plus stable. La différence d’énergie ∆G° (appeléeaussi A) entre le conformère équatorial et le conformère axial est de 7,1 kJ/mol. Cette différence s’expliquepar des interactions répulsives (gène stérique) nommées interactions 1,3-diaxiales.
Valeurs de A (en kJ/mol) typiques pour des cyclohexanes monosubstitués:
R H CH3 Ph F Cl Br I OH SH
∆G 0 7,1 12,1 1,0 2,5 2,1 2,1 3,8 4,2
R OMe NO2 NH2 COOH tBu iPr Et CH=CH2 C≡CH
∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7
CH3
CH3∆G
HH
HH
H
52
∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7
Les décalines cis et trans :
H
H
H
H
H
H
H
H
cis-décaline trans-décaline
Cyclohexanone et cyclohexène :
O
O
-
Les hydrocarbures cycliques
C-2. Les stéroïdes et dérivés
C-2-1. Généralités
Les stéroïdes servent de briques de basede toutes les membranes cellulaires. Onles trouvera donc à la fois chez l’animalet le végétal.
A B
C D
perhydrocyclopentano-phénanthrène
jonction trans-A/Bstéroïdes "standards"
jonction cis-A/Bcardénolides
acides biliaires
1
5
10
7
11
13
15
17
αααα
ββββMe
Me18
19
Me
Me OH Me OH
Me
MeO
O
OH
OH
Me
MeMe
H H H HMe
Me
H
53
OH H
testostéroneHO
H H
oestradiolO
H H
cortisoneHO
H H
cholestérol
La biosynthèse des stéroïdes est le résultat de la cyclisation du squalène (famille des terpènes).
squalène
O2, NADPH
époxydaseoxyde de squalène
O
HOH
HH
H
OH
HOH
H
H
lanostérol
réarrangement
-
Les hydrocarbures cycliques
Terminologies particulières
O
Me
Me
H H
OH
testostérone
H
O
Me
Me
H H
OH
épi-testostérone
H
O
Me
Me
H H
COCH3
progéstérone
H
O
Me
Me
H H
COCH3
rétro-progestérone
H
O
Me
Me
H H
OH
testostérone
H
O
H
Me
H H
OH
19-nor-testostérone
HH2C
O
Me
Me
H H
OH
testostérone
H Me
Me
H H
OH
nor-A-testostérone
H
O
54
testostérone 19-nor-testostérone testostérone nor-A-testostérone
HOH
MeMe
H Me
Me
7-dehydrocholestérol
Me
HOH
MeMe
H Me
Me
séco-β-stéroïdevitamine D3
s-transH
MeMe
H Me
Me
HO
s-cis
HOH
Me R H
Me
H
H
stérols
R =
Me
Me Me
cholestérol
R =
Mesitostérol HO
H
Me H
Me
H
H
acide cholique(acides biliaires)
HOH
Me
CO2H
Me Me
Me
-
Les hydrocarbures cycliques
C-2-2. Hémi-synthèses et synthèses totales
Hémi-synthèses : les principales modifications des stéroïdes- modification de la chaîne en 17-β- introduire de nouveaux groupes fonctionnels (comme le fluor)
Aromatisation du cycle A, préparation de l’estrone
Me
Me
HO
O
prastérone (DHEA)
CrO3, H2SO4
Me
Me
O
O Me
Me
O
O
BrBr2 base
Me O Me O Me O
55
Hémi-synthèse de la testostérone à partir du cholestérol
HOH
Me O
Me
H
Hcholestérol
oxydationd'Oppenauer O
H
Me O
Me HAl(Oi-Pr)3acétone
OH
Me O
Me
H
H
HOH
Me OH
Me
H
HNaBH4
OH
Me OH
Me
H
HMnO2
testostérone
Me
O
2 LiMe
O HOestrone
-
Les hydrocarbures cycliques
Synthèse totale : utilisation de l’annélation de Robinson
CH3
O
+ H3C
O
O
baseMe O
O
Me O
OO
Me O
O O
1- H2
2- NH3, HCHO
Me O
O
O
OCO2Et
O
base
Me O
O
CO2Et
O
O O
Me O
O
H H
H
19-norandrost-4-ène-3,17-dione
C-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques et
56
C-3. Intermède 3 : les transpositions sigmatropiques etles réactions électrocycliques
C-3-1. Notions élémentaires sur les orbitales frontières
La théorie des orbitales moléculaires décrit la formation d’une liaison covalente par une combinaisonmathématique des orbitales atomiques (fonctions d’onde). Le résultat de cette théorie permet d’établir undiagramme situant les différents niveau d’énergie des Orbitales Moléculaires (OM) ainsi que leur forme. Lorsd’une réaction chimique entre deux substrats, une (ou plusieurs) nouvelle liaison covalente se forme. Lathéorie des Orbitales Frontières (OF) basée sur les interactions entre l’OM les plus hautes occupées et lesplus basses vacantes aide à la compréhension du processus réactionnel (la vitesse de la réaction, larégiochimie, la stéréochimie … � voir la cycloaddition de Diels-Alder par exemple, partie B-2-2).
R
X
R
X
transposition sigmatropique
[3,3]
Rréaction électrocyclique
∆ ou hυ
R
-
Les hydrocarbures cycliques
Les réactions de transpositions sigmatropiques et électrocycliques correspondent à un mouvement d’électronsdes doubles liaisons. Les OM engagées dans le processus réactionnel sont donc les orbitales ψ.
C C C C C C
C C C C C C
C C C C C C
6 orbitales panti-liant
C C C C C C
C C C C
4 orbitales p
2 orbitales p
57
C
C C C C C C
C C C C C C
C C C C C C
Cnon-liant
liant
C C
C C C C
C C C C
H2C CH2
H2C
HC
CH
CH2
H2C
HC
CH
HC
CH
CH2
-
Les hydrocarbures cycliques
C-3-2. Transpositions sigmatropiques
La transposition (réarrangement) sigmatropique correspond à la migration d’une liaison σ d’une position dansun système conjugué à une autre position dans ce système, accompagnée par la réorganisation des liaisons π.
R
X
R
X[1,3]
R
X
R
Y[2,3]Y X
X X
[3,3]
H[1,5]H
X X
58
Réarrangement de Claisen :O
200 °C
HO Me
Me
OMe
Me
O
Réarrangement de Cope :H3C
H3C
H3C
H3C
E
E(E,E) 90 / 10 (Z,Z)
H3C
H3C
H3CE
Z
CH3
(E,Z) > 99 / 1
-
Les hydrocarbures cycliques
Lors des réarrangements sigmatropiques le groupe peut migrer soit sur la même face de la molécule(migration suprafaciale) soit sur la face opposée (migration antarafaciale) suivant les conditions de réaction.Pour anticiper le résultat stéréochimique de la réaction, il faut appliquer la théorie des orbitales frontières.Le substrat est partagé en deux blocs, une paire cation/anion (ou une paire de radicaux), ensuite on examinel’interaction entre la HOMO et la LUMO. Il faut maximiser l’interaction orbitalaire avec un recouvrementorbitalaire constructif (c’est-à-dire recouvrement des lobes de même phase).
BA
A B
B
AA
B
BA
A B
processus suprafacial
59
C-3-3. Réactions électrocycliques
La réaction électrocyclique est la création d’une nouvelleliaison σ en liant deux orbitales p terminales. Cela correspondà une réorganisation d’un système π. La réaction est classéesuivant le nombre d’électrons engagé.
∆ ou hυ
réaction à 4 électrons
∆ ou hυ
réaction à 6 électrons
BA
A B
B
A A A BA B
B
processus antarafacial
-
Les hydrocarbures cycliques
CH3H3CH3C CH3 H3C CH3
thermique majo
photochimique majo
La stéréochimie du produit de cyclisation est dépendante des conditions utilisées pour effectuer la réaction(voie thermique ou voie photochimique). Comment l’expliquer ?
La stéréochimie peut être prédite grâce à la connaissance de l’OM la plus haute occupée (HOMO). La nouvelleliaison se forme par l’interaction des 2 orbitales terminales avec un recouvrement orbitalaire constructif(c’est-à-dire recouvrement des lobes de même phase) � règles de Woodward-Hoffmann.
voie thermique
Ψ
60
voie photochimique
Quand la lumière est utilisée pour initier la réaction, un électron est excité et passe de Ψ2 à Ψ3. La HOMO estdonc Ψ3.
Ψ1
Ψ2
Ψ3
Ψ4
Ψ1
Ψ2
Ψ3
Ψ4
hυ HOMO MeH
MeH Me
HH H
Me Me
H
recouvrementconstructif
fermeturedisrotatoire
Me
MeH
MeH
Me
H Me
H Me
H Me
H
recouvrementconstructif
fermetureconrotatoire
Ψ1
Ψ2
Ψ3
Ψ4
HOMO
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-1. Les hydrates de carbone (glucides)Les hydrates de carbone sont une source d’énergie pour les espèces vivantes. Ils sont le résultat de laphotosynthèse de plantes, d’algues et de bactéries. Ces organismes utilisent le dioxyde de carbone qui parl’action d’enzymes le convertisse sous une forme utilisable, les carbohydrates.
Dans les organismes, le glucose est brisé sous l’action d’enzymes (glycolyse) pour donner de l’acide pyruvique.En parallèle une importante quantité d’énergie est libérée (62 kJ.mol-1).Les hydrates de carbone peuvent être classés ainsi : les monosaccharides, les oligosaccharides (de 2 à 8monosaccharides liés) et les polysaccharides (plus de 8 monosaccharides).
n CO2 + n H2O (CH2O)n + n O2
D-1-1. Les monosaccharides
61
D-1-1. Les monosaccharides
Les monosaccharides sont nommés ainsi : trioses pour 3 atomes de C, tétroses pour 4 atomes de C, pentoses ethexoses pour 5 et 6 atomes de C respectivement.La représentation classique des hydrates de carbone est la notation de Fischer (ici présentation des aldoses)
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Noms et structures des monosaccharides naturels représentés dans leur projection de Fischer. Ces hydratesde carbone naturels sont de série D et dérivent tous du D-glycéraldéhyde.
62
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Les hydrates de carbone de 5 et 6 atomes de C ne restent pas sous forme linéaire, ils préfèrent cycliser pourconduire à une forme plus stable. Les hémiacétals formés à 5 chaînons sont appelés furanoses et ceux à 6chaînons, les pyranoses.Exemple du D-glucose :
HOOH
OH
OH
OHO
H
OHO
HOOH
OHOHHHHOOHHOHH
CH2OH
O H
OH
OOH
OH
HO
OH
OH
représentationzig-zag
représentationde Fischer
représentationde Haworth
La mutarotation (exemple du D-glucose)
63
La mutarotation (exemple du D-glucose)Le D-glucose existe sous deux formes cristallines pures, la forme α et la forme β. Si l’on prend le pouvoirrotatoire d’une solution aqueuse de α-D-glucose (préparée fraîchement), on obtient une valeur de +112.2. Enreprenant la valeur après un moment, on obtient alors +52.5! En opérant de la même manière avec une solutionaqueuse de β-D-glucose on obtient tout d’abord +18.7 et ensuite +52.5! Cela signifie qu’un équilibre s’instaureentre les deux formes de glucoses. C’est la mutarotation. A l’équilibre, il y a 66% de la forme β-, 34% de laforme α- et des traces de la forme ouverte. Bien que la forme β- prédomine pour le glucose, la forme α- n’estpas négligeable malgré le coût énergétique de la position équatoriale de l’hydroxyle pour des raisons stériques.Il existe donc un effet stabilisant de cette forme α-. Cet effet est appelé l’effet anomère.
OHO
HOHO
OH
OH
OHHO
HOHO
OH
O
H
OHO
HOHO
OH
OH
H
H
α-D-glucose[α] +112.2
β-D-glucose[α] +18.7
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
L’effet anomère
L’effet anomère est typique des hydrates de carbone (mais existe pour les autres acétals cycliques). Ilcorrespond à la propension de groupe OH en C1 dans un cycle pyranosique à adopter une position axiale peufavorable pour des raisons stériques.
O
OR
..
.. O
OR
O
OR
..2 orbitales libres orbitale σnon liante
+
interaction forte
D-1-2. Les réactions élémentaires
Transformations du groupe carbonyle
64
Transformations du groupe carbonyle
CHOHO
OH
OHCH2OH
D-arabinose
CH2OHHO
OH
OHCH2OH
D-arabinitol
H2, Ni
ou NaBH4
réduction
oxydation
CHO
ROH
aldose
citrate de Na /Na2CO3
CuSO4 CO2H
ROH
acidealdonique
+ Cu2O
extension de la chaîne
CHO
OH
OHCH2OH
D-ribose
OH
OHCH2OH
OHOHOH
CN
OH
OHCH2OH
OH
CNHO
+NaCN H2O, ∆
OH
OHCH2OH
OHOH
CO2H
OH
OHCH2OH
OH
CO2HHO
+
OO
OHHO
HOCH2OH
OO
HO
HOCH2OH
HONa/Hg
OH
OHCH2OH
OHOH
CHO
OH
OHCH2OH
OH
CHOHO
+ +
D-allose D-altrose
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Oxydation par HIO4CHO
HHOHH
OHHCH2OH
2 HIO4 CHO
CHOHH + HCO2H + HCHO
2-deoxy-D-ribose
Fonctionnalisation des groupes hydroxyles
OOCH3OH
HOHO
OH(CH3CO)2O
pyridine
OOCH3OAc
AcOAcO
OAcPhCH2Cl
NaH
OOCH3OBn
BnOBnO
OBn
65
OCH3OHpyridine OCH3OAc
NaHOCH3OBn
OOH
OHHO
HO
OHPhCHO
H+O
OHOH
HOO
OPh
H+
acétone
OO
OHOO
OH3CH3C
H3CCH3
D-1-3. Les glycosides – vers les polysaccharides
Les glycosides sont une classe importante deshydrates de carbone où l’hydroxyle du centreanomérique est remplacé par un autre substituant.
OHOHO
OH
O
OH
CN
Me Melinamarine
OHOHO
OH
S
OH
NO S
OO
Ksinigrine
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Formation de la liaison glycosidique
OHOHO
OH
OH
OH
ROH, H+ OHOHO
OH
OH
OR + H2O
La glycosylation de Fischer correspond à l’additiond’un alcool sur un monosaccharide (conversion del’hémiacétal en acétal mixte). La réaction estréversible.
Exemples de disaccharides :OHO
HOHO
OH
OHO
OH
OH
OHO
OHOHO
HO
OH
OHO
OH
OH
OHO
maltose cellobiose
Autres méthodes de formation de la liaison glycosidique
66
Autres méthodes de formation de la liaison glycosidique
principe général : ORO
XE
ORO
ORO
OR1et / ou
ORO
OR1
X = groupe partant E = activateur
R1OH
ORO
OH
F3S NEt2
(DAST)
ORO
F
SnCl2, AgOTf
R1OH
ORO
OR1
ORO
OAcO
RO
BrR1OH
ORO
OR1AgOTfHBr
CH3CO2H
BF3.OEt2 RSH
ORO
SR R1OH
ORO
OR1
NO O
I
Formation des 1,2-trans glycosides :
ORO
XE
ORO
AcO O O
ORO
O O
ORO
AcO
HOR1 OR1
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
OOBn
BnOO
O
Br
+ O
O
N3OH
OBnAgOTf
OOBn
BnOO
O O
O
O
N3
OBn
OOH
HOO
O O
OOH
HO
HOHO
OHOHO
HO OH
OO
NHAcHO
OH
O
OHAcHN
OH
HO
D-1-4. Exemples d’hydrates de carbone (ou dérivés) d’intérêt pharmaceutique
H3CHO HO
OH
HO NHO
HOOH
OH
OH
67
O
HOOH
OH
OHO
HOHO
OH
O
O
HOHO
H3C
O
HOHO
HN
acarbose(traitement du diabète type 2)
HOOH
miglitol(diastabol
traitement du diabète type 2)
OHO
OH
H3C
OO
OH
H3C
OO
OH
H3C
CH3
H
O
CH3HO
OO
OHdigitoxine
(lanitopinsuffisances cardiaques)
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-2. Les nucléosides et nucléotidesLes acides nucléiques jouent un rôle fondamental en biochimie. Ce sont les constituants de l’ADN (acidedésoxyribonucléique) et de l’ARN (acide ribonucléique). Ils sont soit les détenteurs de l’information génétique,soit les intermédiaires permettant la diffusion de ces informations.Les nucléosides : produits naturels constitués d’une base purique ou pyrimidique liée à un pentose, le β-D-ribose (dans les ARN) ou le β-2-désoxyribose (dans l’ADN).
OHOOH
OHOOH
N
N N
N
NH2
HN
N N
N
O
H2N
bases puriques
N
N
NH2
bases pyrimidiques
O
HN
N
O
O
HN
N
O
O
CH3
pentoses
68
OHHO OHββββ-D-ribose ββββ-2-désoxy-D-ribose
N NH NNHH2N
adénine guanine
NH
cytosine
O NH
uracile
O NH
thymine
O
O
OHHO
HO
NH
N
O
OO
OH
HO
N
NN
N
NH2
uracile+
β-D-ribose=
uridine
adénine+
β-2-désoxy-D-ribose=
désoxyadénosine
Les nucléotides comportent, en plus du nucléoside, un groupe phosphate (ou plusieurs).
O
OHHO
O BasePO
OH
HOO
HO
O BasePO
OH
HO
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-2-1. Exemples d’intérêt pharmaceutique Des analogues de nucléosides et nucléotides sont utilisés en chimie thérapeutique.
O
N3
HO
NH
N
O
O
H3C
AZT(zidovudine)
sida
OHO
NH
N
O
O
H3C
stavudinesida
HN
N
N
O
H2N
O
NHO
aciclovirherpès
N
N
N
NH2
NOP
O
HOHO
CH3
tenofovir
69
Synthèse de l’AZT (préparation à partir d’un nucléoside naturel)
O
OH
HON
HN
O
CH3
O
2- CH3SO2Cl
Py
O
O
TrON
N
O
CH3
OH
SCH3
O O
OTrON
N
O
CH3
O
2-désoxythymidinenucléoside
cyclique
NaN3 OHO
N
HNCH3
O
N3
O
puis H3O
AZT
1- TrCl, Py
-
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Synthèse par glycosylation (méthode intermédiaire) : exemple de la synthèse de l’adénosine
OBr
BzO
BzO
OBz
HgCl2O
BzO
BzO
OO
Ph
N
NN
N
Cl
H HgCl
ClO
BzO
BzO
OBz
N
NN
N
Cl
1- NH32- NaOH
O
HO
HO
OH
N
NN
N
NH2
adénosine
Synthèse par catalyse au palladium (synthèse totale) : exemple de la synthèse de l’adénosine
Cl Cl Cl O Oligand chiral
70
OBzO OBz
Pd(0) cat., Et3N
ligand chiral
N
NN
NH
Cl
OBzO N
NN
N
Cl
méso 93% e.e.Pd(0) cat., Cs2CO3
O N
NN
N
Cl
CO2BnBnO2C
OCO2RRO2CO
BnO2CBnO2C
adénosine
NH HNO O
PPh2 Ph2P
ligand chiral
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Des peptides d’intérêts
Ocytocine (Syntocinon®): hormone naturelle qui intervientdans le déclenchement de l’accouchement. Première hormone
Aspartam (Nutrasweet®): dipeptide au pouvoir extrêmement sucré(environ 200 fois plus sucré que le sucrose). Monsanto (propriétaire dela société Searle qui l’a découvert) en produit environ 4000 tonneschaque année.
Asp-Phe-OMe
71
dans le déclenchement de l’accouchement. Première hormonepeptidique synthétique (1953). Novartis et Sanofi-Aventisen vendent environ 50 kg par an (couvrant les besoinshumains et animaux).
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
Leuprolide (Lupron Depot®): peptide de synthèse de structure analogue à la LHRH(gonadoréline), une hormone produite par l’hypothalamus. Utilisé dans le traitement du cancerde la prostate (via la diminution du taux de testostérone) ou du col de l’utérus (diminution dutaux d’oestrogènes).
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Généralités (rappel): les acides aminés
ONH3
ORH Tous les acides aminés communs (au nombre de 20) possèdent la chiralité L (ancienmarqueur stéréochimique, on peut lui préférer la nomenclature Cahn-Ingold-Prelog soit
la configuration absolue S - attention à la cystéine).La structure est sous une forme ionisée (zwitterionique).La nature du résidu R est importante; la chaîne peut être polaire, non polaire, acide oubasique conférant des propriétés particulières à chaque acide aminé.
HO
MeMe
Me Me
non polaire (hydrophobe)
72
HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2
MeNH
HO2C NH2 NH2 HO2C NH2
MeMe Me
HO2C
MeS
HO2C NH
HO2C NH2
Me Me
PhenylalaninePhe, F
TryptophaneTrp, W
TyrosineTyr, W
AlanineAla, A
IsoleucineIle, I
LeucineLeu, L
MethionineMet, M
ProlinePro, P
ValineVal, V
HO2C NH2
AsparagineAsn, N
HO2C NH2
GlutamineGln, Q
HO2C NH2
SerineSer, S
HO2C NH2
ThreonineThr, T
H2NOC H2NOCHO OHMe
HO2C NH2
NHN
HO2C NH2
NH2
HO2C NH2
HN NH2
NH2
HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2 HO2C NH2
HS HO2C HO2C
HistidineHis, H
LysineLys, K
ArginineArg, R
CysteineCys, C
Acide aspartiqueAsp, D
Acide glutamiqueGlu, E
GlycineGlu, E
hydrophile non chargé hydrophile basique
hydrophile acide
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Généralités - Définitions
Convention:
H3N C CH
R1
ONH
CR2
HCO
NH
CH
R3CO
NH
CH
R4
CO
O
extrémitéN-terminale
extrémitéC-terminalesens
liaisons peptidiques
Délocalisation électronique:
Peptides moins de 10 acides aminésPolypeptides entre 10 et 100 acides aminésProtéines pour plus de 100 acides aminés
73
Délocalisation électronique:
C
O
N
H
C
O
N
H
La liaison peptidique est plane et possède uncaractère partiel de double liaison (0.132 nm)
Les structures:
� structure primaire: structure chimique, donne quels sont les acides aminés et dans quelordre.� structure secondaire: structures spatiales régulières (hélice α, feuillet β etc.…).� structure tertiaire: arrangement dans l’espace des structures secondaires, c’est-à-dire laposition de chaque atome dans l’espace.� structure quaternaire: association de structures tertiaires.
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Formation de la liaison peptidique
Principe:
Les agents de couplage (exemples):O
R1 NH
O MeOH
O
+ H2N
MeNHR2
OAC
"agent de couplage"
R1 NH
O MeAC
O
+ H2N
MeNHR2
O
le carbonyle est activé
R1 NH
O Me
O
HN
MeNHR2
O
nouvelle liaisonpeptidqiue
base (amine tertiaire)
74
première génération:
nouvelle génération:
NN
N
OPN
N N
PF6
PyBOP
NN
N
O
PF6
N NN
N
OPN
N N
PF6
PyAOPHBTU
N
N
MeMe
Me
MeN N
NN
O
PF6HATU
N
N
MeMe
Me
Me
N C N N C NMe
Me Me
Me Me
MeO Cl
O
DCC DIC iBuCl
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
La problématique de la synthèse peptidique
H2N
Me
O
OH
Me
Valine (Val, V)
+
Me
H2NO
OH
Alanine (Ala, A)
H2N
Me
O
MeHN
O
OH H2N
Me
O
MeHN
O
OH H2N
Me
O
HN
O
OH H2N
Me
O
HN
O
OH+ + +
agent de couplagebase
75
2O
MeMe
2O Me
2O
MeMe
2O Me
Val-Val Val-Ala Ala-Val Ala-Ala
Pour ne former qu’un seul peptide, il sera nécessaire de mettre en place une synthèse raisonnée. Cela signifiela mise en place de groupes protecteurs sélectifs (PG) avant le couplage peptidique.
H2N
Me
O
OH + H2NO
OH HN
Me
O
HN
Me
O
O
Me
H2N
Me
O
HN
Me
O
OPG2
Mecouplage
cleavage PG2protection de l'amine
(PG1)
protection de l'acide
(PG2)
PG1
PG2
cleavage PG1
HN
Me
O
HN
Me
O
OH
MePG1
vers une autrecouplage
vers une autrecouplage
MeMe
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Protections de l’acide carboxylique:
Les acides carboxyliques des acides aminéssont généralement protégés sous la formed’esters (conditions classiques c’est-à-direun excès d’alcool par rapport à l’acidecarboxylique en présence d’une quantitécatalytique d’acide de Bronsted).
O
OHCH3
H2N + ROHH3O
O
ORCH3
H2N
excès
Les esters peuvent être clivés soit en milieu basique (saponification) soit par traitement acide.
Deux groupes protecteurs sont à ce jour très employés:
76
Deux groupes protecteurs sont à ce jour très employés:
� le groupe ter-butyle (t-Bu) qui est libéré en milieu acide.
� le groupe benzyle (Bn) qui est coupé par hydrogénation catalysée par du palladium outraitement par HBr.
R1
H2NO
OH +CH3
CH3
H3O
R1
H2NO
O CH3
CH3CH3
R1
RHNO
O CH3
CH3CH3
H3O
R1
RHNO
OH
l'encombrement stérique protège le groupe C=O des attaques desnucléophiles
R1
H2N
O
OH + PhCH2OHH3O
R1
H2N
O
O
R1
RHN
O
OBn
H2
R1
RHN
O
OHPd/C
-
Synthèse peptidique: aspects généraux
Protections de l’amine:
Les amines sont généralement protégées sous la forme decarbamates. Cette famille de groupes protecteurs a pouravantage de mobiliser le doublet n de l’azote et ainsi rendrecet atome non nucléophile.
Trois types de carbamates sont couramment employés en synthèse peptidique:
� ter-butyloxycarbonyle (BOC): s’installe en milieu basique et se clive en conditions acidedilué.
C N CH
ORO
R1
CO2HH
77
� benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z): s’installe en milieu basique et peut-être coupé soit parhydrogénation catalysée au palladium soit par traitement acide fort (conditions plusdrastiques que pour le broupe BOC).
R1
O
OH +OH3C
CH3H3C
R1
HN
O
OHO
O
H3C
CH3H3CO
R1
BOCNO
NHR
HCl (3 M)
R1
H2NO
NHRO O
O
CH3
CH3CH3
H2NEt3N
H
R1
O
OH +Cl
R1
HN
O
OHO
OO
OH2NBase
R1
CbzNO
NHR
HHBr
H2, Pd/CR1
H2NO