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Corso interattivo IART
I Tumori Rari tra Patologo e Clinico
Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione
prognostica
NET polmonare: il parere del patologo, il parere dell’oncologo
Corso interattivo IART
I Tumori Rari tra Patologo e Clinico
Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione
prognostica
NET polmonare: il parere del patologo, il parere dell’oncologo
Dott. S. La Rosa
Dott.ssa F. Spada
Cremona, Palazzo Trecchi19 novembre 2015
Ospedale di Circolo
Varese
2
Diapositiva 1
2 Dato che abbiamo un'ora farei prima un inquadramento sulle NEN polmonari: epidemiologia, APA e clinicaFrancesca Spada; 17/11/2015
2
Caso clinico
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
3
Presentazione clinica
� Maschio, 60 anni
� Ex fumatore (STOP da circa 20 anni, 20-40 sigarette
al dì)
� Comorbidità: ipertensione arteriosa, emorroidi
� Flushing ++--
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
4
Work up diagnostico
RX torace (gennaio 2007)
TC torace (febbraio 2007)
Broncoscopia (febbraio 2007)
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
5
FNAB (febbraio 2007)
Diagnosi di certezza
• Reperto non conclusivo (sospetto per neoplasia epiteliale)
• 23.2.07 TC torace (dopo terapia antibiotica) ���� stabilità dei reperti (contrast-
enhancement sospetto)
• 16.03.2015 PET/TC con FDG: “modesto iperaccumulo nella lesione del lobo polomoanre
sup. destro (SUV 1,4) che non assume univoco significato (lesione eteroproduttiva)
flogosi?)
PET/TC FDG ++-
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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27.3.07 lobectomia polmonare superiore sinistra +
linfoadenectomia ilo mediastinica.
Diagnosi di certezza
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
7
Bjorn I, et al. Cancer, 2008
Lawrence et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2011
Epidemiologia
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
8
•Carcinoide tipico
•Carcinoide atipico
•Carcinoma neuroendocrino a
grandi cellule
•Carcinoma neuroendocrino a
piccole cellule
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
Neoplasie neuroendocrine
9
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Garcia-Yuste M, et al. Ann Thorac Surg, 2000
Asamura H. et al. J Clin Oncol 2006, 24:70
Rindi et al. Endocr Relat Cancer 21:1-16,2014
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Histology, not lymph node involvement, predicts long-term survival in bronchopulmonary carcinoids
REBECCA JOHNSON, STEVEN TROCHA, MARC MCLAWHORN, MITCHELL WORLEY,GRACE WHEELER, LAURA THOMPSON, NICHOLAS SCHISLER, DAVE SCHAMMEL,
CHRISTINE SCHAMMEL, JAMES STEPHENSON, WILLIAM BOLTON
(The American Surgeon, 2011)
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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CARCINOIDE CENTRALE
CARCINOIDE PERIFERICO
Carcinoide tipico: aspetti macroscopici
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Carcinoide tipico: aspetti morfologici
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
15
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Carcinoide atipico: aspetti morfologici
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
18
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
19
TC AT
Ki67 non discrimina tra carcinoide tipico e carcinoide atipico
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Ki67 non discrimina tra carcinoma neuroendocrino
a grandi e piccole cellule
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Quesito 1:
Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
�No per la diagnosi differenziale tra carcinoide tipico e
carcinoide atipico
�Utile per distinguere, soprattutto su biopsie con artefatti, tra
carcinoide a carcinoma neuroendocrino scarsamente
differenziato
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
25
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
29
105/105 CT erano G1
29/75 CA erano G1
45/75 CA erano G2
1/75 CA erano G3
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Quesito 2:
Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie
neuroendocrine del polmone?
�Si, con l’’’’utilizzo di due cut-off 4% e 25%
�Associato a indice mitotico e presenza di necrosi
permette di formulare un nuovo grading con valenza
prognostica
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Esame istologico: carcinoide atipico, con focale invasione
vascolare peritumorale, micrometastasi ad un linfonodo
peribronchiale e ad un linfonodo del nervo frenico L3. pT1
pN2mi M0
FOLLOW UP CLINICO-
BIOCHIMICO-STRUMENTALE
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Settembre 2009: recidiva
TC: +++ IN 2 aa
ANNI SSTR: ---
BIOLOGIA: C.A.
ATIPICOCLINICA: ++--
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
CgA = 150 U/L
33
Che terapia di prima linea?
1. Chemioterapia, quale?
1. PRRT?
1. SSA/IFN?
1. Clinical trial?
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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PI3K
Akt
mTORC1
S6K1
mTORC2
IGFR-1IRS
EVE
Carracedo A, Baselga J, and
Pandolfi P.P. Cell Cycle 2008
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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CR PR SD PD
1 (2%) 8 (16%) 36 (74%) 3 (6%)
CR+PR+SD = 92%
� >6 mesi
�% risposte pNEN = agli non-pNEN
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
36
Da settembre 2009 a gennaio 2013:
EVEROLIMUS + OCTREOTIDE LAR
RAD ITMO
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
SD
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Gennaio 2013: progressione
TC: +++ > 3aa
ANNISSTR: +++
BIOLOGIA: C.
ATIPICOCLINICA: ++--
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
CgA = 150 U/L
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Che terapia di seconda linea?
1. Chemioterapia, quale?
1. PRRT?
1. Clinical trial?
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Paz trattati con 5-FU i.c. + octreotide LAR, con alti livelli di TS
avevano minore TTP e OS
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MGMT active ���� no response to TMZ
MGMT consumed ���� 80% response to TMZ
PNETs (low MGMT level) � high responders
Kulke, Clin Cancer Res 2009
MGMT AND TEMOZOLOMIDE
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Type of study Authors N. pts tot N. pts with
thoracic
NENs
Regimen RR (%) PFS (mo) MGMT
Retrospective Eklebad S,
2007
36 13 Lung
7 Thymus
TMZ 62% (Lung)
71% (Thymic)
7 yes
Kulke M, 2009 97 40 Lung TMZ-based 13% (Lung) 9,6 (Carcinoids) yes
Welin S, 2011 25 3 Lung TMZ +/- CAP
+/- BEV
68%* 6* yes
Crona J, 2013 31 31 Lung TMZ 66% 5,3 no
Saranga-Perry
V, 2013
3 3 Thymus TMZ + CAP 100% - no
Fine R, 2013 18 4*** TMZ + CAP 83%* 14 no
Prospective Kulke M, 2008 29 15*** TMZ + Thal 93%* NR no
Koumarianou
A, 2012
15 1 Lung TMZ + BEV +
OCT
85%* 3* no
Chan JA, 2012 34 19*** TMZ + BEV 80%*
70% SD***
7,3* no
Temozolomide
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Da febbraio 2014 a maggio 2013:
3 cicli di CAP-TEM ���� PD
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Che terapia di terza linea?
1. Chemioterapia, quale?
1. PRRT?
1. Clinical trial?
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Esperienze di terapia radiorecettoriale pubblicate in letteratura
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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PRRT
Risposta numerica e dimensionale dopo 2 cicli di PRRT
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dal 05/08/2013 al 24/02/2014: 4 cicli di PRRT (2 di
ittrio 90-Dotatate, 3959 MBq = 107 mCi + 2 di lutezio
177-Dotatate 9472 MBq = 256 mCi)
SD e buona tolleranza � mantenimento con SSA
Non si è proseguito per evitare ulteriore
peggioramento della funzione renale.
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Progressione numerica e dimensionale dopo 14 mesi dalla fine
della PRRT
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
FDG +++
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Che terapia di quarta linea?
1. Chemioterapia, quale?
1. PRRT?
1. Clinical trial?
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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XELOX
Autore Primitivo Regime N. paz Ben dif Scars. diff PR/CR % TTP m OS m
Bajetta,2006
Polmone, pancreas, GI
XELOX 40
- 13 23 4 5
27 - 30 20 40
Bajetta, Cancer Chem Pharmacol 2006
Popolazione N. (%) (40 NEN totali) RR
•Polmonari basso grado 5 (18%) 3 PR (60%)
1 SD (20%)
•Polmonari alto grado 5 (38%)
XELOX regime attivo nelle NEN polmonari
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Nuova biopsia
epatica??
Vantaggi/Svantaggi
???
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
4
Diapositiva 51
4 Magari può intervenire Stefano per capire a cosa può essere utile una nuova biopsia (rispetto ai dati biologici del 2007)Francesca Spada; 17/11/2015
52
NOVITA’ NELLO SCENARIO
TERAPEUTICO PER LE NEN
POLMONARI
Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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O + E 103 eventi PFS = 16.4 (13.7-21.2) mesi
O + P 120 eventi PFS = 11.3 (8.4-14.6) mesi
23% reduction of risk of
progression
Central
review
Clinicamente significativo/statisticamente non significativo
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
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Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy
56•J. Yao, ESMO/ECCO 2015
RADIANT-4
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Carcinoidi polmonari e timici in progressione
radiologica RECIST 1.1
SOM 230
EVE
EVE + SOM 230
Rand.
LUNA - europeo
1
1
1
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Armamentario terapeutico
� Chemioterapia
� SSA
� Biologici � solo in studi clinici
� PRRT � solo in studi clinici
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Linee guida ESMO 2012
NSCLC = 75% NEN = 25%
CT
SCLC – LCLCC. ATIPICI
C. TIPICI
CT CT SSA/IFN
PRRT BIOLOGICI
TP. LOCOREG.
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QUESITO NCCN NANET
S
ESM
O
ENET
S
AIO
T
AIOM
1. SSA/IFN 3 1 4 3 3 3
2. MTA 2 2 2 2 2 2
3. CT 1 1 1 1 2 2
4. PRRT NV NV 1 NV 1 1
Carcinoidi polmonari – Linee guida
Indicazione 1 2 3
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QUESITO AIFA STUDI
CLINICI
1. SSA FUNZIONANTI AIFA -
NON
FUNZIONANTI
NOTA 40 -
2. MTA LUNA
ongoing
3. CHEMIOTERAPIA (es. TMZ) L. 648/96 -
4. PRRT STUDI
CLINICI
PRESCRIVIBILITA’’’’
Prescrivibilità in Italia - prescrivibilità
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