Controle glicêmico intensivo: benefícios e dúvidas atuais
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Controle glicêmico Controle glicêmico intensivo:intensivo:
benefícios e dúvidas benefícios e dúvidas atuaisatuais
Residência de Clínica MédicaResidência de Clínica Médica
Residente: Alvaro H. I. GarcesResidente: Alvaro H. I. Garces
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INTRODUÇÃO
• Grau de hiperglicemia X complicações ligadas ao DM
- Redução da HbA1C – redução das complicações relacionadas ao DM, especialmente as microvasculares
- Nível ideal de HbA1C
- 2008: evidências contraditórias
- Diversos estudos: UKPDS, DCCT-EDIC, ACCORD, ADVANCE e VADT
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DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial)DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial)
- 1º grande estudo – DM1
- 2 grupos:
- Tratamento intensivo: alvo da GJ – 70-120 mg/dl
- Tratamento convencional – evitar hipo e hiperglicemias
- Após 6.5 anos, HbA1c: 7.4% x 9.1%
Conclusões do tratamento intensivo:
-Redução do risco de desenvolver:
- Retinopatia em 76%
- Nefropatia diabética em 39%
- Neuropatia em 60%
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DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial)DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial)
Conclusão:
- Tratamento intensivo no DM1 retardava/lentificava a progressão de complicações microvasculares
- Não houve redução estatisticamente significativa no que diz respeito às complicações macrovasculares
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EDIC
- Ao final do estudo – HbA1c semelhante entre os 2 grupos
- Complicações macrovasculares reduzidas em 42% - grupo intensivo/intensivo
- Redução de 57% - IAM, AVE e mortalidade cardiovascular.
- Introdução do Conceito “Memória glicêmica”
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UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study)
-OBJETIVOS:
Comparar os efeitos do tratamento intensivo x convencional nos DM2 em relação às complicações micro e macrovasculares em recém-diagnosticados.
- HbA1c: 7% x 7.9% (P<0,0001)
- grupo tratamento intensivo - redução em:-12% nos eventos ligados ao DM- 25% nas complicações microvasculares
Complicações macrovasculares não foram reduzidas de maneira significativa
-Redução de 1% da HbA1c leva a redução em:- 37% - complicações microvasculares- 14% - IAM- 12% - AVE
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UKPDS – extensão
Após UKPDS – avaliação anual dos pacientes
Em 5 anos, independente do tratamento seguido:
- Redução na mortalidade de 11%
- Diminuição de 14% nos IAM
- “Memória” do bom controle glicêmico inicial
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Em resumo:
- Eficácia do tratamento intensivo no que diz respeito às complicações microvasculares nos DM1 e DM2;
- Efeito benéfico a longo prazo do tratamento intensivo em relação à ocorrência de complicações micro e macrovasculares;
- Presença de memória glicêmica.
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ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study)
- Proposta inicial:
Determinar se HbA1c <6% levaria a uma diminuição dos eventos cardiovasculares, comparando-se com a manutenção da HbA1c entre 7-7.9%.
- Pacientes com alto risco cardiovascular- Idade média de 62.2 anos- Tempo de doença DM2: 10 anos – HbA1c: 8,1%
- Diferença entre os dois grupos era apenas a HbA1c alvo
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ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study)
- Interrompido 17 meses antes do previsto por:
- Aumento da mortalidade no grupo de tratamento intensivo (RR1,22 – 1,01-1,46;P=0,04) - 22%
- Mortalidade cardiovascular contabilizou mais de 50% da mortalidade geral
- Mortalidade cardiovascular foi de 2,6% no grupo intensivo comparado a 1,8% no grupo convencional (p=0,02)
- Metade dos casos de mortalidade cardiovascular eram devidos a eventos cardiovasculares não explicados ou possivelmente relacionados.
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ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study)
- HbA1c: 6,4% x 7.5%
-Taxa de mortalidade inferior aos outros estudos:
pacientes foram adequadamente tratados no que diz respeito aos outros fatores de risco.
- Diminuição de 24% de IAM não fatal no grupo tratamento intensivo (p=0,004)
- IAM, AVE e mortalidade cardiovascular - sem mostrou diferença entre os dois grupos
- Aumento de hipoglicemias
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Dúvidas....
- UKPDS e DCCT
Benefícios em relação às complicações microvasculares
- ACCORD
Evidência de aumento de mortalidade em pacientes sob tratamento intensivo
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DCCT/EDIC e seguimento UKPDS
-EDIC:
- Persistência benéfica a longo-prazo dos efeitos do tratamento intensivo
- Incidência de eventos cardiovasculares menor no grupo inicialmente tratado de maneira intensiva, mesmo após controle glicêmico idêntico
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DCCT/EDIC e seguimento UKPDS
Extensão do UKPDS:
- Eventos ligados ao DM foram reduzidos em 9%, complicações microvasculares em 24% e mortalidade em 13% no grupo inicialmente tratado de maneira intensiva.
- Complicações macrovasculares e IAM também foram significativamente reduzidas em 15% (insulina-sulfoniluréia) e 33% (metformina)
VALOR A LONGO PRAZO DO CONTROLE GLICÊMICO PRECOCE E ESTRITO NO CONTROLE DO DM2
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VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial)
- Seguimento de 1791 soldados americanos veteranos com DM2 mal controlado:
- 60 anos; 11,5 anos de doença; HbA1c=9,5%
- Objetivo: avaliar o efeito do tratamento intensivo (HbA1c<7%) nos DM2 com alto risco cardiovascular, inadequadamente controlados
- Controle lipídico e pressórico otimizados
- HbA1c: 6.9% x 8.4%
Desfecho cardiovascular foi menor no grupo tratamento intensivo, mas essa diferença entre os grupos não foi significativa estatisticamente
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VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial)
- Eventos cardiovasculares reduzidos em 2-3 vezes do esperado.
- Sem diferenças em relação à mortalidade.
- Sem efeito significativo nas complicações microvasculares (tendência a redução na progressão da retinopatia e nefropatia).
- Da mesma forma que no estudo ACCORD, episódios de hipoglicemia eram mais frequentes no grupo de tratamento intensivo.
- Hipoglicemia aumentou o risco de eventos cardiovasculares (p=0,02) e mortalidade cardiovascular (p=0,008).
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VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial)
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ADVANCE (The Action in Diabetes and vascular disease, Perindopril and Indapamide Controlled Evaluation)
Objetivos: controle pressórico e controle glicêmico
“Braço” glicêmico:
- 11240 pacientes DM2 com alto risco cardiovascular randomizados em 2 grupos:
1º - alvo HbA1c<6.5%, recebendo glicazida de liberação modificada
2º - tratamento habitual
- Idade média: 66 anos, com 8 anos de doença, em média.
- HbA1c: 6.5% x 7.3%
- Redução de eventos micro e macrovasculares em 10% no grupo tratamento intensivo.
- Não houve redução significativa no que diz respeito às complicações macrovasculares (morte de causa cardiovascular, doença coronariana ou cerebrovascular).
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ADVANCE (The Action in Diabetes and vascular disease, Perindopril and Indapamide Controlled Evaluation)
- O efeito benéfico notado inicialmente foi secundário à redução das complicações microvasculares, especialmente à diminuição da incidência de nefropatia.
- Diferentemente do ACCORD – mortalidade em geral não aumentou no grupo tratamento intensivo
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Por que foi constatado aumento de mortalidade no ACCORD?
- A queda da HBA1C foi muito rápida no grupo tratamento intensivo ACCORD:
- 1,4% em 4 meses, comparado a 0,6% no grupo tratamento convencional;
-Episódio severos de hipoglicemia foram muito frequentes no grupo tratamento intensivo;
-Ganho de peso foi 3.5 kg no grupo tratamento intensivo comparado a 0.4 kg no grupo tratamento convencional
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Por que foi constatado aumento de mortalidade no ACCORD?
-Porcentagem de pacientes do grupo tratamento intensivo recebendo IECA era menor, comparado ao grupo tratamento convencional.
- 92% dos pacientes fizeram uso de glitazonas e 77% uso de insulina.
Não há evidências para responsabilizar qualquer tipo de tratamento no excesso de mortalidade, mas é, pelo menos possível, que associações de drogas, doses máximas utilizadas e mudanças frequentes no tratamento tenham efeito deletério.
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Pelas conclusões dos estudos:
Tratamento intensivo do DM reduz significativamente as complicações microvasculares em curto prazo (UKPDS, ADVANCE), mas ainda permanece incerto no que diz respeito às complicações macrovasculares (ADVANCE, ACCORD, VADT) e pode até aumentar a mortalidade de causas gerais sob certas circunstâncias.
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O que se pode aprender dos estudos até então realizados:
1. Memória glicêmica:
- EDIC e seguimento do UKPDS:
a incidência de eventos ligados ao DM provou ser menor no grupo tratado de maneira intensiva desde o início.
- A incidência de complicações micro e macrovasculares é fortemente ligada ao passado glicêmico.
- O "tempo perdido” não pode ser recuperado - o DM deve ser tratado desde o início.
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2. Ausência de “memória pressórica”:
- HAS é um fator de risco frequentemente associado com DM
- Controle estrito da PA reduziu em 24% os eventos relacionados ao DM, 32% a mortalidade, 44% AVE e 37% das complicações microvasculares (UKPDS)
- UKPDS extensão: após um ano, PA era semelhante nos 2 grupos – eventos ligados ao DM eram idênticos em ambas populações. O grupo em que PA havia sido tratada de maneira mais rigorosa desde o início, perdeu os benefícios iniciais.
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3. Controle precoce e intensivo
- UKPDS foi o único estudo que mostrou benefícios a longo prazo do controle glicêmico estrito em relação às complicações macro e microvasculares
* Pacientes relativamente jovens, diagnóstico recente, com tratamento intensivo precoce – diferente do ACCORD e ADVANCE. O VADT confirmou a importância da duração do DM.
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4. Tratamento intensivo e tempo para atingir alvos:
- É preferível redução progressiva à abrupta da HbA1c. (ADVANCE – redução de 0,5% em 6 meses)
- ACCORD: excesso de mortalidade no grupo tratado intensivamente – redução da HbA1c de 1,4% em 4 meses
* Em DM1 – redução rápida da HbA1c associa-se a piora da retinopatia. Fenômeno semelhante pode existir na microcirculação cardíaca.
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5. Evitar episódios de hipoglicemia:
- Em todos os estudos, a frequencia de hipoglicemia é maior no grupo de tratamento intensivo (maior número no ACCORD)
- VADT mostrou que hipoglicemia pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares (p=0,002) e mortalidade cardiovascular (p<0,008).
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6. Controle de outros fatores de risco:
- Redução da PA reduziu eventos micro e macrovasculares – UKPDS e ADVANCE
- ADVANCE: subgrupo tratamento intensivo PA e glicemia teve redução da mortalidade geral em 1/5, mortalidade cardiovascular em ¼, e nefropatia em 1/3.
Efeitos aditivos e sem interação entre eles
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STENO 2
- Duração de 7.8 anos
- Paciente idade média 55 anos:
- Grupo tratamento intensivo para: PA<140x85mmHg, controle glicêmico (HbA1c<6.5), CT<190, TG<150, abandono do tabagismo.
- Grupo tratamento convencional: PA<160x95mmHb, HbA1c<7.5%, CT<250, TG<195.
- Redução de: - 53% nas complicações macrovasculares
- 58% de retinopatia
- 61% de nefropatia
- 57% na mortalidade cardiovascular
**HbA1c = 7,9%
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7. HbA1c alvo:
- ACCORD – não pode ser menor que 6%
- Recomendações internacionais: <7%
- A duração do DM é um parâmetro a ser levado em conta.
UKPDS – tratamento intensivo desde o diagnóstico reduz complicações micro e macro.
ADVANCE – tratamento intensivo se tempo de DM>10 anos reduz complicações micro, sem efeito nas macro.
HbA1c alvo deve ser discutida caso a caso – depende da história do DM, complicações e fatores de risco cardiovasculares
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CONCLUSÃO:
- HbA1c alvo deve levar em consideração a idade do paciente, tempo de duração da doença, fatores de risco associados e o controle prévio da doença.
- Memória glicêmica favorece a instituição precoce do tratamento intensivo.
- Deve-se evitar episódios de hipoglicemia e rápida normalização do controle glicêmico.
- Quando o paciente atinge o estágio de complicações macro e microvasculares, deve ser reforçado o tratamento intensivo dos outros fatores de risco cardiovasculares, enquanto o alvo glicêmico deve ser individualizado, considerando risco x beneficio.
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Referência bibliográfica:Referência bibliográfica:
Cugnet-Anceau C, Bauduceau B. Glycaemic control and cardiovascular morbi-mortality: The contribution of the 2008 studies. Ann Endocrinol (Paris) (2009), doi:10.1016/j.ando.2008.12.008