Controle da Qualidade de Radiofármacos
Transcript of Controle da Qualidade de Radiofármacos
CONTROLE DA QUALIDADE DE
RADIOFÁRMACOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva
Rio de Janeiro - RJ
Rio de Janeiro, 14 de agosto de 2015
CONTROLE DE QUALIDADE DE
RADIOFÁRMACOS
CONCEITOS FUNDAMENTAIS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
O que é?
Ramo da ciência farmacêutica que se ocupa da pesquisa e desenvolvimento, produção, controle de qualidade, garantia da
qualidade e demais aspectos relacionados aos RADIOFÁRMACOS
DECRETO 79.094 (1977)Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote
de medicamentos, para que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade
CONTROLE DE QUALIDADE
RADIOFÁRMACO
Toda substância que por sua forma farmacêutica, quantidade e qualidade de radiação, pode ser utilizada no diagnóstico e
tratamento de enfermidades dos seres vivos, qualquer que seja a via de administração empregada
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Estéril
Apirogênico
Atóxico
Isotônico
pH adequado
Isento de impurezas químicas,
radioquímicas e radionuclídicas
Isento de material particulado
Controle de
Qualidade
CONTROLE DE QUALIDADE
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Diferentes modelos de radiofarmácia produzirão diferentes tipos de radiofármacos e exercerão
diferentes complexidades de Controle de Qualidade
CONTROLE DE QUALIDADE
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Tipos de Radiofármacos
Gerador de Radioisótopos
RadioisótoposPrimários
Radiofármacos“Prontos pra Uso”
ouMoléculas Marcadas
Reagentes Liofilizados
CONTROLE DE QUALIDADE
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Modelos de Radiofarmácia
RadiofarmáciaIndustrial
RadiofarmáciaCentralizada
RadiofarmáciaHospitalar
Produz e distribui radiofármacos para uma grande região Produz reagentes para marcação, geradores e radioisótopos
Grande escala de produção Lotes de produção Produção em celas de produção “Celas quentes”
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL – IPEN/CNEN - SP
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL – IPEN/CNEN - SP
Embalagens e Transporte: Norma CNEN NE-5.01
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL – IPEN/CNEN - SP
Gerador de 99mTc + kits para marcação
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Áreas limpas para a síntese de reagentes
liofilizados
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Radiofarmácia
Centralizada
ClínicaIndústria
Radiofarmácia
Hospitalar
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Radiofarmácia
Centralizada
Radiofarmácia
HospitalarClínica
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Radiofarmácia Industrial
Geradores
Reagentes Liofilizados
Radioisótopos Primários
Radiofármacos “Prontos pra Uso”
RADIOFARMÁCIA CENTRALIZADA
Centraliza grande parte dos materiais radioativos de uma regiãogeográfica em uma única instalação, comercializando para os
diversos centros de Medicina Nuclear Produção em dose unitária em larga escala com atendimento sob
demanda
Manipulação em bancada Manipulação em glove box
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA CENTRALIZADA
Laboratório de Controle de qualidade
Maletas para Transporte
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA CENTRALIZADA
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Modelo de radiofarmácia responsável pelo planejamento, fracionamento, preparo e controle de qualidade dos radiofármacos utilizados na rotina do
serviço de Medicina Nuclear.
De todos os modelos de radiofarmácia, é a ÚNICA em contato direto com o paciente
RADIOFARMÁCIA HOSPITALAR
Radiofarmácia
HospitalarPaciente
Paciente
Paciente
Paciente
Radiofarmácia Industrial
Geradores
Reagentes Liofilizados
Radioisótopos Primários
Radiofármacos “Prontos pra Uso”
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA HOSPITALAR
Utiliza os reagentes liofilizados, os geradores e os
radiofármacos produzidos pela radiofarmácia industrial
Marca os reagentes liofilizados com 99mTc e realiza o controle
de qualidade
Prepara os radiofármacos para administração ao paciente
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
RADIOFARMÁCIA HOSPITALAR
CONTROLE DE QUALIDADE DE
RADIOFÁRMACOS
PARÂMETROS AVALIADOS CONFORME A COMPLEXIDADE DA RADIOFARMÁCIA
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
FÍSICO-QUÍMICOS BIOLÓGICOS
Calibração de Atividade Toxicidade
Características Organolépticas Esterelidade
Medida de pH Apirogenicidade
Isotonicidade Biodistribuição
Tamanho e Número de Partículas
Atividade Específica
Pureza Radionuclídica
Pureza Química
Pureza Radioquímica
Estabilidade
PARÂMETROS AVALIADOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
FÍSICO-QUÍMICOS BIOLÓGICOS
Calibração de Atividade Toxicidade
Características Organolépticas Esterelidade
Medida de pH Apirogenicidade
Isotonicidade Biodistribuição
Tamanho e Número de Partículas
Atividade Específica
Pureza Radionuclídica
Pureza Química
Pureza Radioquímica
Estabilidade
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL
FÍSICO-QUÍMICOS BIOLÓGICOS
Calibração de Atividade Toxicidade
Características Organolépticas Esterelidade
Medida de pH Apirogenicidade
Isotonicidade Biodistribuição
Tamanho e Número de Partículas
Atividade Específica
Pureza Radionuclídica
Pureza Química
Pureza Radioquímica
Estabilidade
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
RADIOFARMÁCIA CENTRALIZADA
FÍSICO-QUÍMICOS BIOLÓGICOS
Calibração de Atividade Toxicidade
Características Organolépticas Esterilidade
Medida de pH Apirogenicidade
Isotonicidade Biodistribuição
Tamanho e Número de Partículas
Atividade Específica
Pureza Radionuclídica
Pureza Química
Pureza Radioquímica
Estabilidade
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
RADIOFARMÁCIA HOSPITALAR
CONTROLE DE QUALIDADE DE
RADIOFÁRMACOS
MÉTODOS DE CONTROLE DE QUALIDADE
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
FARMACOPÉIAS(USP, EP)
Descrição dos MÉTODOS PADRÃO de controle de qualidade de radiofármacos específicos
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Calibração de Atividade
Atividade
Concentração Radioativa
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Características Organolépticas
Inspeção Visual
Cor
Opacidade
Presença de corpos estranhos
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Métodos de análise:
- Papel indicador
- pHmetro
Compatibilidade fisiológica
Conformidade com a literatura
Medida de pH
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Medida de pH
Importância do pH na biodistribuição:
Não conformidade do pH pode alterar o pH final de marcação dos kits e prejudicar a
eficiência de marcação do radiofármaco e a sua biodistribuição.
Ex.: DMSA (III)-99mTc
pH 8,0-9,0 DMSA(V)-99mTc Tumores
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Isotonicidade
Métodos de análise:
- Osmômetro
285 - 356 mOsm.Kg-1
Radiofármaco quando acabado deve apresentar carga iônica compatível com o meio fisiológico.
Soluções para preparo de Radiofármacos:
Salina
PBS
Tampão acetato
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Número e Tamanho de Partículas
Métodos de análise:
Microscopia
Contador automático
Específicos para colóides e agregados.
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Número e Tamanho de Partículas
Específicos para colóides e agregados.
Métodos de análise:
Microscopia: Câmara de Neubauer
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Número e Tamanho de Partículas
Específicos para colóides e agregados.
Métodos de análise:
Contador Automático
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
MAA-99mTc - Perfusão Pulmonar
Partículas/dose: 1,8 a 3,2 x 105
Partículas acima de 150 μm podem causar
bloqueio arterial pulmonar.
Fitato-99mTc - Linfocintilografia
Alteração do padrão de drenagem do
radiofármaco pelo sistema linfático.
Número e Tamanho de Partículas: Importância
Atividade do radionuclídeo relacionada à massa unitária do
elemento ou composto; comumente associada a 1 g ou mol da
substância em questão.
Significativo para radiofármacos receptores-específicos:
Octreotídeo-DTPA-111In
DOTATATE-177Lu
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Atividade Específica
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MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Alta Atividade Específica
CONTROLE DE QUALIDADE
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MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Baixa Atividade Específica
CONTROLE DE QUALIDADE
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Química
É a razão expressa em porcentagem da massa da molécula do composto de
interesse na forma química desejada, em relação à massa total da preparação. As
impurezas químicas relevantes estão listadas com seus limites nas monografias
individuais.
Métodos de análise:
Cromatografia em Camada Delgada
Cromatografia Gasosa
HPLC
Colorimétrico
Espectrofotometria UV/Vis
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Química
Origem de Impurezas Químicas
Solventes residuais do processo de síntese;
Não conformidade no processo de purificação do radiofármaco.
Spot-test – semi- quantitativo
Espectrofotômetro – quantitativo
5 ppm
10 ppm
20 ppm
Presença de Al+3 no eluato do gerador 99Mo/99mTc
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Química
Presença de Al+3 no eluato do gerador 99Mo/99mTc
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Química
Alteração na biodistribuição de
MDP-99mTc na presença de
[Al+3] > 20 ppm
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
É a razão, expressa em porcentagem, da atividade do radionuclídeo
determinada espectrometricamente, relacionada com a radioatividade
total da preparação radiofarmacêutica. A tolerância à presença de
impureza radionuclídica é expressa na monografia do radiofármaco.
Métodos de análise:
Emissores γ Espectroscopia γ - Detector Multicanal de NaI(Tl) ou Ge(Li)
Emissores β Espectrometria β ou por absorção em Al
Limite aceitável ≥ 96%
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
Origem das Impurezas Radionuclídicas:
Impurezas presentes no alvo irradiado;
Reações secundárias produzidas no alvo;
Subprodutos do decaimento radioativo;
Purificação ineficiente de produtos de fissão;
Dano no empacotamento das colunas dos geradores.
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
Espectro de emissão
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
Identificação pelo tempo de meia-vida
Lei da Desintegração Radioativa:
A = Atividade no referido tempoA0 = Atividade no tempo zeroλ = Constante de desintegraçãot = TempoT1/2 = Tempo de meia-vida
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
< 0,015% : 0,15Ci 99Mo/mCi 99mTc (USP)
< 0,1% : 1Ci 99Mo/mCi 99mTc (EP)
Blindagem própria (6 mm de espessura)
Quantificação de 99Mo no eluato de 99mTc:
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CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radionuclídica
Presença de 99Mo no eluato de 99mTc
Consequências da não conformidade:
Exposição desnecessária do paciente à radiação ;
Piora na qualidade da imagem devido ao aumento da
radiação de fundo.
Limite/dose:
O limite é estipulado para a dose a ser injetada.
< 0,015% : 0,15Ci 99Mo/mCi 99mTc (USP)
< 0,1% : 1Ci 99Mo/mCi 99mTc (EP)
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
É a razão, expressa em porcentagem, da radioatividade do radionuclídeo
em questão presente na preparação radiofarmacêutica na forma química
declarada, relacionada ao total da radioatividade do radionuclídeo
presente na fonte.
Métodos de análise:
Cromatografia em Camada Delgada
Cromatografia em Papel
HPLC
Extração por Solvente
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
Origem das Impurezas Radioquímicas:
Subprodutos da síntese de radiofármacos;
Inconformidade no processo de radiomarcação de reagentes
liofilizados.
CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA OU EM PAPEL
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
Suporte (fase estacionária)
Amostra
Fase móvel (solvente)
Processo cromatográfico
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA OU EM PAPEL
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
V Curso de Radiofarmácia Hospitalar - HUCFF Novembro, 2010 Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA OU EM PAPEL
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
V Curso de Radiofarmácia Hospitalar - HUCFF Novembro, 2010 Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA OU EM PAPEL
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Pureza Radioquímica
origem
destino
Eluição
PRq verde (%) = 100 – (%vermelho + %azul)
I II
Controle de qualidade em radiofarmácia
Prof. Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
É imprescindível que as
impurezas comportem-se
diferentemente entre si nos
sistemas cromatográficos!
Dra. Priscilla Brunelli PujattiDra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS
Estabilidade
• Estipular um tempo seguro em que se garanta que o radiofármaco
permaneça na forma química desejada.
• Realização do controle de pureza radioquímica em intervalos
crescentes de tempo.
Métodos de análise:
Cromatografia em Camada Delgada
Cramatografia em Papel
HPLC
• Realizado na fase de pesquisa de um radiofármaco.
• Determinação da tolerância toxicológica: Administração endovenosa
de uma massa da molécula radiomarcada de 100-1000 vezes à massa
recomendada para o uso humano. Nenhuma alteração histológica ou
fisiológica aguda ou crônica deve ocorrer.
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Toxicidade
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Avaliar a distribuição biológica do radiofármaco
Método invasivo
Método não-invasivo
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Biodistribuição
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
MÉTODO INVASIVO
Administração da molécula radiomarcada
Sacrifício do animal
Retirada de sangue e órgãos de interesse
Contagem em contador gama
Determinação da % dose/órgão
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Biodistribuição
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
MÉTODO NÃO INVASIVO
Administração da molécula radiomarcada
Aquisição de imagens em gama-câmara ou
tomógrafo PET
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Biodistribuição
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Investigação da presença de bactérias e fungos no produto final.
Incubação de amostras do produto em meios de cultura:
Ágar caseína soja Bactérias aeróbicas e fungos
Tioglicolato Bactérias anaeróbicas
Tempo de incubação: 14 dias
Condições assépticas imprescindíveis:
Área limpa
Capela de fluxo laminar
Esterilidade
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Detecção de pirogênios
Endotoxinas metabolizadas por microorganismos que em
animais atuam sobre o centro regulador de temperatura do
hipotálamo, causando febre.
Esterilidade = Segurança
Apirogenicidade
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Metodologia de análise:
in vivo – Qualitativo
in vitroQualitativo
Quantitativo
Apirogenicidade
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Aumento da temperatura
corporal acima de 1,15 ºC
POSITIVO PARA PIROGÊNIO
Apirogenicidade
ANÁLISE IN VIVO
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Reagente:
Limulus Amebocyte Lysate (LAL)
Apirogenicidade
ANÁLISE IN VITRO - Qualitativo
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Amostra + LAL
Presença de pirogênio
Ausência de pirogênio
Gel sólido
Nada acontece
ANÁLISE IN VITRO - Qualitativo
Apirogenicidade
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
Enzima de
coagulação ativada
Pró-enzima de
coagulação
p-Nitroanilina (405nm)
Pirogênio
Substrato cromogênico
[Pirogênio] Absorbância
ANÁLISE IN VITRO - Quantitativo
Apirogenicidade
CONTROLE DE QUALIDADE
MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONTROLE DE QUALIDADE DE
RADIOFÁRMACOS
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CONSIDERAÇÕES FINAIS
RDC 38 (2008)Instalação e funcionamento de Serviços de Medicina
Nuclear
RDC 63 (2009) BPF de Radiofármacos
Dra. Priscilla Brunelli Pujatti
CQ É FUNDAMENTAL PARA...