Control de la Control del lugar velocidad dónde se...

Control del lugar dónde se produce

la liberación

Control de la velocidad

de liberación

VECTORIZACIÓN

Control del lugar dónde se produce

la liberación

Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos

o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización

de transportadores

Dra. Ana I. Torres Suárez

Administración

Distribución

Liberación

Biofase

Principioactivo

Transportadoro Vector

SISTEMA DE VECTORIZACIÓN

FORMA FARMACÉUTICA CONVENCIONAL

Administración

Liberación

DistribuciónBiofase

Exofase

(Absorción)


Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradación del fármaco durante

su distribución

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

VENTAJAS


• Intravasculares• intravenosa

• intraarterial

• Extravasculares

• intraarticular

• intraocular

• intracraneal• directamente en un órgano o tejido

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN


ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN: PRINCIPIO ACTIVO

Antineoplásicos

Antiinfecciosos

Inmunomoduladores

Enzimas

Genes

TERAPIA GÉNICAMétodo de prevención, corrección o modulación de alteraciones genéticas mediante el uso de genes

que proporcionan a las células somáticas del paciente la información genética necesaria para producir proteínas terapéuticas específicas

TERAPIA GÉNICAMétodo de prevención, corrección o modulación de alteraciones genéticas mediante el uso de genes

que proporcionan a las células somáticas del paciente la información genética necesaria para producir proteínas terapéuticas específicas


• Macromoléculas hidrosolubles

• Liposomas

• Nanopartículas y micropartículas

• Otros: Microemulsiones, células, virus...

ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIÓN: TRANSPORTADOR O VECTOR


ESTRUCTURA DEL TRANSPORTADOR IDEAL

1: Estructura transportadora

2: Resto reactivo

3: Principio activo

4: Resto hidrófilo

5: Resto localizador

34

21

5

Célula o tejido diana


CLASIFICACIÓN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIÓN

• Según la selectividad del destino

• Según la forma de alcanzar el destino

• Según su aparición en terapéutica

• Según la selectividad del destino:

• de primer orden

• de segundo orden

• de tercer orden




núcleo

lisosomaendosoma

Lisosoma secundario

vector

I

II

III

IV

I: Interacción membrana-vectorII: Intercambio lipídicoIII: FusiónIV: Endocitosis

VECTORIZACIÓN A NIVEL CELULAR


• Según la selectividad del destino


• vectorización pasiva

• vectorización activa




Arteria Vena

Tamaño del vector:

•Capilares: 20-30 nm

•Sinusoides: 100-150 nm

VECTORIZACIÓN PASIVA


Hidrofobia

1.- Opsonización

2.- Reconocimiento

3.- Fagocitosis

Macrófago

VECTORIZACIÓN PASIVA


EVITAR LA VECTORIZACIÓN PASIVA

No confinamientovascular

No captura por el SRE

Control del tamaño • Bloqueo previo del SRE

• Aumento de la hidrofilia

VECTORIZACIÓN ACTIVA


Formas de evitar la vectorización pasiva:• Control del tamaño

Espa

cio

inte

rstic

ial

Endo

telio

Cap

ilar

TRANSCITOSISPASO A TRAVES

DE POROS



Formas de evitar la vectorización pasiva:• Control del tamaño• Aumento de la hidrofilia


Bicapa de fosfolípidos

Doxorrubicina

Polietilenglicol a

a: vectorb: polímero anfifílico de bloqueIn

teri

or

mic

roes

fera

Cadenas PEG Dra. Ana I. Torres Suárez

LIPOSOMA

Fármacohidrosoluble Bicapa lipídica

Fármaco liposoluble

AnticuerpoPolietilénglicol

Formas de conseguir la vectorización activa:

• Control extracorpóreo

• Incorporación de identificadores



GENERACIÓN TAMAÑO VECTORES MECANISMO

PRIMERA > 1µm MicropartículasAdministración en una cavidad

o tejido corporalBloqueo capilar

SEGUNDA < 1µm NanopartículasLiposomas

Macromoléculas

Extravasación capilarCaptura SRE

Control extracorpóreo

TERCERA <1µmVectores de segunda

+Identificador

Reconocimiento receptor-identificador


• Según la selectividad del destino• Según la forma de alcanzar el destino• Según su aparición en terapéutica


PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIÓN

Vectorización por administración directamente en una cavidad o tejido corporal• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...

BCNU: potente agente antineoplásico utilizado en el tratamiento de tumorescerebrales malignos

Desventajas terapéuticas:

• rápido aclaramiento del lugar de administración: corta duración de efectos

• paso libre a través de la barrerahematoencefálica: alta toxicidadsistémica

Elaboración de microesferas biodegradables de BCNU para administración intracraneal

Microesferas de BCNUVentajas terapéuticas:

• prevención de la degradación “in vivo”: altas concentraciones del agente en el tumor y tejidos adyacentes durante un periodo prolongado de tiempo

• prevención de la distribución sistémica: reducción de la toxicidadDra. Ana I. Torres Suárez

RELACIÓN BCNU/PLAGA AGREGACIÓN

1,5

1

0,5

0,2

Fenómeno de “cheesing”.Fracaso de la microencapsulación

Seria. Pérdida de la geometría esférica individual

Moderada. Racimos de uva

Ligera. Dobletes y tripletes


y = 44,623e-0,0626x

R2 = 0,9313

0102030405060

0 5 10 15 20

% BCNU

Tg o

nset

(ºC

)

0

20

40

60

80

100

0 40 80 120 160 200 240

tiempo (h)

(M

i/M)x

100

Y=168.5 e-0.013X

(R=0.9684)

Y=2.27+5.80X1/2

(R =0.9931)

BCNU/POLIMERO %BCNU (σ) %E.E. (σ)

0.2 9.76 (0.49) 54.15(3.04)

0.5 18.03 (0.53) 44.03 (1.61)

1.0 19.93 (0.82) 24.94 (1.37)

1.5 --------------- ---------------



Vectorización por administración directamente en una cavidad o tejido corporal:

• Administración intracraneal, intraarticular, intraocular...

• Administración intratumoral

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Cre

cim

ient

o de

l tum

or (

g/dí

a)

control

microesferasinertessolución

microesferas

Microesferas de adriamicinapara tratar carcinomas de implantación subcutánea

en ratas



Vectorización por bloqueo capilar:

• Administración intravenosa pulmón• Administración intraarterial:

• arteria mesentérica intestino• arteria renal riñón• arteria hepática

vena porta hígado

QuimioembolizaciónDra. Ana I. Torres Suárez


Vectorización por extravasación capilar:• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas• en masas tumorales :

• liposomas y nanopartículasC

l tum

oral(m

l/h/g

)

Diámetro medio (nm)

Liposomas de fosfatidilcolinaLiposomas de diesteriolfosfatidilcolina

100 200 300 400

0,04

0,08

0,12

•

•

• •

••

••



Vectorización por extravasación capilar:• a nivel hepático: liposomas y nanopartículas• en masas tumorales :

• liposomas y nanopartículas

Liposomas STEALTH®

• macromoléculasDra. Ana I. Torres Suárez

Sin tratamiento

Dosis (mg/Kg)

Núm

ero

de m

etás

tasi

s hep

átic

as Ratones inoculados con células tumorales y tratados con una

inyección de doxorrubicina ( ) y nanoesferas con doxorrubicina

( )

Tiempo (días)

Porc

enta

je d

e su

perv

ivie

ntes

Ratones con metástasis hepáticas sin tratar ( ),

tratados con 10 mg/Kg de doxorrubicina en solución i.v

( ) o de nanoesferas de doxorrubicina i.v ( )



Vectorización por captura por el SRE: • Terapia antiinfecciosa

Ejemplos de microorganismos que semultiplican habitualmente en macrófagos

Virus

Rickettsias

Bacterias

Hongos

Protozoos

Virus tipo herpesSarampiónPoxvirus

Rickecttsia rickettsiiRickecttsia prowazeki

Mycobacterium tuberculosisMycobacterium lepraeListeria monocytogenesBrucella sppLegionella pneumophila

Cryptococcus neoformans

LeishmaniasTripanosomasToxoplasmas

Cre

cim

ient

o ba

cter

iano

intra

celu

lar (

%)

Tiempo post-infección (h)

control

Liposomas con estreptomicina



Vectorización por captura por el SRE:

• Terapia antiinfecciosa

• Terapia de reposición enzimática

Y Y0123456789

10

peroxidasa (P) Liposoma-P Ig-Liposoma-P

ngpe

roxi

dasa

/106 f

agoc

itos



• Terapia antiinfecciosa• Terapia de reposición enzimática• Inmunoterapia:

• aumento de la respuesta inmune

Vectorización por captura por el SRE:

• activación de la respuesta inmune

< 10 µm> 10 µm



Vectorización por control extracorpóreo:• mediante campos magnéticos

0

200

400

600

800

1000

1200

Tamañoinicial(mm2)

Tamaño final(mm2)

Metástasis(%)

control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)

Nanopartículas

con doxorrubicina

administradas en ratas

con Sarcoma de Yoshida

• mediante hipertermia localDra. Ana I. Torres Suárez


Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:

• pilotaje con anticuerpos

Tumor (antígeno)

Nanopartícula

Anticuerpos

Antígenos asociados a tumorgangliósidos GD3 y GM2

melanoma maligno

alfa-fetoproteínahepatoma

antígeno prostático

antígeno de sarcoma



Vectorización por reconocimiento receptor-identificador:

• pilotaje con anticuerpos

• pilotaje con determinantes carbohidratos

GalactosaReceptores de

asialoglicoproteinas

LiposomaHepatocito


Pote

ncia

Peso molecular (Da)

100 1.000 10.000 100.000 1.000.000

FármacosconvencionalesOligonucleótidos

Proteinas

Genes


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