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Centre deDiagnòsticBiomèdic
Investigación y terapias actuales en enfermedades
de almacenamiento
Laura Gort
Secció Errors Congènits del metabolisme,
Servei Bioquímica i Genètica Molecular,
CDB, Hospital Clínic de Barcelona
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El lisosoma
Los lisosomas son orgánulos
membranosos que contienen
enzimas hidrolíticos.
Estos enzimas realizan la
digestión celular controlada de los
materiales intra y extracelulares y
de los orgánulos inservibles.
Estan situados en el citoplasma.
Se originan por gemación de las
cisternas “trans” del aparato de
GolgiCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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Las enfermedades lisosomales
Son trastornos debidos a la deficiencia de alguna de las hidrolasas del lisosoma, de la via
de la biogénesis o de la via de transporte lisosomal
La incapacidad de la hidrolasa de llegar al lisosoma o de degradar su sustrato, o de las
proteínas de transporte de extraerlo, provoca que éste se acumule
Este acúmulo lleva a la acumulación secundaria de otras macromoléculas
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Gal-GalNAC
Gal-Glc-Cer [GM1]
NANA
GalNAC
Gal-Glc-Cer [GM2]
NANA
Gal-Glc-Cer [GM3]
NANA
Gal-Glc-Cer
GalNAC
Gal-Gal-Glc-Cer [Globoside GM2]
Gal-Gal-Glc-Cer [Globoside]
Glc-Cer
Ceramida Fosforilcolina-Cer(Esfingomielina)
SO3H-Gal-Cer Gal-Cer
b-galactosidasa
b-hexosaminidasa A b-hexosaminidasa A i B
Neuraminidasa a-galactosidasa
b-galactosidasa
b-glucocerebrosidasa
Esfingomielinasa
b-galactocerebrosidasaArilsulfatasa A
Catabolismo de los
esfingolípidos
Esfingosina + ácido graso
ceramidasa
Gangliosidosis GM1
Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Fabry
Gangliosidosis GM1Leucodistròfia metacromàtica
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick A/BEnfermedad de Farber
Sialidosis
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O O O OCOOH
COOH
O-S O-S
O-S
N-S N-Ac
etcGlcN Ác. Glu GlcNAcÁc. Idu
O O O OCOOH
O O-SN-S N-Ac
etcGlcN Ác. Glu GlcNAcÁc. Idu
O O O
O-SN-S N-Ac
etcGlcN Ác. Glu GlcNAc
O O O
O-SN-H2 N-Ac
etcGlcN Ác. Glu GlcNAc
O O O
O-SN-Ac N-Ac
etcGlcN Ác. Glu GlcNAc
O O
O-S N-Ac
etcÁc. Glu GlcNAc
O O
N-Ac
etcÁc. Glu GlcNAc
Iduronat sulfatasa
a-L-Iduronidasa
Heparan N sulfatasa
a-N-acetil glucosaminidasa
Acetiltransferasa
glucuronat sulfatasa
O
N-Ac
etcGlcNAc
b-glucuronidasa
Catabolismo
del heparan
sulfato
E. de Hunter
E. de Hurler
E. de Sanfilippo A
E. de Sanfilippo C
E. de Sanfilippo B
E. de SlyCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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La consecuencia es la alteración de la morfología celular, de la autofagia, estrés
oxidativo y neuroinflamación, lo que conlleva a una alteración de la función de
órganos y tejidos
Son, por lo tanto, enfermedades de acúmulo y progresivas
Las enfermedades lisosomales
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Son enfermedades hereditarias, debidas a mutaciones en el gen específico que
codifica para la hidrolasa o proteína correspondiente
Todas son enfermedades autosómicas recesivas excepto las enfermedades de
Fabry, de Hunter (MPSII) y la Ictiosis X-linked, que son recesivas ligadas al cromosoma
X
Hay más de 50 enfermedades lisosomales distintas descritas
La incidencia de cada enfermedad por separado es baja, un caso por cada 100.000
nacidos vivos, pero consideradas en conjunto la incidencia aproximada es de 1 por
cada 5.000 – 8.000 recién nacidos
Las enfermedades lisosomales
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Amplio espectro de síntomas con gran heterogeneidad fenotípica
En general:
Clínica de las enfermedades lisosomales
- Cuadro neurodegenerativo severo
- Dismorfia facial
- Anomalías óseas
- Visceromegalia
- Lesiones cardíacas y renales
- Alteraciones oculares y cutáneas
- Atrofia muscular
Suelen ser de presentación infantil pero también existen formas juveniles y adultas
Y, sobretodo, son progresivas Congreso Nacional Laboratorio Clínico
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Cada enfermedad lisosomal presenta un cuadro
clínico y patológico diferente, relacionado con
la naturaleza del sustrato acumulado y con los
tipos celulares y tejidos en los cuales se
acumula.
Es por esto que, según la via de catabolismo afectada, los pacientes pueden
presentar clínicas similares, y en otros casos no
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Clínica de las Mucopolisacaridosis
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
-Ortopedia-Fisioterapia-Cirugía-Audífonos-…
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
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Trasplante de células madre hematopoiéticas
Pros:
Para algunas enfermedades, por ejemplo MPS I , continúa siendo la primera opción de tratamiento. Si se realiza en edad temprana, se aumenta la esperanza de vida y mejoran las manifestaciones clínicas.
Contras:
Proceso lento e incompleto, por lo que el éxito en tratar enfermedades neurológicas severas es limitado.En otros tipos de MPS, HSCT no ha sido tan efectivo como en la MPS I y se opta por otras terapias
Principio:
Las células donantes sanas pueden migrar a los órganos del paciente y corregir el defecto liberando localmente el enzima.
Por ejemplo, en el SNC las células de la microglia son parcialmente sustituidas por las células donantes y pueden entregar enzima activo a las neuronas
Parenti et al (2013) Int J Molec Med 31: 11-20
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
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Terapia de sustitución enzimática (ERT)
Principio:
Compensar la falta de enzima activo mediante infusiones semanales o quincenales de enzima recombinante. El enzima aplicado intravenosamente puede ser captado por las células y transportado a los lisosomas donde realizará su función catalítica.
El enzima terapéutico se produce a partir de células modificadas genéticamente a partir de diferentes organismos.
Fuente: https://www.ultragenyx.comFuente: https://www.medgadget.comCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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Terapia de sustitución enzimática (ERT)
Pros:
• Efectiva en reducir el acúmulo de sustrato• Reduce organomegalias (hígado, bazo, corazón…)• Mejora la función de algunos órganos (función cardíaca, hepática…)• Enlentece la progresión de la enfermedad• Mejora de la calidad de vida de los pacientes
Contras:
• Existe variabilidad en la eficacia clínica dependiendo de la afectación previa del paciente• Puede provocar el desarrollo de anticuerpos contra el enzima recombinante lo que puede implicar la ineficacia completa de la terapia• Existe la dificultad de dirigir el enzima a tejidos no irrigados por la circulación sistémica: huesos, cartílagos y cerebro• Es una incomodidad para el paciente por las infusiones intravenosas semanales o quincenales• Es una terapia muy cara
Avances:
• Ensayos clínicos con infusión intratecal directa del enzima recombinante para direccionarlo al cerebro• Ensayos con enzimas modificados para poder atravesar la barrera hematoencefálica, por ejemplo por fusión con anticuerpos monoclonales específicos Congreso Nacio
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Terapia de sustitución enzimática (ERT)
10 terapias aprobadas para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
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Terapia de sustitución enzimática (ERT)
5 terapias en ensayo para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
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Terapia de reducción de sustrato (SRT)
Principio:
La SRT pretende reducir la producción del sustrato acumulado en lugar de degradarlo
SUSTRATO
PRODUCTO
Enzimadeficiente
Enzima de labiosíntesis
Terapiareducciónsustrato
Pros:
• Útil para pacientes con clínica leve a moderada• Útil para pacientes en los que la ERT no es una opción (p.ej. por presencia de anticuerpos)• Se administra oralmente• No genera reacción inmune• Pueden atravesar la barrera hematoencefálica
Contras:
• Eficacia moderada• No es adecuado para pacientes con clínica severa• Actualmente sólo hay dos productos aprobados para dos enfermedades lisosomales: Gaucher y Niemann-Pick CCongreso Nacio
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2 terapias aprobadas para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
Terapia de reducción de sustrato (SRT)
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4 terapias en ensayo para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
Terapia de reducción de sustrato (SRT)
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Terapia con chaperonas
Principio:
Existen mecanismos celulares que controlan el correcto plegamiento de los enzimas sintetizados. Si el plegamiento no es correcto la proteína es degradada.Las chaperonas son moléculas que ayudan a conseguir el correcto plegamiento de las proteínas, que no se degraden y que recuperen total o parcialmente su actividad .
Adaptado de Sanchez-Fernandez et al. Chem. Commun., 2016, 52, 5497-5515
Pros:• Se administra oralmente• Administrada juntamente con ERT, mejora mucho los resultados clínicos
Contras:
• Son mutación-dependiente. Sólo es efectiva en pacientes con ciertas mutaciones.• Puesto que las chaperonas se unen al centro catalítico, en según que concentraciones, pueden inhibir en lugar de fomentar la actividad.
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1 terapia aprobada para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
Terapia con chaperonas
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2 terapias en ensayo para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
Terapia con chaperonas
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Parenti (2009) EMBO Mol Med 1, 268-279
Terapia de las enfermedades lisosomales
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Terapia génica
Principio:
Las enfermedades lisosomales son buenas candidatas para la terapia génica:• Son enfermedades monogénicas• Se ha demostrado que una recuperación parcial de la actividad es suficiente para observar mejora clínica en los pacientes
Penati et al. (2017) J Inher Metab Dis40:543–554
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11 terapias en ensayo para enfermedades lisosomales
Platt et al. (2018) Nat Rev Dis Primers 4(1):27
Terapia génica
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Acúmulo de macromoléculas
BLOQUEO DEL FLUJO AUTOFÁGICO
Los compuestos inductores de la autofagia permitirán
reactivar el flujo autofágico, restablecer la homeostasis
celular y disminuir la apoptosis.
Acumulación de agregados tóxicos de proteínas
Respuesta inflamatoria
APOPTOSIS CELULAR
Terapia sobre la autofagia
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mTORC1
Lisosoma
P
TFEB
TFEB
Situaciónfisiológica
Núcleo
(BIOGÉNESIS LISOSOMAL /AUTOFAGIA)
Autofagosoma Lisosoma
Acúmulo de sustratos
Recolección de nutrientes
Autolisosoma
EXOCITOSIS
FLUJO AUTOFÁGICO
Terapia sobre la autofagia
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Terapia sobre la autofagia
Seranova et al. Essays in Biochemistry (2017) 61:733–749
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Terapia sobre la autofagia
Seranova et al. Essays in Biochemistry (2017) 61:733–749
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Terapia sobre la autofagia
Seranova et al. Essays in Biochemistry (2017) 61:733–749
Sobreexpresión de TFEB
Resultados prometedores
in vitroCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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Conclusiones
• Existen diferentes terapias para tratar a los pacientes con enfermedadeslisosomales. Aunque ninguna de ellas cura definitivamente la enfermedad, lamás extendida y aprobada es la terapia de sustitución enzimática.
•Se ha demostrado que la aplicación simultánea de dos o más terapias (porejemplo ERT+SRT) potencia sus efectos y los resultados clínicos obtenidos sonmejores.
•La terapia génica está en una fase avanzada de ensayos clínicos y parece quepodrá ser aplicable en un tiempo no muy lejano
•Existen varias líneas de investigación en inducción de la autofagia y laexocitosis y parece una terapia que en un futuro podría ser útil en lasenfermedades lisosomales.
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
![Page 37: Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018 %LRPqGLF ... · Los lisosomas son orgánulos membranosos que contienen enzimas hidrolíticos. Estos enzimas realizan la digestión celular](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011907/5f48baa4d9814d2e693a7225/html5/thumbnails/37.jpg)
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