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15/01/2014
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CONFERENCE MENSUELLE DE L’AMPPU (section de Metz) LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
Dr Noura Zannad, Cardiologie Dr Noël Blettner, Gériatrie
Hôpital de Mercy CHR Metz-Thionville
14 Janvier 2014
Conflits d’intérêts
! Dr Blettner
Novartis
Novo-Nordisk
Sanofi
! Dr Zannad
Spécialiste en Cardiologie, je déclare avoir reçu des honoraires pour être intervenue dans une soirée organisée par Boehringer-Ingelheim. Je n’ai pas d’autres conflits d’intérêts.
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Plan
! Rappels généraux sur la FA ! Recommandations européennes sur le traitement
anticoagulant ! Les scores de CHADsVasc et HASBLED ! Les Nouveaux AntiCoagulants Oraux :
! Indications ! Contre-indications ! Règles de prescription ! Conduite à tenir en cas de surdosage ou hémorragie
! Quoi faire chez le sujet âgé
Le cas « classique »
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Les symptômes devant faire penser à une FA
o Palpitations o Précordialgies o Vertiges o Anxiété
o Dyspnée o Asthénie
o Démence
Asymptomatique (40%)
o AVC
Y penser aussi si :
o SAOS
Le diagnostic = l’ECG
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L’ECG et le médecin généraliste
! 64 % des MG ont un appareil à ECG ! Freins à l’utilisation =
! Proximité du spécialiste ! Manque d’entrainement à la lecture du tracé
Facteurs d’influence de possession d’un électrocardiographe en médecine générale Etude réalisée auprès de 308 médecins généralistes d’Indre-et-Loire . Thèse 2011. Dr Rivaux
La prévalence de FA augmente avec l’âge
Age moyen en Europe 71 ans
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Comment dépister une FA ?
Jabaudon et al. Stroke 2004
Traitement de la FA : 5 objectifs
! ANTICOAGULER ! RALENTIR ! RESTAURER UN RYTHME SINUSAL ! MAINTENIR UN RYTHME SINUSAL
! TRAITER LA MALADIE SOUS-JACENTE
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Le traitement anticoagulant
PIERRE ANGULAIRE DU TRAITEMENT DE LA FIBRILLATION AURICULAIRE
LES ANTICOAGULANTS DIMINUENT DE 70%
LE RISQUE D’AVC
L’AVC est la complication la plus fréquente et dramatique de la FA
" La FA est responsable de 15 à 20% des AVC ischémiques
" La FA augmente de 4 à 5 fois le risque d’AVC
" La FA est un facteur de risque indépendant de la sévérité et la récurrence d’AVC ischémique
" Le risque d’AVC persiste même si la FA est asymptomatique
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FA = AVC + insuffisance cardiaque et décès
Prévention des AVC par les AVK
100% 50% 0 −50% −100%
AFASAK
SPAF
BAATAF
CAFA
SPINAF*
EAFT
Regroupement
Reduction de la mortalité toute cause RRR 26%
Reduction des AVC RRR 62%
Hart GH, et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-67.
En faveur des AVK En faveur du placebo ou contrôle
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International Normalised Ratio (INR)
Target INR (2.0-3.0)
<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6-4.0 4.1-4.5 >4.5 0
20
40
60
80
Even
ts /
1000
pat
ient
yea
rs
Intracranial haemorrhage Ischaemic stroke
The anticoagulant effect of vitamin K antagonists are optimized when therapeutic doses are maintained within a very narrow range
Limite des AVK = fenêtre thérapeutique étroite
Dans la vraie vie, c’est difficile…
Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF) Europace. 2014 Jan;16(1):6-14
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Classe pharmaceutique
Firme ½ vie Biodisponibilité Elimination Pic (C max)
Dabigatran Pradaxa® Anti IIa
Boehhringer -Ingelheim
14-17h 6-8% → prodrogue
80% rein 20% foie
2- 4h
Rivaroxaban Xarelto® Anti Xa
Bayer/ Johnson and Johnson
7-13h > 80% 33% rein (inchangée) 33% rein (métabolites inactifs) , 33% foie
2- 4h
Apixaban Eliquis® Anti Xa
BMS/Pfizer 10-14h 60% 25% rein 1- 3h
Les nouveaux anticoagulants oraux
AMM des NACO
# Préven'on de l’AVC et des embolies systémiques # chez les pa'ents adultes # FA non valvulaire # Avec 1 ou plusieurs FDR (AVC, âge >75, HTA, diabète, IC avec NYHA≥2) = CHADsVasc ≥1
# Traitement des TVP et des EP et préven'on des récidives (sauf hémodynamiquement instable) Rivaroxaban uniquement
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Recommandations européennes 2012
Arbre décisionnel en 2012
Prothèses valvulaires Rétrécissement mitral
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Score de CHA2-DS2-VASc
Facteur de risque Score
Insuffisance cardiaque/dysfonc'on VG (FEVG < 40%) 1
Hypertension 1
Age ≥ 75 ans 2
Diabète 1
Antécédent AVC/AIT/Embolie systémique 2
CHADS2
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272.
Maladie vasculaire (antécédent d’IDM, AOMI, plaque aor'que) 1
Age 65-‐74 ans 1
Sexe féminin 1
Score minimal 0
Score maximal 9
Score Taux annuel ajusté d’AVC
2006 (3)
CHA2DS2-‐VASc (1)
CHADS2 (2)
CHADS2
≥ 2 2,2% à 15,2%
4,0 % à 18,2%
AVK (INR 2-‐3)
1 1,3% 2,8% AVK (INR 2-‐3) Ou aspirine (75-‐325 mg)
0
0%
1,9%
Aspirine (75-‐325 mg/j)
1. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the
Euro Heart Survey on atrial fibrillation.Chest 2010;137:263–272. 2. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial
Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–2870. 3. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 4 . ESC 2010 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 5.2012 ficused update of the ESC Guidelines for the management of AF.
2010 (4)
CHA2DS2-‐VASc
AVK (préférence) ou NACO
(suppléance)
Pas de traitement ou aspirine
2012 (5)
CHA2DS2-‐VASc
NACO (préférence)
ou AVK
Pas de traitement
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Score HAS-BLED
LeDre CaractérisEque clinique Points
H Hypertension (PAS > 160 mmHg) 1
A Abnormal renal (dialyse ou transplanta'on ou créa'nine > 200 μmol/l ou 22mg/l) and liver func'on (1 point chacun)
1 ou 2
S Stroke 1
B Bleeding 1
L Labile INRs 1
E Elderly (Age > 65 ans) 1
D Drugs ou alcohol (1 point chacun) 1 ou 2
Maxi 9
Utilisation du score HAS-BLED
≥ 3 = risque hémorragique élevé
PRECAUTION NE VEUT PAS DIRE ABSTENTION
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A vous de décider
Clairance créatinine 67ml/min Poids 62 kg
Réponse = CHADsVAsc = 3 (femme, >65 ans, Diabète) HASBLED = 1 (>65 ans) Donc NACO dose standard (clairance >60ml/min) Ou AVK
Quel est l’obstacle principal que vous rencontrez à la prescription d’anticoagulants ?
Discutons un peu
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Que font les autres ?
Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF) Europace. 2014 Jan;16(1):6-14
Nouvelles Recommandations
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Informations pratiques
Dabigatran Rivaroxaban
Nombre de prises/j 2 1
Doses 150 mg x2 110 mg x2
20mg x1 15mg x1
Prise Au cours du repas ↓dyspepsie ↑efficacité
Oubli Prise immédiate si <6h Prise immédiate si <12h
Pas de double dose à la prise suivante
Si vomissements <2H Prise d’un nouveau comprimé
Si vomissements >2H Ne pas reprendre de dose
Dabigatran Rivaroxaban
Contre-indications
Communes
ClCr < 30ml/min Saignement actif
Atteinte hépatique (cirrhose Child B ou C) Grossesse et allaitement
Traitement par: antifongiques azolés, inhibiteur de la protéase du VIH
Spécifiques
- Ciclosporine, - Tacrolimus. - Dronédarone - Clarythromycine
Adaptation (dose inférieure)
↓ 110 mg ↓ 15 mg
Pathologies IR modérée (ClCr 30–49 ml/min)
UGD, oesophagite, RGO HASBLED>3
Traitement - AINS - Antiagrégants plaquettaires - Vérapamil
- AINS - Antiagrégants plaquettaires
Clinique - Age > 80 ans - 75<âge<80 ans avec risque TE faible et hémorragique élevé
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Maniement des NACO
ROUGE contre-indication ORANGE diminuer la dose JAUNE diminuer la dose si 2 critères JAUNES
Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban (Xarelto)
Verapamil Diminuer la dose et prise simultanée Pas de données Effet mineur
Dil'azem Pas d’effet +40% Effet mineur
Quinidine +50% Pas de données +50%
Amiodarone +12-‐60% Pas de données Effet mineur
Azolés (cf molécules) +140-‐150% +100% +160%
Cyclosporine, Tacrolimus Pas de données Pas de données +50%
Clarithromycine, Erythromycine
+15-‐20% Pas de données +30-‐54%
Inhibiteurs de protéases (HIV) Pas de données Forte augmenta'on conc. Plasma'que
+153%
Rifampicine, Phénytoine, Phénobarbital, an'convulsivants
-‐66% -‐54% -‐50%
Autres facteurs
Age>80ans
Age>75ans
Poids<60kg
« fragilité rénale »
Autre risque hémorragique AAP, AINS, cor'coïdes, autres an'coagulants, antécédents hémorrafiques, saignement diges'f, chir.récente, thrombopénie,
HAS-‐BLED ≥ 3
Azolés: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole
Dabigatran Rivaroxaban
AVK$NOAC Quand INR<2 Quand INR<3 (reco expert: <2.5)
HBPM$NOAC Début 12h après la dernière injection
HNF$ NOAC Début NOAC quand arrêt HNF
NOAC$AVK
Si ClCr>50: début AVK 3j avant arrêt NOAC Si 30<ClCr<50: début AVK 2j avant
- Début AVK - INR à J3: si >2: arrêt Xarelto - Puis refaire INR
NOAC$HBPM
Début 12h après la dernière dose
Début 24h après la dernière dose
Relais
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Réévaluer le traitement anticoagulant au moins 2 fois par an
! Créatinine, clairance selon la formule de Cokroft : ! Arrêt si Cl < 30 ml/min ! Diminution dose (dabigatran 110 mg x 2/jour,
rivaroxaban 15 mg/jour) si Cl 30-49 ml/min
! Score de CHA2-DS2-VASc ! Score de HASBLED ! Traitements concomitants (Vérapamil,
Antiaggrégants plaquettaires…)
Et si mon patient en FA est coronarien?
! Recommandations très claires et précises en 2010 sur association aspirine, Plavix et AVK après angioplastie: ! Triple association 1 à 3 mois ! Double association un an ! AVK seul au bout d’un an
! Avec NACO : transférer le même schéma? En tous cas, diminuer la dose car l’association
augmente le risque de saignements majeurs
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Cardioversion sous NACO?
! Dabigatran et rivaroxaban : ! 3 semaines avant, 4 semaines après ! Evénements identiques sous AVK ou NACO (sous études
de ROCKET-AF et RELY). ! Compliance appréciée par l’interrogatoire +++
Arrêt des NACO avant une chirurgie programmée
Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Rivaroxaban (Xarelto) Pas de risque hémorragique ou hémostase locale simple : opéra'on possible 12h ou 24h après la dernière prise selon
prise quot. ou biquot. Bas risque Haut risque Bas risque Haut risque Bas risque Haut risque
ClCr ≥ 80 mL/min
≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h
ClCr 50-‐80 mL/min
≥ 36h ≥ 72h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h
ClCr 30-‐50 mL/min
≥ 48h ≥ 96h ≥ 24h ≥ 48h ≥ 24h ≥ 48h
ClCr 15-‐30mL/
min Contre-‐indiqué ≥ 36h ≥ 48h ≥ 36h ≥ 48h
ClCr < 15 mL/min
Traitements contre-‐indiqués
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Et en cas d’hémorragie?
Quantification de l’anticoagulation au laboratoire de Mercy
! Pradaxa® • Temps de thrombine modifié (Hémoclot) disponible les jours de
semaine jusqu’à 16 heures • week-ends, jours fériés, nuits à partir de 17 H : faire TCA, TT non
modifié (si normal: concentration < 30 ng/mL) ! Xarelto®
Activité anti-Xa spécifique disponible 24h/24h tous les jours
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« On the other hand, restoration of coagulation does not necessarily equal good clinical outcome, and studies have shown that the bleeding profile of NOACs, in particular that of intracranial and other lifethreatening bleeding, is more favourable than that of warfarin »
Pour l’instant aucun NACO ne possède d’antidote spécifique
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Effets secondaires des NACO
! Hémorragies (et risque si chutes > 245/an)
! Diarrhées, nausées, douleurs abdominales : tous les NACO
! Anomalies de la fonc'on hépa'que
! Thrombopénies
! Infarctus du myocarde (étude dabigatran versus warfarine) ! Prurit, érup'on cutanée (rivaroxaban)
! Insuffisance rénale (rivaroxaban)
Chez la Personne âgée
AltéraEon
Fonc'on rénale : souvent clairance de la créa'ninémie entre 30 et 60 ml/min
Risque d’accumula'on Risque des NACO
Surveillance : non mais REIN : OUI Hémorragie Pas d’étude après 80 ans et faible poids
An'dote : non
AMM : FA non valvulaire (non démontrée dans la FA avec aueinte valvulaire) préven'on des ETE dans prothèses de genou ou hanche
Les AVK restent la référence dans la prévenEon des accidents thrombo-‐emboliques
en cas de FA non valvulaires (HAS 2013) : warfarine
Pas d’argument scienEfique pour remplacer les AVK par les NACO
Brièveté de la ½ vie % si paEent oublie sa prise de NACO
Intéressant si mauvais contrôle de l’INR sous AVK
Surveillance plus fréquente de la foncEon rénale sous NACO
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Chez la Personne âgée
PROPOSITIONS
Eviter si Clairance de la CréaEninémie inférieure à 30ml/min
Prudence après 80 ans : pas d’étude
Prudence si Poids < 60 kg
Surveillance biologique
Avant : rein, foie
Tous les 6 mois : > 75 ans, poids < 60 kg, Cl Créat entre 30 et 60
Tous les 3 mois : déshydrataEons fréquentes, …
ADenEon aux interacEons médicamenteuses
Bibliographie
ESC GUIDELINES : ! European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429 ! Mise à jour en 2012 = Europace (2012) 14, 1385-‐1413 HAS : Fibrilla'on auriculaire non valvulaire. Quelle place pour les an'coagulants oraux non an'vitamine K : apixaban (Eliquis®), dabigatran (Pradaxa®) et rivaroxaban (Xarelto®) hup://www.has-‐sante.fr/portail/upload/docs/applica'on/pdf/2013-‐07/fs_bum_naco_v5.pdf Roncalli J, Les Nouveaux An'coagulants, La Revue Du Médicaments, Novembre 2012, 8p Les an'coagulants en France en 2012, Etat des lieux et surveillance. ANSM, Rapport synthé'que, Novembre 2012, 34p Management of atrial fibrilla'on in seven European countries a{er the publica'on of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrilla'on: primary results of the PREven'on oF thromboemolic events-‐-‐European Registry in Atrial Fibrilla'on (PREFER in AF) Europace. 2014 Jan;16(1):6-‐14