Comunicazione cellulare
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LA COMUNICAZIONE CELLULARE:SEGNALAZIONE CELLULARE
E TRASDUZIONE DEL SEGNALE
La segnalazione cellulare può riguardare praticamente ogni La segnalazione cellulare può riguardare praticamente ogni aspetto della struttura e della funzione cellulare. Inoltre aspetto della struttura e della funzione cellulare. Inoltre questo processo permette di regolare funzioni quali:questo processo permette di regolare funzioni quali:
– SopravvivenzaSopravvivenza
– DivisioneDivisione
– DifferenziamentoDifferenziamento
– ApoptosiApoptosi
Alterazioni di questo sistema possono avere ripercussioni gravissime e dare origine ad un clone di cellule
neoplastiche
COMUNICAZIONE CELLULARE
L’ADATTAMENTO FUNZIONALE AD NUOVA SITUAZIONE AMBIENTALE E’ POSSIBILE PERCHE’ GLI ORGANISMI (COSTITUITI DA CELLULE) POSSIEDONO MECCANISMI MOLECOLARI IN GRADO DI “AVVERTIRE” IL CAMBIAMENTO E AVVIARE RISPOSTE CELLULARI ADEGUATE
Una risposta cellulare specifica può essere determinata dalla presenza di mediatori chimici (ormoni o altre molecole),
dall’interazione con altre cellule (contatto cellula-cellula) o con strutture extracellulari (lamina basale o matrice extracellulare)
Attivazione Enzimi Specifici
Cambiamento nell’organizzazione del citoscheletro
Cambiamento nella permeabilità agli ioni
Attivazione sintesi del DNA e RNA
Matrice Extracellulare
Sito di contatto cellula-cellula
Citoscheletro
Il controllo dell’attività cellulare tramite
mediatori chimici può avvenire con
meccanismo endocrino, paracrino o autocrino. Il controllo attraverso contatto cellula-cellula
o cellula-lamina è dovuto alla presenza di
proteine sulla membrana plasmatica
o nelle strutture extracellulare
1.1. RiconoscimentoRiconoscimento dello stimolo sulla superficie esterna della membrana plasmatica
2.2. TrasferimentoTrasferimento dell’informazione attraverso la membrana plasmatica
3.3. TrasmissioneTrasmissione del segnale a molecole specifiche che lo interpretano e trasducono
4.4. CessazioneCessazione della risposta in seguito all’eliminazione delle molecole segnale
SEQUENZA DI EVENTI
• RecettoriRecettori– Proteine che ricevono il segnale sulla
superficie cellulare o all’interno della cellula
• LigandiLigandi– Molecole segnale che legano il recettore
• SegnaliSegnali– Secreti all’esterno della cellula– Esposti sulla superficie cellulare
LIGANDI E RECETTORI
• L’informazione recepita dai recettori viene tradotta e trasferita
• Cellule specializzate in grado di produrre molecole che vengono identificate dalle cellule bersaglio per mezzo dei recettori
TRASDUZIONE DEL SEGNALE
• Una volta che la cascata di segnali è attivata– Il segnale viene trasferito all’appropriato
comparto cellulare
– Trasdotto in forma riconoscibile
– Amplificato
– Distribuito a più di un bersaglio intra-cellulare
– Modulato, se necessario
CASCATA DI SEGNALI
Amplificazione
Cascata di segnali
Cascata di segnali
Ligando
Recettore
Regolazione del
metabolismo
Modulazione
Regolazione dell’espressione genica
Riorganizzazione del
citoscheletro
Amplificazione
Divergenza
• Segnali AutocriniSegnali Autocrini• Si legano ai recettori sulla cellula che li secernecellula che li secerne
• Segnali ParacriniSegnali Paracrini• Si legano ai recettori e stimolano le cellule adiacenticellule adiacenti
• Segnali EndocriniSegnali Endocrini• Le cellule secernono molecole segnale nel sangue. Stimolano cellule cellule
lontanelontane• Segnali sinapticiSegnali sinaptici• Simili ai paracrini ma vi è una speciale struttura : la sinapsi;
avvengono solo fra cellule con sinapsi (Neurone e il muscolo controllato
dall'attività neuronale)
• Segnali per contatto cellulareSegnali per contatto cellulare• Avvengono fra cellule che hanno membrane plasmatiche adiacenti.
Le cellule sono influenzate dal loro ambiente più prossimo
TIPI DI SEGNALI
• La stessa cellulastessa cellula li produce e ne è bersaglio
• Cellule del sistema immunitarioCellule del sistema immunitario– Anticorpi estranei e fattori di crescita
• Innescano il differenziamento e/o la proliferazione
• Una sregolata produzione di segnali autocrini può portare allo sviluppo di tumori
SEGNALI AUTOCRINI
• Molecole segnale agiscono localmenteMolecole segnale agiscono localmente• Regolano il comportamento delle cellule vicineRegolano il comportamento delle cellule vicine• Durante i fenomeni di infiammazione e
cicatrizzazione, ma anche nel pancreas– Glucagone e somatostatina agiscono sulle cellule secernenti
insulina
Mediatore locale
Cellule bersaglio
Cellula Segnalatri
ce
SEGNALI PARACRINI
• Coinvolge un ormoneCoinvolge un ormone
• Secreto da una cellula endocrina
• Trasportato dal sistema circolatorio
• Agisce su cellule bersaglio distantiAgisce su cellule bersaglio distantiCellula Endocrina Recettore
Ormone
Flusso sanguigno
Cellula bersaglio
SEGNALI ENDOCRINI
• NeurotrasmettitoreNeurotrasmettitore– Tipo specifico di segnale segnale
paracrinoparacrino
– Sinapsi nervo-cellula
• NeuroendocrinoNeuroendocrino– Tipo specifico di segnale segnale
endocrinoendocrino
– Ipofisi PosterioreIpofisi Posteriore• Ossitocina
– SurreneSurrene• Norepinefrina
SinapsiNeurone
Soma
AssoneCellula
bersaglio
Neurotrasmettitore
SEGNALI NEURONALI
Segnali da contattoSegnali da contatto
• Interazione fisica tra cellule adiacenti
• Svolgono un ruolo fondamentale durante lo sviluppo embrionale
Cellula segnale Cellula bersaglio
Molecola segnale legata alla membrana
• Proteine
• Peptidi
• Amminoacidi
• Nucleotidi
• Steroidi
• Derivati degli Acidi Grassi
• Gas disciolti
DI COSA SONO FATTI I SEGNALI
• Ormoni SteroideiOrmoni Steroidei– Derivati dal
colesterolo– Legano recettori intra-
cellulari– Molecole non-polari– Non accumulati nelle
cellule endocrine– Si possono
somministrare per via orale
• Ormoni PeptidiciOrmoni Peptidici– Accumulati in
vescicole con membrane
– Solubili in H2O
– Legano recettori di membrana
– Di norma non somministrabili per via orale
ORMONI
• Passano attraverso la membrana plasmatica per interagire con un recettore nel citosol o nel nucleo– Cortisolo
– Estradiolo
– Testosterone
– Ormoni tiroidei
PICCOLI ORMONI STEROIDEI IDROFOBICI
• Necessitano di un recettore sulla superficie cellulare
• Legame ligando-recettore causa cambiamento nel recettore
• Il segnale viene trasmesso all’interno della cellula senza che la molecola segnale vi penetri
MOLECOLE GRANDI O IDROFILICHE
Molti mediatori interagiscono con
recettori posti sulla membrana cellulare e innescano una serie di
reazioni chimiche (trasduzione del
segnale) che portano alla formazione di un
mediatore citoplasmatico
(secondo messaggero) in grado di attivare la
risposta cellulare specifica.
Famiglie di recettori
Le tre classi più grandi di recettori di superficie sono recettori collegati a canali ionici, a proteine G e a enzimi
Sono coinvolti nella segnalazione Sinaptica rapida fra cellule eccitabili elettricamente
Agiscono indirettamente nella regolazione dell’attività di una proteina bersaglio separata legata alla membrana (enzima o canale ionico)
Quando sono attivati, o agiscono direttamente come enzimi o sonoDirettamente associati ad enzimi che attivano
• Presenti in cellule eccitabili cellule eccitabili elettricamenteelettricamente
• Neuroni, cellule muscolari, cellule Neuroni, cellule muscolari, cellule sensorialisensoriali
• Normalmente coinvolto un neurotrasmettitore che apre transientemente il canale
Canali Ionici
Altri recettori di membrana
possiedono direttamente una funzione enzimatica in
grado di formare il
messaggero intracellulare,
come il recettore per
l’insulina
Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la risposta cellulare, ma un’altra proteina di membrana, denominata
proteina G, la quale attiva un effettore, direttamente legato alla formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)
RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G
La subunità alfa viene liberata col suo GTP legato, e si muove lungo la membrana finché trova l'enzima adenilil ciclasi. La piccola catena alfa si lega all'enzima e lo attiva. L'adenilil ciclasi attivato produce molto AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula. Infine, il GTP nella subunità alfa attiva si rompe formando GDP, così la proteina G si può ricostruire per unione dei due frammenti che producono la forma trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.
LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE SI BASANO
SU PROTEIN-CHINASI E FOSFATASI CHE ATTIVANO
PROTEINE TRAMITE L’AGGIUNTA O
ELIMINAZIONE DI GRUPPI FOSFATO
LA RISPOSTA CELLULARE INIZIA GENERALMENTE CON L’ATTIVAZIONE DI PROTEINE CHIAVE. UNO DEI MECCANISMI
PRINCIPALI DI ATTIVAZIONE/INIBIZIONE PROTEICA NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE È BASATO SUL GRADO DI
FOSFORILAZIONE O DEFOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA STESSA
GLI ENZIMI CHE AGGIUNGONO GRUPPI FOSFATO SONO CHIAMATI PROTEIN-CHINASI, MENTRE GLI ENZIMI CHE ELIMINANO GRUPPI FOSFATO SONO DETTI FOSFORILASI
recettore
tsqiG proteina
cAMPCa2+
messaggerointracellulare
enzimacanale effettore
Signalling mediante recettori accoppiati a proteine G
Recettori 7TM
• 7 tratti transmembrana
• > 2000 recettori
• Presenti in tutti gli eucarioti
• Funzioni biologiche diverse
• Molecole segnale: proteine, peptidi, lipidi e altre piccole molecole
• Struttura simile
Recettori 7TM
Il 50% dei farmaci sono attivi su questi recettori
(di questi il 25% dei 200 farmaci più usati)
Sono state identificate 6 famiglie di questi recettori e di queste le prime 3 sono ben studiate.
Famiglie di recettori 7TM
• A: include recettori della visione ed olfattivi
• B: include solo 25 membri (recettori per glucagone, ormoni gastrointestinali, secretina ecc)
• C: piccola famiglia che include recettori del gusto e il recettore metabotropico del glutammato
• Circa 200 recettori “orfani”
7TM receptors
• Il recettore lega una molecola segnale extracellulare, subendo un cambiamento conformazionale che consente l’interazione con “effettori a valle” –spesso proteine G-
Proteine G
Il genoma umano contiene:
20 geni che codificano per subunità 5 geni per subunità 6 geni per subunità
In teoria almeno 1000 combinazioni diverse.
Amplificazione e diversificazione del segnale
Proteine G
Famiglie di proteine G
I bersagli dei componenti dissociati delle proteina G sono enzimi (adenilato ciclasi, fosfolipasi ) o canali ionici che trasmettono in avanti il segnale
Attivazione proteine G
Disassemblaggio di una proteina G attivata in 2 componenti di segnalazione
Un solo tipo di segnale extracellulare (adrenalina) può attivare vie multiple di segnalazione e quindi influenzare più aspetti del comportamento cellulare.
1) tipo di recettore2) tipo di proteine G (Gs o Gi) a cui è accoppiato il recettore3) bersagli enzimatici attivati nella cellula
Gs vs. Gi
Regolazione dell’attività dell’adenilato ciclasi
Gs stimola adenilato ciclasi Gi inibisce adenilato ciclasi
L’adrenalina causa aumento o riduzione dei livelli intracellulari di cAMP,In funzione del recettore al quale si lega
recettori adrenergici sono accoppiati a Gs, mentre
recettori 2 adrenergici sono accoppiati a Gi
Amplificazione del segnale
• Signal transduction cascades amplify a signal
• ligand-receptor complex can activate many G
• each G can activate adenyl cyclase such that many cAMP are produced
• each cAMP activates cAPK which can phosphorylate multiple proteins
• each protein can then affect multiple downstream effectors
I bersagli dei componenti dissociati delle proteina G sono enzimi (adenilato ciclasi, fosfolipasi ) o canali ionici che trasmettono in avanti il segnale
La subunità alfa viene liberata col suo GTP legato, e si muove lungo la membrana finché trova l'enzima adenilil ciclasi. La piccola catena alfa si lega all'enzima e lo attiva. L'adenilil ciclasi attivato produce molto AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula. Infine, il GTP nella subunità alfa attiva si rompe formando GDP, così la proteina G si può ricostruire per unione dei due frammenti che producono la forma trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.
AMP CICLICO
CALCIO
La fosfolipasi attivata taglia PI(4,5)P2 generando due prodotti:
inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo.
L’adenosin mono- fosfato ciclico
(cAMP), che viene formato a partire
dall’ATP, è un esempio di secondo messaggero molto
utilizzato nelle cellule. Il cAMP
attiva diverse chinasi in grado di iniziare processi
cellulari differenti
La formazione di cAMP a partire
dall’ATP è catalizzata dall’enzima
adenilato ciclasi, presente nella
membrana plasmatica.
Questo enzima viene attivato solo dopo il legame del
recettore con un mediatore
chimico spacifico
REAZIONE CATALIZZATA DALL’ADENILATO CICLASI
SECONDO MESSAGGERO cAMPSECONDO MESSAGGERO cGMP
REAZIONE CATALIZZATA DALLA GUANILATO CICLASI
IP3 è una piccola molecola solubile in acqua che lascia la membrana plasmatica e diffonde rapidamente nel citosol, dirigendosi verso il ER dove si lega a recettori
per IP3. Questo recettore è un canale tetramerico del Ca++
Diacilglicerolo resta immerso nella membrana e va ad attivare una proteina chinasi C (PKC), Calcio-dipendente. L’aumento di Ca++ citosolico indotto da
IP3 è essenziale per l’attivazione di PKC. PKC attivata fosforila proteine bersaglio tesuto-specifiche.La PKC svolge ruoli importanti nella crescita,
differenziamento,metabolismo, attivazione della trascrizione.
PIP2: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BIPHOSPHATE
Hydrolysis of PIP2 is activated by different PLC, stimulated either by G-protein or protein tyrosine kinase.
DAG: Diacylglycerol activates the protein kinase C family, that play a crucial role in cell growth and differentiation.
QUAL’E’ LA FUNZIONE DELL’AMP CICLICO E DEL CALCIO?
SECONDI MESSAGGERI
attivazione della proteina chinasi dipendente da AMP ciclico (PKA) .
PKA fosforila un grande numero di fosforilasi chinasi……….
Amplificazione
TRASLOCAZIONE DELLA PKA NEL NUCLEO
Calcio – il messaggero universaleCalcio – il messaggero universale
Il Ca2+ è mantenuto ad una concentrazione estremamente bassa nel citosol (a causa della sua tossicità), tuttavia la concentrazione del Ca2+ è alta fuori dalla cellula e all’interno di alcuni organelli
L’apertura rapida e transitoria di canali permette al Ca2+ di fluire nel citosol seguendo il suo gradiente di concentrazione e costituisce la base di un sistema di signalling ubiquitario
Un’ipotesi suggerisce che la frequenza di ‘spikes’ di Ca2+ rapidamente oscillanti codifica informazioni segnale-specifiche
PLCDAG
PKC
Calcio – il messaggero universaleCalcio – il messaggero universale
kinasi
L’IP3 si lega al recettore per l’IP3 sul reticolo
endoplasmatico e apre un canale del Ca2+ (che fa parte
del recettore)
L’attivazione della PLC porta alla formazione di IP3 solubile in acqua
Il Ca2+ rilasciato dal RE si lega alle Calmoduline
permettendole di interagire con altre proteine e attivarle
La Calmodulina può attivare pompe del Ca2+ del reticolo endoplasmatico abbassando la
[Ca2+] citosolico
La Calmodulina può attivare pompe del Ca2+ sulla membrana plasmatica abbassando la [Ca2+]
citosolico
La Calmodulina attiva una vasta gamma di proteine p.es chinasi calmodulina-dipendenti
Ca+2 ha la funzione di messaggero intracellulare ubiquitario.
• nella cellula uovo, un improvviso aumento della concentrazione di calcio citosolico si verifica in seguito alla fecondazione da parte di uno spermatozoo ed è responsabile dell’inizio dello sviluppo dell’embrione.• nelle cellule muscolari innesca la contrazione.• in molte cellule secretorie scatena la secrezione.
MOLTE AZIONI DEL CALCIO NELLE CELLULE ANIMALI SONO MEDIATE DA PROTEINE CHINASI DIPENDENTI DA
CA+2/ CALMODULINAOgni molecola di calmodulina ha4 siti di legame con il calcio, il cuilegame ne induce un cambio conformazionale che aumentala affinità per diversi effettori:Protein chinasi, fosfodiesterasi,Canali ionici, una delle chinasifosforila CREB
Le proteine G sono bersagli di alcune tossine importanti dal punto di vista medico.
La tossina colerica, prodotta dal batterio che causa il colera.
IPERSTIMOLAZIONE DELLE PROTEINE GO
INIBIZIONE DELLE PROTEINE G
La tossina della pertosse, prodotta dal batterio che causa la pertosse.
Come una singola cellula riesce a mostrare risposte specifiche a segnali multipli?
Proteine di supporto:
-facilitano l’interazione dei recettori con i propri effettori
-assicurano la specificità nella attivazione delle vie di trasduzione
del segnale
-confinano il processo di segnalazione in una specifica regione della cellula.
Adaptor/scaffolding proteins
Adaptor/scaffolding proteins
• AKAPs (A-Kinase anchoring proteins).
• Esistono più di 50 AKAPs: differenti tipi cellulari possiedono diversi tipi di AKAP.
• Interazione con pKA/ strutture subcellulari specifiche (microtubuli, filamenti di actina
-arrestina. Disaccoppia il recettore a serpentina dalla sua proteina G . Lega enzimi della cascata delle MAP-chinasi, facilitando alcuni processi di segnalazione
La possibilità di spegnere le vie di
trasduzione del segnale è per la cellula una
funzione tanto cruciale quanto la capacità di
accenderle
Originariamente inteso come specifico dei neuroni, ora si sa che è generalizzabile
• Permette alla cellula di rispondere a cambiamenti nella concentrazione del ligando invece che nel valore assoluto.
• Avviene o nella diminuzione del numero di recettori, che richiede ore, o nella loro inattivazione, che richiede minuti.
• Inoltre, intervengono cambiamenti nelle proteine coinvolte nella trasduzione del segnale a valle, es prot G
Adattamento della cellula bersaglioAdattamento della cellula bersaglio viene anche chiamato desensitizzazione
Il legame recettore-ormone spesso provoca la rapida attenuazione della responsività
recettoriale (DESENSITIZZAZIONE)
3. down-regulation dei recettori totali a seguito della ridotta sintesi di mRNA e di proteina,
o della degradazione lisosomiale
2. internalizzazione del recettore
1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore
Desensitizzazionerecettoriale
PKC PKAPKA
ACACPLCP P
1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione: il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite PKA e/o PKC(desensibilizzazione eterologa)
GRK
P PP
-arrestina
La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l’arrestina
1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled receptor Kinase)(desensibilizzazione omologa)
7 geni codificano per GRK (G protein-coupled
receptor Kinase):
GRK1 è nota come rodopsina chinasiGRK2 è la chinasi del recettore -adrenergico
4 geni codificano per arrestine:
2 arrestine sono espresse esclusivamente nella retina 2 arrestine sono pressocchè ubiquitarie
Funzioni della -arrestina
-Disaccoppia il recettore da proteina G
-Interazione con numerose proteine segnale: c-Src enzimi della cascata delle MAP-chinasi, facilitando alcuni processi di segnalazione
-Internalizzazione del recettore mediante endocitosi dipendente da clatrina
-Ubiquitinazione del recettore
Biochem.J. (2003) 375, 503-51
La -arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del recettore, favorendo l’intenalizzazione, il riciclo o la degradazione
Spegnimento della subunità della proteina G
La subunita è dotata di una attività è dotata di una attività
GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi
e si riassocia alle subunità e si riassocia alle subunità per riformare la per riformare la
proteina G inattivaproteina G inattiva
Spegnimento della subunità della proteina G
Le proteine RGS Le proteine RGS (regolatrici della segnalazione della proteina G)(regolatrici della segnalazione della proteina G)
• Sono proteine che attivano la GTPasi
• Ruolo cruciale nello spegnimento di risposte mediate da proteine G
• Circa 25 proteine codificate nel genoma umano: ognuna interagisce con una serie di proteine G
Recettori accoppiati ad enzimi Tirosin kinasi
Un esempio di recettori enzimatici è rappresentato dai
recettori tirosin chinasici (RTK), presenti sulla
membrana nella forma monomerica inattiva. Il legame del recettore con
almeno due RTK permette la formazione del dimero attivo, in grado di aggiungere gruppi
fosfato ai residui di tirosina presenti nel segmento
citoplasmatico dei RTK. Le tirosine fosforilate vengono
riconosciute da molecole citoplasmatiche specifiche, che vengono a loro volta attivate
Un esempio molto importante di recettori
RTK è rappresentato dai recettori di molti fattori di
crescita, come EGF e PDGF. In questo caso, la fosforilazione dei residui
tirosinici determina l’attivazione della proteina
RAS, una proteina estremamente importante
nel controllo della proliferazione cellulare.
LA PROTEINA RAS E’ UNA PROTEINA G
MONOMERICA CHE TRASDUCE IL
SEGNALE DI MOLTI RTK PER ORMONI DI CRESCITA (egf, pdgf)
L’ATTIVAZIONE DI RAS PORTA ALL’ATTIVAZIONE
DELLA VIA MAP CHINASICA (Mitogen
Activated Protein Kinases)
Chinasi a cascataChinasi a cascata
ras rafraf
Mek1
Erk1
ras
Mek1
ATP
Erk1
GTP
GDP
Nucleo
P P
ATP
ADPErk1
ATP
ADP
ADP
P
P
P
Il legame del fattore di crescita epidermico al
suo recettore attiva ras
Ras attiva la chinasi serina/treonina raf
Raf fosforila e attiva lqa chinasi Mek-1
Mek-1 fosforila la chinasi
serina/treonina Erk-1 che migra nel nucleo
Erk-1 fosforila il fattore di trascrizione
myc e attiva la trascrizione
di cicline D ed A
Chinasi a cascataChinasi a cascata
La cascata raf Mek-1 Erk-1 è un esempio di MAP chinasi a cascata. È stato descritto un certo numero di queste cascate, e sebbene utilizzino chinasi specifiche, le catene di trasduzione sono molto simili…
raf
Erk1
Mek1
ATP
ADP
ATP
ADP
Mekk1
Jnk1
MKK4
ATP
ADP
ATP
ADP
MLK3
Jnk2
MKK7
ATP
ADP
ATP
ADP
MAP chinasichinasi chinasi
MAP chinasichinasi
MAP chinasi
Fattore di Crescita Stress Citochine
Chinasi Serina/treonina
Chinasi Serina/treonina
N.B. La modalità di attivazione della prima chinasi della cascata varia e dipende
dal segnale
Oltre a Grb2altre proteine come PI3K e fosfolipasiCpresentano i domini SHe possono legarsia recettoritirosin chinasici
Un singolo segnale può attivare diverse vieUn singolo segnale può attivare diverse vie
rasrafras
GTP
PLCDAG
PKC
Effetti multipli p.es.Differenziamento
Proliferazione
Cascata delle MAP chinasi
Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la via delle MAP chinasi attraverso ras
Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la fosfolipasi C (PLC) portando alla produzione di diacilglicerolo (DAG) e all’attivazione della protein chinasi C
(PKC)
SEGNALAZIONE DEL RECETTORE PER
L’INSULINA
Oltre agli effetti sul metabolismodel glucosio, l’insulina è ancheun potente stimolatore dellasintesi dei lipidi (negli adipociti), della sintesi proteica e dellacrescita e proliferazione cellulare.
L’interazione fra recettore eproteine IRS -1 o IRS-2 fosforilate, determina l’interazione con proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di aminoacidi, detta dominio SH2come le proteine chinasi PI(3)K, Grb2, attivando le vie di segnalazione.
Il recettore per l’insulina è costituito una catena e da una catena , legate da ponti disolfuro. Il legame con il ligando attiva la fosforilazione del recettore e dei Substrati Recettori per l’Insulina (IRS).
Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di
aminoacidi, detta dominio SH2
Motivo fosfotirosinico
Dominio SH2 di una proteina che si lega al recettore ISR
• Gas disciolto
• Prodotto secondario dall’aminoacido arginina
• Passa facilmente attraverso le membrane
• Cellule endoteliali dei vasi lo rilasciano come messaggero per le cellule muscolari
lisce. Si rilassano ed aumenta il flusso sanguigno
Ossido Nitrico (NO)
Impiego di compostiche si degradano in
ossido nitricoper il trattamento
dell’angina
• Molecole segnale contenenti lipidi
• Legano recettori sulla superficie cellulare
• Effetto AutocrinoAutocrino e ParacrinoParacrino
• Prostaglandine, prostacicline, trombossani e Prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrienileucotrieni– Stimolano l’aggregazione delle piastrine
– Infiammazione
– Contrazione muscolo liscio
– Aspirina ed anti-infiammatori inibiscono la formazione di queste molecole
Eicosanoidi e Leucotrieni
• ProteoglicaniProteoglicani: Grosse molecole costituite da un nucleo proteico a cui
sono attaccate molecole di glicosaminglicani (GAG) costiuiti da disaccaridi
(A-B-A-B-A-B..... ). I proteoglicani possono essere assemblati in
complessi giganti, mediante il legame dei loro nuclei proteici con acido ialuronico. A causa della loro natura sono in grado di legare una
grande quantità di molecole di acqua.
• Proteine fibroseProteine fibrose
– CollageneCollagene
– ed ElastinaElastina
• Glicoproteine adesiveGlicoproteine adesive
– Fibronectina Fibronectina
Interazioni cellula-ECM
Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso attraverso l’interazione cellula-cellula o cellula-matrice extracellulare, basta ricordare che tali rapporti
richiedono sempre la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di sostenere l’organizzazione della connessione tra cellule o della matrice extracellulare.
Le integrine sono una famiglia di proteine di membrana che si legano a componenti della matrice extracellulare come la fibronectina ed il collagene,
trasmettendo il segnale dall’esterno all’interno della cellula.
La proteina integrina, è in grado di modificare
la propria struttura tridimensionale nei
punti in cui la matrice extracellulare o le
connessioni tra cellule subiscono alterazione, attivando un segnale
intracelluare che influenza molti aspetti
del comportamento cellulare come il
differenziamento, la mobilità, la crescita, la sopravvivenza stessa.
Le modificazioni conformazionalisuccessive al legame della
integrina a collagene o fibronectina, determinano
l’interazione con molecole quali Talina e –Actinina che
determinano il collegamento con componenti del citoscheletro.I domini citoplasmatici delle
integrine sono associati anche a protein chinasi come FAK
(chinasi delle adesioni Focali) e Src. La loro attivazione,
conseguente all’interazione fra integrine e ligandi extracellulari, attiva la cascata di reazioni che
trasmettono i segnali attraverso la cellula.
Analogamente, una modificazione della
struttura tridimensionale della proteina integrina
può determinare l’attivazione di un
secondo messaggero in grado di iniziare la
sintesi di nuove proteine, come miosina ed actina.
Anche le caderine (Ca++ -aderine) (recettori adesivi che mediano il riconoscimento e l’adesione cellula-cellula, insieme alle CAM
Cell Adhesion Molecules) generano segnali intracellulari inrisposta all’adesione fra cellule. In questo caso è la B catenina e
svolgere un ruolo fondamentale.
La B catenina è una proteina ponte che collegal’actina del citoscheletro alla caderina, ma può anche legarsi un
fattore di trascrizione (LEF1) e traslocare nel nucleo. La formazione di legami fra cellule favorisce l’associazioneB catenina alla caderina, inibendo l’interazione con LEF1.
• Periodo di vita determinato
• Manifestazione di una funzionalità alterata– Selezione clonale dei linfociti
autoimmuni
• Sviluppo embrionale– Spazi inter-digitali
• Cellule infettate da virus oppure con mutazioni
• Le cellule morte vengono fagocitate dai macrofagi
Apoptosi dipende dai segnali
Le varie vie di trasmissione del segnale interagiscono reciprocamente,
mettendo in grado le cellule di produrre una risposta adatta a una combinazione di segnali complessa.
Alcune combinazioni significano per la cellula che deve continuare a
vivere, altri che deve riprodursi; in presenza di segnali apoptotici le
cellule si suicidano