COMPRIMIDOS

INTRODUÇÃO• Formas farmacêuticas

sólidas, de forma variada, obtidas por compressão.

• Vantagens: – Precisão na dosagem– Boa conservação– Rapidez na preparação– Economia (Devido à

produção e rendimento)– Boa apresentação– Fácil deglutição– Volume reduzido – Facilidade de preparação

larga escala• Desvantagens:

– Fármacos de difícil compressão

– Fármacos com sabor amargo, cheiro desagradável ou sensíveis ao oxigênio

Propriedades• Deve ser um produto

elegante, sem falhas• Deve ser resistente a

choques mecânicos durante a produção, embalagem e transporte

• Estabilidade física e química por tempo prolongado

Compressão• A compressão ocorre

em uma matriz pela ação de dois punções, superior e inferior.

• O ciclo de compressão está formado por:

– Alimentação.– Compactação.– Ejeçaõ do comprimido.

Compressão:Processo de

compactação• Processo de

compactação que envolve duas fases:

1. Compressão• Redução do volume pela

eliminação de espaços levando as partículas a um contato mais próximo

2. Consolidação• Aumento da força

mecânica devido a interações das partículas.

Fabricação de comprimidos

Requisitos para a compressão de um pó: Boa fluidez (reologia)Densidade suficiente para

escoar livremente do distribuidor da máquina e encher regularmente a matriz

CompressibilidadeOs pós que

apresentarem estas características são denominados como

Pós diretamente compressíveis

Pós diretamente compressíveis

• São substâncias que de modo geral pertencem ao sistema cûbico– Muitos sulfatos são

diretamente compressíveis.

– Carbonatos raramente são compressíveis.

• Substâncias diretamente compressíveis:– Ácido bórico– Alúmen– Borato de sódio– Bicarbonato de sódio– Cloreto de sódio– Iodeto de potássio– Permanganato de potássio– Sulfato de zinco

Adjuvantes• Os adjuvantes permitem

que a compressão ocorra satisfatoriamente e que os comprimidos sejam obtidos com qualidade especificada.

• Os adjuvantes podem influir nas propriedades do comprimido.

Diluentes• Permite a obtenção de

comprimidos com dimensões aceitáveis.

» Aulton, M. 2005.• São substâncias inertes

usadas como “enchimento” para criar o volume desejado, propriedades de fluxo e características de compressão.

» Ansel, H., Popovich, N., Allen, L. 2000

• O peso dos comprimidos em geral varia entre 50mg e 1g.

Propriedades dos diluentes• Químicamente inerte.• Não higroscópico.• Biocompatível.• Boas propriedades

biofarmacêuticas:– Ser hidrossolúvel ou

hidrófilo.• Boas propriedades

técnicas.– Compactabilidade e

capacidade de dissolução.• Baixo custo.

Diluentes• Lactose:

–Solúvel em água.–Não é higroscópica–Sabor agradável–Baixa reatividade–Boa compatibilidade

• Outros tipos de lactose:– Lactose “spray dried” – Lactose “Fast flo”

• Utilizadas para compressão direta.

Diluentes• Açúcares ou polióis

– Glicose– Sacarose

• Usada em pequenas quantidades, em comprimidos mastigáveis.

– Altamente aglutinante– Ataca os punções

– Manitol • Não é higroscópico • Proporciona sensação

refrescante quando dissolvido na boca.

Diluentes• Celuloses

– Biocompatíveis– Inertes– Boas propriedades de

formação de comprimidos e de desintegração.• Celulose Microcristalina

– Partículas cristalinas e amorfas– Obrtida por hidrólise da

celulose– Dependendo das condições de

obtenção pode apresentar granulometria diferente, com caracteristicas de fluxo diferentes.

– Ex. AVICEL PH 101, AVICEL PH 102

Diluentes• Fosfato dicálcico

diidratado.– Solúvel em água– Não higroscópico– Hidrofílico– Boa fluidez– Usado em compressão

direta– É levemente alcalino

podendo ser incompatível com fármacos sensíveis a condições alcalinas.

– Ex. Encopress

Desintegrantes ou desagregantes

• Aceleram a desagregação do comprimido em água ou no suco gástrico.

• Desagregação Dissolução Absorção

• O processo ocorre em duas etapas:1. O líquido molha o sólido e

penetra nos poros dos comp.

2. O comprimido rompe-se em fragmentos menores (desintegração).

• O desintegrante pode ser adicionado de duas formas:– Misturado aos demais

componentes antes da granulação.• Adição intragranular

– Adicionado ao granulado seco, antes que a mistura seja compactada.• Adição extragranular.

– Podem também ser adicionados combinando ambas formas.

Desintegrantes ou desagregantes

Desintegrantes ou desagregantes

• Velocidade de desagregação do comp.:– Força de compressão– Desagregante empregado– Granulação– Natureza do fármaco

Desintegrantes ou Desagregrantes

• Modo de ação–Facilitadores de

penetração da água• Ex. tensoativos, lactose,

glicose.–Desintegrantes que

provocam a ruptura do comprimido:• Inchando em contato com a

água– Amido, agar-agar, celulose

–Reagindo com a água ou com o ác. Clorídrico do estômago e libertando gases• Bicarbonatos, misturas

efervecentes

Desagregantes• Amido

– Mais usado– Uso de 5 a 20% do peso

do comp.– As partículas de amido

intumescem em contato com a água e acontece a ruptura.

– Derivados do amido:• Dry-flo,, Explotab. (1 a 8%)

• Derivados da celulose– CMC sódica (uso a 2%)– Celulose microcristalina– Ac – Di – Sol (derivado da

CMC)– Gelatina, PVP, alginatos.

Polímeros como o Carbopol

Aglutinantes

• É adicionado à formulação para assegurar que os grânulos e os comprimidos sejam formados com a resistência mecânica desejada.

• São utilizados em baixas concentrações: 2 a 10%

Aglutinantes• Os aglutinantes podem

ser adicionados:1. Como pó seco, misturado

aos demais componentes antes da granulação ou antes da compressão.

• Aglutinante seco2. Durante o processo de

granulação, o aglutinante pode dissolver-se parcial ou completamente no líquido de granulação.

• Aglutinante úmido• São considerados mais

efetivos e são mais utilizados

Aglutinantes• Aglutinantes úmidos:

– Gelatina (solução de 2 a 4%)– Polivinilpirrolidona: PVP (solução

alcoólica ou aquosa de 10 a 30%)

– Amido (dispersão de 10 a 30%)– Goma arábica (mucilagen de 10

a 35%) – Pectina a 5%– Metilcelulose 400 a 2 – 5 %– CMC sódica em dispersão

aquosa a 1%– Carbowaxes (PEG 4000 e PEG

6000) usados a 20% em relação ao peso do comprimido.

• Aglutinantes secos:– Celulose– Metilcelulose– Polietilenoglicol

Lubrificantes• Substâncias que

melhoram o fluxo do material a comprimir. – Facilitam o deslizamento

do granulado do distribuidor para a matríz

– Diminuem a tendência do produto para aderir às punções e matriz

– Promovem uma fácil ejeção dos comprimidos.

Lubrificante ideal:Deslizante e antiaderente

Lubrificantes• Deslizantes:

– Promovem o escoamento dos granulados por redução da fricção entre as partículas.

– Talco (silicato de magnésio natural)• Até 3%

– Carbowaxes• Antiaderentes

– Diminuição da adesão das partículas do pó às faces dos punções ou paredes da matriz

– Estearatos• Exemplos de lubrificantes:

– Ácido esteárico– Estearatos de cálcio e magnésio– Talco– Sílica coloidal (Aerosil, Syloid)

Corantes, aromatizantes e

edulcorantes• Finalidade:

– Mascarar a descoloração de fármacos

– Identificação do produto – Tornar o produto mais

atraente.• O uso de aromatizante e

edulcorante está restrito aos comprimidos mastigáveis.

Métodos de fabricação de comprimidos

• Compressão direta.–Processo pelo qual os

pós são misturados e depois comprimidos.

• Granulação–Processo complexo no

qual são formados grânulos que depois são comprimidos.

–A granulação pode ser:• Granulação seca• Granulação úmida

Escolha do método de compressão

• O método que será utilizado depende de muitos fatores:– Tamanho da dose– Compressibilidade e/ ou fluidez

do fármaco– Características de estabilidade

da droga.• Exemplos:

– Fármaco em dose pequena (25mg), a maior parte da droga são excipientes

– Fármacos em doses elevadas > 250mg) a maior parte do comprimido será fármaco:• Compressibilidade• fluidez

Compressão diretaVantagens:

– Processo executado a seco– Poucos operadores– Poucas fases de fabricação

• Desvantagens:– Diferença de tamanho de

particulas e densidades leva a diminuição da uniformidade

– Fármacos de elevada dosagem (máx. 30% da fórmula para este método)

• Técnica: Pesagem Moagem

Mistura Compressão

Exemplos de excipientes para

compressão direta

• Celulose microcristalina– Material mais compressível

disponível na industria farmacêutica.

– Quando a maior parte da fórmula é Celulose microcristalina os comprimidos desintegram e quase não precisam de lubrificante.

• Lactose Fast-flo– Minigranulação de cristais de

lactose colados uns nos outros com pequenas quantidades de lactose amorfa

• Bifosfato de cálcio dihidratado (Ditab Encompress)

• Sacarose processada (Dipac)– Utilizada em comprimidos

mastigáveis.

Quando a compressão direta

não pode ser realizada......

• Fármacos em doses elevadas, pobremente compressíveis e com baixa fluidez

• Nestes casos os pós devem ser Granulados

• A granulação pode ser:– Via seca– Via úmida

• A granulação tradicional é a granulação via úmida.

Granulação por via úmida

• Os granulos são formados por compactação do pó juntamente com o aglutinante.

• Fases da granulação via úmida:

1. Pesagem2. Mistura3. Umedecimento dos pós4. Granulação da massa úmida5. Secagem do granulado6. Calibração do granulado

seco.7. Mistura8. Compressão

Fórmula típica para granulação por via

úmida

• Fármaco .............. 300mg• Diluente .............. 182,5

mg• Desagregante .... 15 mg • Lubrificante ......

2,5mg

• Neste exemplo o peso total do comprimido é de 500mg

• O diluente pode ser omitido ou reduzido para preparar comprimidos menores.

Pesagem e mistura• Após pesagem os

componentes da fórmula são misturados a seco.– Fármaco + diluente+

desintegrante.– O lubrificante não é

adicionado nesta fase e em alguns casos o desintegrante também é adicionado depois.

Granulação por via úmida:

Umedecimento dos pós.

• Misturador planetário ou helicoidal.

• Líquidos para umedecimento: água, etanol,.

• A quantidade de liquido está entre 1/5 a 1/10 da quantidade de matéria a granular. (É determinado experimentalmente)

• A adição de aglutinante é quase sempre indispensável– Sacarose, glicose, amido,

gelatina.

Granulação da massa úmida

• Conversão da massa úmida em agregados maiores através da passagem por placas perfuradas:– moinho de facas e

martelos– granulador oscilante.

• Escolha do tamis (malhas/ cm2)

peso dos comprimidos que serão obtidos.

• Existe equivalencia entre o diametro das punções e o tamis usado.

Secagem• Remoção do solvente

utilizado na granulação.• O granulado não deve ser

excessivamete seco nem muito úmido

• Material excessivamente molhado: Secagem lenta. Resultado: granulos muito duros com tendencia a pulverizar na moagem

• Métodos:– Exposição ao ár– Secagem em estufas– Secagem em leito fluidizado– Secagem por radiação

infravermelha– Secagem por radiofrequencia

Calibração do granulado

• O tamanho da rede depende do equipamento de moagem e do tamanho do comprimido a ser produzido

• Toleram-se a existência de 10 a 20% de partículas menores do que a média.

• Elimina o pó fino que acompanha os granulos

Granulação por compressão

• Usada quando:– A dose efetiva do fármaco é

elevada para que seja possível realizar a compressão direta

– O fármaco é sensível ao calor, à umidade ou a ambos e não pode ser realizada a compressão por via úmida.

– Ex. Aspirina• Vantagens:

– Menos equipamentos– Menos espaço– Não usa calor.

• Processo;1. Compactação dos

componentes:1. Máquina de comprimir:

Comprimidos “slugs” ou pastilhões.

2. Compactador rotativo (500kg de material/ hora) lâminas compactadas

2. Moagem e calibração3. Formam-se granulos

com propriedades adequadas para compressão.

Granulação por compressão

Granulação por processos especiais.

• Equipamentos combinam a mistura a seco e a granulação a úmido tornando o processo mais efetivo e menos demorado.

• São os misturadores/ granuladores ou granuladores de alta eficiência.– Um dois primeiros foi o

granulador Littleford-Lodige: mistura, umidifica e em alguns casos granula.

Avaliação dos comprimidos

1. Aspecto geral• Tamanho, forma:

• Observação visual• Medida da espessura (+/-

5% do valor padrão)• Marcas de identificação• Propriedades

organolépticas• Dureza e friabilidade

• Durômetro de Monsanto, Strong-Cobb, Schleuniger.

2. Teor de fármaco• Um comp. Aceitável em

termos físicos pode não produzir efeitos desejáveis.

• O teor é avaliado entre comprimidos e entre lotes.

3. Variação de peso• Este controle garante

que o produto final contenha uma quantidade adequada de fármaco

• O peso médio de 10 comp. é obtido no decorrer da compressão

Avaliação dos comprimidos

• Desintegração–Colapso do comprimido

em pequenas partículas antes da dissolução.

–Não é possível correlacionar desintegração com dissolução.

–O teste serve como guia para otimização do processo e como controle de uniformidade de lotes.

Avaliação dos comprimidos

• Dissolução– Pode-se relacionar: vel. de

dissolução do fármaco com eficácia do comprimido

– A avaliação mais correta são os estudos in vivo.

– Os ensaios de dissolução in vitro pretendem:• Que a liberação do fármaco

a partir do comprimido seja proxima de 100%

• Que a velocidade de dissoluçõa seja uniforme de ote para lote.

• Ensaios de dissolução vem sendo descritos desde 1970

Avaliação dos comprimidos

Máquinas de comprimir

• Tremonha(s):– Contendo e alimentando a

máquina com o granulado para compressão.

• Matrizes:– Definem o tamanho e a forma

do comprimido• Punções:

– Comprimem o granulado dentro da matriz

• Calhas – Orientam o movimento das

punções.• Mecanismo de alimentação:

– Conduz o granulado da tremonha para dentro das matrizes.

Tipos de máquinas de comprimir

• Máquinas de excêntrico– Dois punções, uma matriz e o

distriubidor de pó– De modo geral 60 a 90

comp./min.– Exemplos: Courtoy, Stokes

• Máquinas rotativas– Podem ter 16 matrizes e 32

punções– Maior rendimento– Facilidade de produção de

comprimidos de grande diâmetro

– Comprimidos mais homogêneos.

– Desvantagem: preço, e impossibilidade de preparaçaõ de comprimidos de forma e dimensões variadas devido ao tempo para preparar a máquina.