ARIXTRATM

Fondaparinux sódico (fondaparinux)

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa contiene 2,5 mg de fondaparinux sódico en 0,5 ml de solución inyectable. La solución es un líquido transparente e incoloro.

FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable para uso subcutáneo e intravenoso.

DATOS CLÍNICOS PARTICULARES

Indicaciones

- Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes que se someten a cirugías ortopédicas mayores de las extremidades inferiores, como:

- fractura de cadera, incluida profilaxis extendida; - procedimiento para reemplazo de rodilla; - procedimiento para reemplazo de cadera.

- Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes que se

someten a cirugía abdominal y que tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas.

- Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas por la restricción de la movilidad durante una enfermedad aguda.

- Tratamiento de síndrome coronario agudo acompañado de angina de pecho

inestable, o por infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/ IMNST), para prevenir la muerte, un infarto de miocardio o el desarrollo de isquemia resistente al tratamiento. Se ha demostrado que Arixtra reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que padecen AI/IMNST.

- Tratamiento del síndrome coronario agudo acompañado por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMST), para prevenir la muerte y un reinfarto de miocardio en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento con agentes trombolíticos, o que no vayan a recibir inicialmente alguna otra forma de terapia de revascularización. Se ha demostrado que Arixtra reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que padecen IMST.

- Tratamiento de adultos con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda de los miembros inferiores sin trombosis venosa profunda concomitante.

1

Dosis y administración

Método de administración

Administración subcutánea

Los sitios de inyección subcutánea deben alternarse entre las regiones anterolateral y posterolateral, izquierdas y derechas, de la pared abdominal. Para evitar la pérdida del medicamento cuando se utilice la jeringa prellenada, no expulse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. Debe insertarse toda la longitud de la aguja perpendicular a un pliegue de piel que se forma con los dedos pulgar e índice. El pliegue cutáneo debe mantenerse durante lo que dure la inyección.

Arixtra está diseñado para usarlo bajo la guía del médico. Los pacientes sólo pueden inyectarse a sí mismos si su médico lo considera apropiado y con el seguimiento médico necesario. Debe brindarse un entrenamiento adecuado en la técnica para inyección subcutánea. Las instrucciones para la autoaplicación se incluyen en el folleto del envase (véase Instrucciones de Uso /Manejo).

Administración intravenosa (primera dosis sólo en pacientes con IMST)

La administración intravenosa deberá llevarse a cabo a través de una línea intravenosa existente, ya sea de manera directa o utilizando una minibolsa de solución salina al 0,9% de volumen pequeño (25 ó 50 ml). Para evitar una pérdida de medicamento al utilizar la jeringa prellenada, no expulse la burbuja de aire de la jeringa antes de aplicar la inyección. Después de aplicar la inyección, se deberá lavar óptimamente el conjunto de tubos con una solución salina, con la finalidad de garantizar la administración de todo el medicamento. Si el medicamento se administra a través de una minibolsa, se deberá aplicar la infusión durante un periodo de 1 a 2 minutos.

• Adultos

PREVENCIÓN DE ETV

Cirugía ortopédica y abdominal: la dosis recomendada de Arixtra es 2,5 mg una vez al día, aplicada después de la operación por inyección subcutánea.

El momento de aplicación de la primera dosis no debe ser antes de 6 horas después del cierre quirúrgico, y sólo después de establecer la hemostasia (véase Advertencias y Precauciones).

El tratamiento debe continuarse hasta que disminuya el riesgo de tromboembolia venosa, casi siempre cuando el paciente deambula, por lo menos 5 a 9 días después de la operación. La experiencia muestra que en pacientes que se someten a procedimientos para fractura de cadera, el riesgo de ETV continúa luego de 9 días después de la operación. En estos pacientes debe considerarse el uso profiláctico prolongado de Arixtra hasta por 24 días más (véase Estudios Clínicos).

2

Pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas: la dosis recomendada de Arixtra es 2,5 mg una vez al día, aplicada por inyección subcutánea. En los pacientes se han hecho estudios clínicos para una duración del tratamiento de 6 a 14 días (véase Estudios Clínicos).

TRATAMIENTO DE ANGINA DE PECHO INESTABLE/INFARTO DE MIOCARDIO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST (AI/IMNST)

La dosis recomendada de Arixtra consiste en 2,5 mg, administrados una vez al día por inyección subcutánea. Después de hacer un diagnóstico, se deberá iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible, continuándolo hasta por 8 días o hasta el alta hospitalaria.

Si alguno de los pacientes va a ser sometido a una intervención coronaria percutánea (ICP), durante la administración de Arixtra, y de acuerdo con la práctica habitual, se deberá administrar heparina no fraccionada (HNF) durante la ICP, tomando en cuenta el riesgo potencial de sangrado para el paciente, incluyendo el lapso desde la última dosis de Arixtra (véase Advertencias y Precauciones).

Se deberá elegir el horario en que se restablezca la administración subcutánea de Arixtra, después de haber retirado el revestimiento, con base en el criterio de un médico. En el estudio clínico de AI/IMNST, se reinició el tratamiento con Arixtra una vez que transcurrieron cuando menos 2 horas a partir de la separación del revestimiento.

En aquellos pacientes que vayan a someterse a cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC), no se deberá administrar Arixtra (cuando sea posible) durante las 24 horas anteriores a la cirugía. Se podrá reiniciar el tratamiento 48 horas después de la operación.

TRATAMIENTO DE INFARTO DE MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST (IMST)

La dosis recomendada de Arixtra consiste en 2,5 mg, administrados una vez al día. La primera dosis de Arixtra se administra vía intravenosa, mientras las dosis subsiguientes se administran por inyección subcutánea. Después de hacer un diagnóstico, se deberá iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible, continuándolo hasta por 8 días o hasta el alta hospitalaria.

Si alguno de los pacientes va a ser sometido a una intervención coronaria percutánea (ICP) no primaria, durante la administración de Arixtra, y de acuerdo con la práctica habitual, se deberá administrar heparina no fraccionada (HNF) durante la ICP, tomando en cuenta el riesgo potencial de sangrado para el paciente, incluyendo el lapso desde la última dosis de Arixtra (véase Advertencias y Precauciones).

Se deberá elegir el horario en que se restablezca la administración subcutánea de Arixtra, después de haber retirado el revestimiento, con base en el criterio de un médico. En el estudio clínico de IMST, se reinició el tratamiento con Arixtra una vez que transcurrieron cuando menos 3 horas a partir de la separación del revestimiento.

3

En aquellos pacientes que vayan a someterse a cirugía de derivación aortocoronaria (CDAC), no se deberá administrar Arixtra (cuando sea posible) durante las 24 horas anteriores a la cirugía. El tratamiento podrá reiniciarse 48 horas después de la operación.

TRATAMIENTO DE TROMBOSIS VENOSA SUPERFICIAL

La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada mediante inyección subcutánea. Los pacientes a los que se les puede administrar el tratamiento de fondaparinux 2,5 mg deben tener trombosis venosa superficial espontánea, aislada, sintomática, aguda de los miembros inferiores, de al menos 5 cm de largo y confirmada mediante ultrasonografía u otros métodos objetivos. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y después de la exclusión de la presencia de trombosis venosa profunda concomitante (TVP) o de trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral. El tratamiento se debe continuar durante un mínimo de 30 días, y hasta un máximo de 45 días, en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas. Se les puede recomendar a los pacientes que se administren a sí mismos el producto cuando se considera que desean y son capaces de hacerlo. Los médicos deberán proporcionar instrucciones claras para la autoadministración.

• Pacientes que se vayan a someter a cirugía o a otros procedimientos invasivos En pacientes con trombosis venosa superficial que se vayan a someter a cirugía o a otros procedimientos invasivos, no se debe administrar fondaparinux en las 24 h antes de la cirugía siempre que sea posible. Fondaparinux se debe reiniciar al menos 6 horas después de la operación siempre que se haya obtenido la hemostasia.

Poblaciones Especiales

• Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Arixtra en pacientes menores de 17 años de edad (véase Estudios Clínicos).

• Ancianos (mayores de 75 años)

Arixtra debe usarse con cuidado en pacientes ancianos, ya que la función renal disminuye con la edad (véase Insuficiencia Renal, Advertencias y Precauciones). En pacientes que se someten a cirugía, es preciso mantener un cumplimiento estricto del momento de la primera dosis de Arixtra (véase Advertencias y Precauciones).

• Pacientes con peso corporal menor de 50 kg

Los pacientes con peso corporal menor de 50 kg tienen mayor riesgo de hemorragia (véase Advertencias y Precauciones). En pacientes que se someten a una cirugía, es preciso mantener un cumplimiento estricto del horario de la primera dosis de Arixtra (véase Advertencias y Precauciones).

4

En el tratamiento de trombosis venosa superficial, no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes (véase Advertencias y Precauciones).

• Insuficiencia Renal

Prevención de ETV

No es necesario reducir la dosificación en pacientes que exhiban una depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min.

En pacientes que exhiban una depuración de creatinina de 20 a 30 ml/min, en los cuales el médico determine que el beneficio de la tromboprofilaxis excede el riesgo, se recomienda administrar una dosis de 2,5 mg en días alternos (dosis separadas entre sí por un intervalo de aproximadamente 48 horas) (véanse Advertencias y Precauciones, Farmacocinética).

No se recomienda el uso de Arixtra en pacientes que exhiban una depuración de creatinina menor de 20 ml/min (véase Advertencias y Precauciones).

En pacientes sometidos a cirugía, la coordinación de la primera dosis de Arixtra requiere una estricta adherencia.

Tratamiento de ETV

No es necesario reducir la dosis en pacientes que exhiban una depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min

Arixtra no debe ser utilizado en pacientes que exhiban una depuración de creatinina menor de 30 ml/min (véase Advertencias y Precauciones).

Tratamiento de AI/IMNST e IMST

No se recomienda el uso de Arixtra en pacientes que exhiban una depuración de creatinina inferior a 20 ml/min (véase Advertencias y Precauciones). No es necesario reducir la dosificación de aquellos pacientes que exhiban una depuración de creatinina mayor o igual a 20 ml/min.

Tratamiento de trombosis venosa superficial

Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min (véase Contraindicaciones). En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día (Véanse Advertencias y Precauciones y Farmacocinética). No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min). No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg (Véase Advertencias y Precauciones).

5

• Insuficiencia hepática

Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSNT e IMST

No es necesario ajustar la dosis de Arixtra en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado (véase Farmacocinética). En pacientes con daño hepático grave, Arixtra debe usase con precaución (véase Advertencias y Precauciones).

Tratamiento de trombosis venosa superficial

No se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes (véase Advertencias y Precauciones).

Contraindicaciones

- hipersensibilidad conocida a Arixtra o cualquiera de sus excipientes.

- hemorragia activa de importancia clínica.

- endocarditis bacteriana aguda.

- insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.

Advertencias y Precauciones

Vía de administración - Arixtra no debe administrarse por vía intramuscular (véase Dosis y Administración).

ICP y riesgo de desarrollo de trombos en el catéter guía – En pacientes con IMST que se somentan a una ICP primaria para revascularización, no se recomienda el uso de Arixtra antes y durante la ICP. En pacientes con AI/IMNST e IMST que se someten a ICP no primaria, no se recomienda el uso de Arixtra como único anticoagulante durante la ICP. Por tanto, se deberá utilizar HNF de acuerdo con la práctica estándar (véase Dosis y Administración).

En un estudio clínico que comparó dos regímenes posológicos de HNF durante la intervención coronaria percutánea (ICP) no primaria, se aleatorizó a los pacientes con AI/IMNST tratados con fondaparinux para recibir ya sea “la dosis estándar de HNF” (dosis mediana de 85 U/kg), o bien, “la dosis baja de HNF” (dosis mediana de 50 U/kg). La incidencia de sangrado mayor peri-ICP fue de 1,2% con la “dosis estándar de HNF” y de 1,4% con la “dosis baja de HNF” (véase Estudios clínicos).

En los estudios clínicos se ha demostrado que existe un riesgo bajo, pero creciente, de que se desarrollen trombos en el catéter guía de los pacientes tratados únicamente con Arixtra, como terapia anticoagulante, durante la ICP, en comparación con el grupo de pacientes control. En la ICP no primaria de pacientes con AI/IMNST, las tasas de incidencia fueron 1,0% frente a 0,3% (Arixtra frente a enoxaparina), mientras que, en la ICP primaria en pacientes con IMST, las tasas de incidencia fueron 1,2% frente a 0%

6

(Arixtra frente a control). En pacientes con AI/IMNST tratados con fondaparinux, aleatorizados para recibir regímenes de HNF durante la ICP no primaria a “dosis estándar” o a “dosis baja”, la incidencia de trombos del catéter fue de 0,1% y 0,5%, respectivamente (véase Estudios Clínicos).

Pacientes con trombosis venosa superficial - Se debe confirmar la presencia de trombosis venosa superficial que se extienda más allá de 3 cm hacia la confluencia safeno-femoral y se debe excluir TVP concomitante por ultrasonografía de compresión o por métodos objetivos antes de iniciar el tratamiento con fondaparinux. No hay datos con respecto al uso de fondaparinux 2,5 mg en pacientes con trombosis venosa superficial con TVP concomitante o con trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral (Véase Dosis y Administración). Hemorragia – Como otros anticoagulantes, Arixtra debe usarse con precaución en condiciones con un mayor riesgo de hemorragia, (como trastornos de hemorragia congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa, hemorragia intracraneal reciente, cirugías cerebral, espinal u oftálmica recientes).

- Prevención y Tratamiento de ETV No deben utilizarse otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia, excepto antagonistas de la vitamina K que se utilicen al mismo tiempo para el tratamiento de la ETV, de manera concomitante con Arixtra. Si es indispensable la administración concomitante, se recomienda una vigilancia estrecha (véase Interacciones).

- Prevención de ETV después de una cirugía (horario de la primera inyección de Arixtra)

El horario de la primera inyección debe cumplirse en forma estricta. La primera dosis no debe administrarse antes de 6 horas después del cierre quirúrgico, y sólo después de establecer la hemostasia. La administración antes de 6 horas se asocia con un mayor riesgo de hemorragia importante. Los grupos de pacientes a partir de 75 años de edad, aquellos con peso corporal menor de 50 kg o daño renal con depuración de creatinina inferior a 50 ml/min tienen un riesgo especial.

- Tratamiento de AI/IMNST e IMST Arixtra debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento concomitante con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia (como los inhibidores de GPIIb/IIIa o trombolíticos).

- Tratamiento de trombosis venosa superficial

Fondaparinux se debe utilizar con precaución en pacientes que se están tratando concomitantemente con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia.

Anestesia espinal/epidural/punción espinal – Se pueden producir hematomas epidurales o espinales que pudieran causar parálisis prolongada o permanente cuando se usan anticoagulantes y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de estos eventos

7

raros puede ser más alto con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o con el uso concomitante de otros productos medicinales que afecten la hemostasia.

Pacientes ancianos – La población geriátrica corre un mayor riesgo de sangrado. Como la función renal casi siempre disminuye con la edad, los ancianos pueden tener una menor eliminación y mayor exposición de Arixtra. Arixtra debe usarse con cuidado en pacientes geriátricos (véase Dosis y Administración).

Peso corporal bajo

- Prevención de ETV

Los pacientes con peso corporal menor de 50 kg tienen un riesgo más alto de sangrado. La eliminación de ARIXTRA disminuye conforme desciende el peso corporal. ARIXTRA debe usarse con precaución en estos pacientes (véase Dosis y Administración).

- Tratamiento de trombosis venosa superficial

No se han estudiado la seguridad y eficacia de ARIXTRA en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes.

Insuficiencia renal – El grado de eliminación plasmática de fondaparinux decrece con la gravedad del daño renal, y se acompaña de un mayor riesgo hemorrágico (véase Farmacocinética).

Los pacientes que padecen insuficiencia renal, especialmente los que exhiben una depuración de creatinina menor de 30 ml/min, se encuentran en mayor riesgo de experimentar tanto episodios hemorrágicos mayores como ETV.

- Prevención de ETV

Existen pocos datos clínicos disponibles sobre el uso del fondaparinux en la prevención de ETV en pacientes que exhiben una depuración de creatinina menor de 20 ml/min. Por tanto, no se recomienda utilizar Arixtra en la prevención de ETV en estos pacientes (véanse Dosis y Administración, Farmacocinética).

- Tratamiento de ETV

Existen pocos datos clínicos disponibles sobre el uso del fondaparinux en el tratamiento de ETV en pacientes que exhiben una depuración de creatinina menor de 30 ml/min. Por tanto, no se recomienda utilizar Arixtra en el tratamiento de ETV en estos pacientes (véanse Dosis y Administración, Farmacocinética).

- Tratamiento de AI/IMNST e IMST

Hay limitada información clínica disponible sobre el uso de Arixtra, en el tratamiento de AI/IMNST e IMST en pacientes que exhiben una depuración de creatinina de 20 a 30 ml/min. Por tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento excede el

8

riesgo (véanse Dosis y Administración y Farmacocinética). No se recomienda el uso de Arixtra en pacientes que exhiban una depuración de creatinina inferior a 20 mL/min.

Daño hepático grave

- Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMNST e IMST

En pacientes con prolongación del tiempo de protrombina, debe considerarse con cuidado el uso de Arixtra por el riesgo más elevado de sangrado debido a la posible deficiencia de factores de la coagulación en los pacientes con daño hepático grave (véase Dosis y Administración).

- Tratamiento de trombosis venosa superficial

No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de fondaparinux para el tratamiento de trombosis venosa superficial en pacientes con insuficienc ia hepática grave. Por tanto, fondaparinux no se recomienda para el tratamiento de trombosis venosa superficial en estos pacientes.

Trombocitopenia Inducida por Heparina - Arixtra no se une con el factor plaquetario 4 y no tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) tipo II. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedente de TIH. No se han hecho estudios formales de la eficacia y seguridad de Arixtra en la TIH tipo II. En raras ocasiones, se han recibido notificaciones espontáneas de TIH en pacientes tratados con Arixtra. Hasta la fecha, aún no se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con Arixtra y la ocurrencia de TIH.

Alergia al látex – El protector de la aguja de la jeringa prellenada contiene goma de látex natural seco que tiene el potencial de causar reacciones alérgicas en individuos sensibles al látex.

Interacciones

Fondaparinux no inhibe notablemente las enzimas CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4) in vitro. Por lo tanto, no se espera que ARIXTRA interactúe con otros medicamentos in vivo por inhibición del metabolismo mediado por CYP.

Puesto que fondaparinux no se une de manera significativa con proteínas plasmáticas aparte de ATIII, no se esperan interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión con proteínas.

En estudios clínicos realizados con fondaparinux, el uso concomitante de warfarina (anticoagulante oral), ácido acetilsalicílico (inhibidor plaquetario), piroxicam (antiinflamatorio no esteroide), y digoxina (glucósido cardiaco) no afectó significativamente la farmacocinética ni la farmacodinamia de fondaparinux. Además, fondaparinux no influyó en la actividad INR de la warfarina, tampoco en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico o piroxicam y tampoco en la farmacocinética o farmacodinamia de la digoxina en el estado estable.

9

Embarazo y Lactancia

Embarazo

Hay pocos datos clínicos disponibles sobre la exposición durante el embarazo. Arixtra no debe prescribirse a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo (véase Información No Clínica).

Lactancia

Fondaparinux se excreta en la leche de la rata, pero no se sabe si se excreta también en la leche humana. No se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con Arixtra.

Efectos en la Capacidad para Conducir y Usar Maquinaria

No se han realizado estudios del efecto en la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Reacciones Adversas

A continuación se listan las reacciones adversas por clase de órgano de sistema, frecuencia e indicación. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, <1/10), infrecuente (≥ 1/1.000, <1/100), rara (≥ 1/10.000, <1/1.000), muy rara (< 1/10.000). Estas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico o médico de las indicaciones.

Datos de Estudios Clínicos

Infecciones e infestaciones

Rara: Infecciones de herida quirúrgica.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Frecuentes: Anemia, sangrado (varios sitios incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal), púrpura.

Infrecuentes: Trombocitopenia, trombocitemia, plaquetas anormales, trastorno en la coagulación.

Trastornos en el sistema inmunitario

Rara: Reacción alérgica (incluyendo informes muy poco frecuentes de angioedema, reacción anafilactoide/anafiláctica)

Trastornos en el metabolismo y nutrición

Rara: Hipopotasemia.

10

Trastornos del sistema nervioso

Infrecuentes: Cefalea.

Raras: Ansiedad, confusión, mareo, somnolencia, vértigo.

Trastornos vasculares

Rara: Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: Disnea, tos.

Trastornos gastrointestinales

Infrecuentes: Náusea, vómito.

Raras: Dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Infrecuentes: Pruebas de función hepática anormales, aumento de enzimas hepáticas.

Rara: Bilirrubinemia.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Infrecuentes: Erupción, prurito, secreción en la herida.

Trastornos generales y en el sitio de aplicación

Frecuente: Edema.

Infrecuente: Fiebre.

Raras: Reacciones en el sitio de inyección, dolor torácico, dolor en la pierna, fatiga, rubor, síncope.

Sobredosis

Síntomas y signos

Las dosis de Arixtra mayores al régimen recomendado pueden conducir a un mayor riesgo de sangrado.

11

Tratamiento

La sobredosis relacionada con complicaciones de sangrado obliga a suspender el tratamiento y a buscar la causa primaria. Debe considerarse el inicio del tratamiento adecuado, que puede incluir hemostasia quirúrgica, reposición sanguínea, transfusión de plasma fresco o plasmaféresis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos.

Código ATC

B01AX05

Mecanismo de Acción

Fondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividad antitrombótica de fondaparinux es resultado de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por antitrombina III (ATIII). Al unirse de manera selectiva con ATIII, fondaparinux potencia (unas 300 veces) la neutralización innata del Factor Xa por ATIII. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe tanto la formación de trombina como el desarrollo del trombo.

Fondaparinux no inactiva la trombina (Factor II activado) y no tiene efecto conocido sobre la función plaquetaria.

Efectos Farmacodinámicos

Con una dosis de 2,5 mg, fondaparinux no tiene un efecto de relevancia clínica en las pruebas de coagulación de rutina, como en las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempo de protrombina (TP)/Índice Normalizado Internacional (INR, por su sigla en inglés) en plasma, tampoco en el tiempo de sangrado ni en la actividad fibrinolítica. Sin embargo, en raras ocasiones se han recibido notificaciones de elevaciones en el TTPa al administrar la dosis de 2,5 mg.

Fondaparinux no tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) tipo II.

Actividad anti-Xa

La farmacodinamia/farmacocinética de fondaparinux deriva de las concentraciones plasmáticas de fondaparinux cuantificadas mediante la actividad contra el factor Xa. Sólo puede usarse fondaparinux para calibrar la prueba anti-Xa. Los estándares internacionales de la heparina o la heparina de bajo peso molecular (HBPM) no son apropiados para esta aplicación. Como resultado, la concentración de fondaparinux se expresa en miligramos del calibrador de fondaparinux /litro.

12

Farmacocinética

Absorción

Después de la dosificación subcutánea, fondaparinux se absorbe en forma rápida y completa (biodisponibilidad absoluta 100%). Después de una sola inyección subcutánea de Arixtra 2,5 mg en sujetos jóvenes sanos, se alcanza la concentración plasmática máxima, Cmax promedio de 0,34 mg/L, en aproximadamente 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de la mitad de los valores promedio de la Cmax se alcanzan 25 minutos después de la dosificación.

En ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el rango de 2 a 8 mg por vía subcutánea. Después de una dosificación subcutánea una vez al día, el estado estable de los niveles plasmáticos se obtiene después de 3 a 4 días con un aumento de 1,3 veces en Cmax y ABC. Después de administrar una sola inyección intravenosa en bolo a sujetos ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el intervalo terapéutico.

En pacientes que se someten a operación de reemplazo de cadera y reciben Arixtra 2,5 mg una vez al día por inyección subcutánea, la concentración plasmática máxima del estado estable es 0,39 a 0,50 mg/L en promedio y se alcanza aproximadamente 3 horas después de la dosis. En estos pacientes, la concentración plasmática mínima del estado estable es 0,14 a 0,19 mg/L.

Distribución

En los adultos sanos, el fondaparinux administrado por vía intravenosa o subcutánea se distribuye sobre todo en la sangre y en menor medida, en el líquido extravascular, como se demuestra por el volumen de distribución en estado estable y en estado no estable aparente de 7 a 11 L. In vitro, fondaparinux se une con gran afinidad (por lo menos 94%) y especificidad con la antitrombina III (ATIII), y no establece uniones significativas con otras proteínas plasmáticas, incluido el factor plaquetario 4 (FP4) o los eritrocitos.

Metabolismo

No se ha investigado el metabolismo in vivo de fondaparinux, ya que la mayor parte de la dosis aplicada se elimina en la orina sin cambios en individuos con función renal normal.

Eliminación

Fondaparinux se elimina en la orina, sobre todo como fármaco sin cambios. En personas sanas, 64 a 77% de una dosis subcutánea o intravenosa única se elimina en la orina en 72 horas. La vida media de eliminación es cercana a 17 horas en sujetos jóvenes y sanos, y de unas 21 horas en ancianos sanos. En pacientes que exhiben una función renal normal, la depuración media de fondaparinux es de 7,82 ml/min.

13

Poblaciones Especiales de Pacientes

• Insuficiencia renal

La eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes con insuficiencia renal, ya que la principal vía de eliminación es la excreción urinaria del fármaco sin modificación. En pacientes que reciben tratamiento profiláctico después de una operación electiva de cadera o de una fractura de cadera, la eliminación total de fondaparinux es aproximadamente 25% menor en pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min), aproximadamente 40% menor en pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) y casi 55% más baja en pacientes con daño renal grave (menos de 30 ml/min), en comparación con pacientes que tienen función renal normal. Los valores relacionados de la vida media terminal fueron de 29 horas en el daño moderado y 72 horas en personas con daño renal grave. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la magnitud del daño renal en los pacientes tratados por TVP.

Prevención de ETV

Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional utilizando datos obtenidos de pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de los miembros inferiores (MOSLL, por su sigla en inglés) que recibieron tratamiento con fondaparinux, los cuales incluyeron a pacientes con una depuración de creatinina tan baja como de 23,5 ml/min. Las simulaciones farmacocinéticas que utilizan este modelo demostraron que los valores promedio de exposición al fondaparinux pronosticados en pacientes con una depuración de creatinina de 20-30 ml/min, y que recibieron 2,5 mg en días alternos, fueron similares a los observados en pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min) que recibieron 2,5 mg una vez al día (véanse Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones).

• Insuficiencia hepática

Se espera que las concentraciones de fondaparinux libre permanezcan inalteradas en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. Por tanto, con base en su perfil farmacocinético, no es necesario ajustar la dosificación. Después de administrar una dosis subcutánea única de fondaparinux en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child-Pugh), la Cmax y el ABC experimentaron una disminución de 22% y 39%, respectivamente, en comparación con los sujetos que exhibían una función hepática normal. Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux fueron atribuidas a la reducción en el grado de fijación a la ATIII, secundaria a las menores concentraciones plasmáticas de ATIII observadas en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual dio como resultado un incremento en la depuración renal del fondaparinux.

Aún no se ha estudiado el perfil farmacocinético de Arixtra en pacientes con insuficiencia hepática severa (véanse Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones).

14

• Niños

No se ha estudiado fondaparinux en esta población para la prevención de ETV o para el tratamiento de la trombosis venosa superficial o el síndrome coronario agudo (SCA).

• Ancianos

La eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes mayores de 75 años de edad. En estudios que evalúan la prevención con Arixtra 2,5 mg en operaciones para fractura de cadera o electivas de cadera, la eliminación total de fondaparinux fue aproximadamente 25% menor en pacientes mayores de 75 años de edad, en comparación con los menores de 65 años. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la edad en pacientes con tratamiento para TVP.

• Género

No se observaron diferencias por género después del ajuste para el peso corporal.

• Raza

No se han hecho estudios prospectivos de las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Sin embargo, los estudios realizados en sujetos sanos asiáticos (japoneses) no revelaron un perfil farmacocinético diferente al de sujetos caucásicos sanos. De igual manera, con base en los resultados de análisis farmacocinético de población, llevados a cabo en pacientes que se someten a operaciones ortopédicas, no se observaron diferencias en la eliminación plasmática entre pacientes negros y caucásicos.

• Peso corporal

En pacientes que pesan menos de 50 kg, la depuración total de fondaparinux sódico disminuye en casi 30% (véase Advertencias y Precauciones).

Estudios Clínicos

Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de extremidades inferiores tratados hasta por 9 días

El programa clínico incluyó a pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, como fractura de cadera, procedimientos mayores de rodilla o procedimientos de reemplazo de cadera. Arixtra 2,5 mg una vez al día se inició 6 a 8 horas después de la operación y se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día iniciada 12 horas antes de la operación, o 30 mg dos veces al día iniciados 12 a 24 horas después del procedimiento. Ambos tratamientos se aplicaron durante 7 ± 2 días.

En un análisis acumulado de estos estudios, se observó que Arixtra se relaciona con un descenso significativo en ETV al compararlo con enoxaparina (6,8% contra 13,7%, respectivamente), sin importar el tipo de operación realizada. La mayoría de los eventos que funcionaron como criterio de valoración consistió principalmente en TVP distal, pero la incidencia de TVP proximal también se redujo en forma significativa. La incidencia de

15

ETV sintomática, incluida PE, no alcanzó diferencia significativa entre los grupos de tratamiento.

En estudios en los que se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día a partir de 12 horas antes de la operación, se observó sangrado mayor en 3,3% de los pacientes tratados con Arixtra en la dosis recomendada, en comparación con 2,6% en el grupo con enoxaparina. En pacientes tratados con Arixtra de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2,8%. En estudios en los que se comparó con enoxaparina 30 mg dos veces al día a partir de 12 a 24 horas después de la operación, se observó sangrado mayor en 1,9% de los pacientes tratados con Arixtra en la dosis recomendada, en comparación con 1,1% en el grupo con enoxaparina.

Profilaxis extendida: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que se someten a procedimientos por fractura de cadera tratados hasta por 24 días después de una profilaxis inicial de 1 semana

Después del tratamiento con 2,5 mg Arixtra durante 7 ± 1 días, los pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera se distribuyeron aleatoriamente para recibir Arixtra 2,5 mg una vez al día o placebo durante 21 ± 2 días más.

La profilaxis extendida con Arixtra permitió una reducción significativa en el índice total de ETV en comparación con el placebo (1,4% contra 35%, respectivamente). Arixtra también produjo una reducción significativa en el índice de ETV sintomático (0,3% contra 2,7%, respectivamente). Se observó sangrado mayor, todos los casos en el sitio quirúrgico y ninguno mortal, en 2,4% de los pacientes con Arixtra, en comparación con 0,6% en el grupo placebo.

Prevención de ETV en pacientes que se someten a operaciones abdominales con riesgo de fenómenos tromboembólicos

Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir Arixtra 2,5 mg una vez al día o dalteparina 5000 UI una vez al día, con una inyección de 2500 UI antes de la operación y una primera inyección posoperatoria de 2500 UI durante 7 ± 2 días después de una operación abdominal.

Arixtra no fue inferior a la dalteparina (índices de ETV 4,6% contra 6,1%, respectivamente). La incidencia de ETV sintomático fue similar entre los grupos de tratamiento (0,4 % con Arixtra contra 0,3% con dalteparina).

En pacientes que se someten a operaciones por cáncer, que representan un subgrupo importante del estudio clínico (69% de la población), el índice de ETV fue 4,7 % en el grupo con Arixtra contra 7,7% en el grupo con dalteparina.

Se observó sangrado mayor en 3,4% de los pacientes en el grupo con Arixtra y en 2,4% de aquellos en el grupo con dalteparina. En pacientes tratados con Arixtra de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2,8 %.

16

Prevención de ETV en pacientes médicos

Los pacientes con enfermedades agudas, con edad de 60 años o más y en los que se espera que requieran reposo en cama por lo menos durante cuatro días, se distribuyeron aleatoriamente para recibir Arixtra 2,5 mg una vez al día o placebo durante 6 a 14 días. Arixtra redujo en forma significativa el índice general de ETV en comparación con el placebo (5,6% contra 10,5%, respectivamente). La mayoría de los eventos fueron TVP distal asintomáticas. Arixtra también redujo en forma significativa el índice de EP mortal adjudicada (0,0% contra 1,2%, respectivamente). Se observó sangrado mayor en un paciente (0,2%) de cada grupo.

Tratamiento de angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMNST)

En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, para demostrar que no existe inferioridad (OASIS 5), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de Arixtra 2,5 mg, administrado una vez al día por inyección subcutánea, frente a 1 mg/kg de enoxaparina, administrado dos veces al día por inyección subcutánea, en aproximadamente 20.000 pacientes con AI/IMNST. La duración mediana del tratamiento fue de 6 días, en el grupo tratado con Arixtra, y de 5 días en el grupo tratado con enoxaparina. La edad media de los pacientes fue 67 años, y aproximadamente el 60% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 17% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente.

El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte, infarto de miocardio (IM) e isquemia resistente al tratamiento (IR), dentro de los 9 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, Arixtra fue tan eficaz como la enoxaparina. De los pacientes tratados con Arixtra o enoxaparina, un 5,8% y 5,7%, respectivamente, experimentó un evento al Día 9 (índice de riesgo de 1,01, IC del 95%: 0,90, 1,13, valor p de una prueba unilateral para demostrar que no existe inferioridad = 0,003).

En el Día 30, hubo una reducción de 17% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de Arixtra (Arixtra, 2,9%, enoxaparina, 3,5%, tasa de riesgo de 0,83, IC del 95%: 0,71, 0,97, p = 0,02), la cual fue evidente el Día 14 (Arixtra, 2,1%, enoxaparina, 2,4%, índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,72, 1,04, p = 0,14) y se mantuvo hasta el Día 180 (Arixtra, 5,7%, enoxaparina, 6,4%, índice de riesgo de 0,89, IC del 95%: 0,80, 1,00, p = 0,05). Los efectos de Arixtra y enoxaparina en las tasas de incidencia de IM e IR fueron similares en todos los puntos de tiempo. Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos e intervenciones concomitantes.

El tratamiento con Arixtra estuvo asociado con una reducción clínica y estadísticamente significativa en las tasas de incidencia de sangrado mayor, en comparación con el tratamiento con enoxaparina. En el Día 9, las tasas de incidencia de sangrado mayor fueron 2,1% y 4,1%, en los grupos tratados con Arixtra y enoxaparina, respectivamente (índice de riesgo de 0,52, IC del 95%: 0,44, 0,61, p < 0,001). Al igual que en el grupo tratado con enoxaparina, en el grupo tratado con Arixtra también se observó la menor

17

tasa de incidencia de sangrado mayor en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, así como cuando Arixtra se utilizó de manera concomitante con aspirina, tienopiridinas o inhibidores de GPIIb/IIIa.

En pacientes sometidos a cirugía de CDAC, la incidencia de sangrado mayor en el Día 9 fue similar en los grupos tratados con Arixtra y enoxaparina (9,7% y 9,8%, respectivamente).

Tratamiento de angina inestable (AI) o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMNST) en pacientes sometidos a ICP subsiguiente con HNF adyuvante

En un estudio de 3235 pacientes con AI/IMNST de alto riesgo, los cuales fueron programados para angiografía y tratados con fondaparinux de etiqueta abierta (OASIS 8/FUTURA), los 2026 pacientes con indicación de ICP fueron aleatorizados para recibir uno de los dos regímenes posológicos doble-ciego de HNF adyuvante. Todos los pacientes incluidos recibieron 2,5 mg de fondaparinux por vía subcutánea, una vez al día, durante un máximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria. Los pacientes aleatorizados recibieron ya sea el régimen de HNF a “dosis baja” (50 U/kg, independientemente del uso previsto de GPIIb/IIIa; no guiada por TCA), o bien, el régimen de HNF a “dosis estándar” (sin uso de GPIIb/IIIa: 85 U/kg, guiada por TCA; con uso previsto de GPIIb/IIIa: 60 U/kg, guiada por TCA) inmediatamente antes del inicio de la ICP.

Las características basales y la duración del tratamiento con fondaparinux fueron comparables en ambos grupos de tratamiento con HNF.

El resultado primario fue una combinación de sangrado menor o mayor adjudicado peri-ICP (definido como el tiempo de aleatorización hasta 48 horas después de la ICP), o complicaciones vasculares importantes en el sitio de acceso.

Resultados

Incidencia Odds Ratio1 (IC 95%)

valor p Dosis baja de

HNF N = 1024

Dosis estándar de HNF

N = 1002 Primario Sangrado menor o mayor peri-ICP, o complicaciones vasculares importantes en el sitio de acceso

4,7% 5,8% 0,80 (0,54, 1,19) 0,267

Secundarios Sangrado mayor peri-ICP 1,4% 1,2% 1,14 (0,53, 2,49) 0,734 Sangrado menor peri-ICP 0,7% 1,7% 0,40 (0,16, 0,97) 0,042 Complicaciones vasculares importantes en el sitio de acceso

3,2% 4,3% 0,74 (0,47, 1,18) 0,207

Sangrado mayor peri-ICP o muerte, IM o RVO en el Día 30

5,8% 3,9% 1,51 (1,0, 2,28) 0,051

Muerte, IM o RVO en el Día 30 4,5% 2,9% 1,58 (0,98, 2,53) 0,059 1: Odds ratio: Dosis baja/dosis estándar Nota: IM - infarto de miocardio. RVO - revascularización del vaso objetivo

18

La incidencia de trombos del catéter fue de 0,1% (1/1002) y 0,5% (5/1024), en los pacientes aleatorizados a la “dosis estándar” y a la “dosis baja” de HNF, respectivamente, durante la ICP.

Cuatro (0,3%) pacientes no aleatorizados experimentaron trombos en el catéter de diagnóstico durante la angiografía coronaria. Doce (0,37%) pacientes enrolados experimentaron trombos en la vaina arterial, de los cuales 7 se reportaron durante la angiografía y 5 durante la ICP.

Tratamiento de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMST)

En un estudio aleatorizado y doblemente ciego (OASIS 6), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de Arixtra 2,5 mg, administrado una vez al día hasta por 8 días, o hasta el alta hospitalaria, frente a un cuidado habitual (placebo o HNF) en aproximadamente 12.000 pacientes con IMST. Todos los pacientes recibieron tratamientos estándar de IMST, a criterio de los investigadores, incluyendo revascularización con ICP primaria (31%), trombolíticos (45%) o no revascularización (24%). La edad media de los pacientes fue 61 años, y aproximadamente un 40% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 14% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente.

El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte e infarto de miocardio recurrente (re-IM), dentro de los 30 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, Arixtra fue superior al control. De los pacientes tratados con Arixtra o control, un 9,7% y 11,1%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,77, 0,96, p = 0,008). Este beneficio estadísticamente significativo fue evidente desde el Día 9 y se mantuvo hasta el Día 180.

En el Día 30, hubo una reducción de 13% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de Arixtra (Arixtra, 7,8%, control, 8,9%, índice de riesgo de 0,87, IC del 95%: 0,77, 0,98, p = 0,02), la cual fue evidente el Día 9 (Arixtra, 6,1%, control, 7,0%, índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,75, 0,99, p = 0,04) y se mantuvo hasta el Día 180 (Arixtra, 9,9%, control, 11,1%, índice de riesgo de 0,88, IC del 95%: 0,79, 0,99, p = 0,03).

En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, Arixtra redujo el riesgo de muerte y re-IM en el Día 30. De los pacientes tratados con Arixtra o control que recibieron trombolíticos, un 10,9% y 13,6%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0,79, IC del 95%: 0,68, 0,93, p = 0,003).

En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, Arixtra no brindó ningún beneficio de eficacia. En el Día 30, las tasas de incidencia de muerte y re-IM, en pacientes tratados con Arixtra y control, fueron 6,0% y 4,8%, respectivamente (índice de riesgo de 1,26, IC del 95%: 0,96, 1,66, p = 0,1).

En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, Arixtra redujo el riesgo de muerte y re-IM en el Día 30. De los pacientes

19

tratados con Arixtra o control, un 12,1% y 15,0%, respectivamente, experimentó un evento al Día 30 (índice de riesgo de 0,79, IC del 95%: 0,65, 0,97, p = 0,023). Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos concomitantes.

En la población general o en los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, el tratamiento con Arixtra no estuvo asociado con ningún aumento en el riesgo de sangrado. Tampoco cuando el medicamento se administró de manera concomitante con aspirina y tienopiridinas. En general, 1,1% de los pacientes tratados con Arixtra, y 1,4% de los pacientes control, experimentó alguna hemorragia severa al Día 9, definida de acuerdo a los criterios modificados de trombolisis en pacientes con infarto de miocardio (TIMI) por sus siglas en inglés.

En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1,3% y 2,0%, en los grupos tratados con Arixtra y control, respectivamente. En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1,0% y 0,4%, en los grupos tratados con Arixtra y control, respectivamente. En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 1,2% y 1,5%, en los grupos tratados con Arixtra y control, respectivamente.

En los pacientes sometidos a ICP no primaria (n=234), en la cual se registró que recibieron una terapia adjunta de anticoagulación con HNF durante el procedimiento (238 procedimientos), las tasas de incidencia de hemorragia severa, posteriores a la ICP, fueron bajas y similares en los grupos que recibieron Arixtra (1,7%; 4 casos) y control (1,3%; 3 casos) en el Día 9.

En aquellos pacientes con IMST que recibieron tratamiento con Arixtra, y fueron sometidos a ICP no primaria [n=311 (318 procedimientos)], con recomendaciones terapéuticas de anticoagulación con HNF durante el procedimiento, se notificó un evento de trombos en el catéter guía. Sin embargo, este paciente recibió HNF como tratamiento del evento de trombos en el catéter guía, no como profilaxis previa a la ICP.

Aproximadamente 1% de los pacientes fueron sometidos a cirugía de CDAC. En estos pacientes, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el Día 9 fueron 6,9% y 17,1%, en los grupos tratados con ARIXTRA y control, respectivamente.

Tratamiento de pacientes con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda sin Trombosis Venosa Profunda concomitante (TVP) Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (CALISTO) que incluyó 3.002 pacientes con trombosis venosa superficial espontánea aislada sintomática aguda, de los miembros inferiores, de al menos 5 cm de largo, confirmada por ultrasonografía de compresión. No se incluyeron los pacientes que tenían TVP concomitante o trombosis venosa superficial en los 3 cm adyacentes a la confluencia safeno-femoral. Se excluyeron los pacientes que tenían insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave

20

(aclaramiento de creatinina <30 ml/min), bajo peso corporal (<50 kg), cáncer activo, embolismo pulmonar (EP) sintomático o antecedentes recientes de TVP/PE (<6 meses) o trombosis venosa superficial (<90 días), o trombosis venosa superficial asociada a escleroterapia o a una complicación de la colocación de una vía intravenosa, o cuando hubiera alto riesgo de sangrado.

Los pacientes se aleatorizaron para recibir 2,5 mg de fondaparinux una vez al día o placebo durante 45 días además de medias de compresión, analgésicos y /o AINES tópicos. Se continuó el seguimiento hasta el día 77. La población en estudio era un 64% de mujeres, con una media de edad de 58 años; un 4,4% tenía un aclaramiento de creatinina <50 ml/min.

La variable primaria de eficacia, un índice combinado de EP sintomático, TVP sintomática, extensión de la trombosis venosa superficial sintomática, recurrencia de trombosis venosa superficial sintomática o muerte hasta el día 47, se redujo de forma significativa de un 5,9% de los pacientes tratados con placebo a un 0,9% en aquellos que recibieron 2,5 mg de fondaparinux (reducción del riesgo relativo: 85,2%; IC 95%, 73,7% a 91,7% [p<0,001]). La incidencia de cada componente tromboembólico de la variable primaria se redujo también de forma significativa en los pacientes con fondaparinux: EP sintomático [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP sintomática [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); reducción del riesgo relativo 83,4% (p<0,001)], extensión de trombosis venosa superficial sintomática [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); reducción del riesgo relativo 92,2% (p<0,001)], recurrencia de trombosis venosa superficial sintomática [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); reducción del riesgo relativo 79,2% (p<0,001)].

Las tasas de mortalidad fueron bajas y similares entre los grupos de tratamiento con 2 (0,1%) muertes en el grupo de fondaparinux frente a 1 (0,1%) muerte en el grupo placebo.

Se mantuvo la eficacia hasta el día 77 y fue congruente en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo pacientes con venas varicosas y pacientes con trombosis venosa superficial localizada por debajo de la rodilla.

El sangrado mayor durante el tratamiento se produjo en 1 (0,1%) paciente con fondaparinux y en 1 (0,1%) paciente con placebo. El sangrado no mayor clínicamente relevante tuvo lugar en 5 (0,3%) pacientes con fondaparinux y 8 (0,5%) pacientes con placebo.

Uso en Pacientes Pediátricos No se han establecido los perfiles de seguridad y eficacia de Arixtra en pacientes pediátricos. En un estudio abierto, 24 pacientes pediátricos diagnosticados con trombosis venosa en el ingreso al estudio (a excepción de un paciente que tuvo una trombosis arterial) recibieron tratamiento con Arixtra. Ningún paciente experimentó trombocitopenia inducida por heparina (TIH), aunque un paciente tuvo un antecedente médico de TIH después de una oxigenación por membrana y circulación extracorpórea. La mayoría de los pacientes eran hispanos (67%) y el 58% eran hombres. Diez pacientes tenían 1 a ≤5 años de edad (rango de peso corporal de 8 a 20 kg), 7 pacientes tenían 6 a ≤12 años de edad (con un rango de

21

peso corporal de 17 a 47 kg), y 7 pacientes tenían 13 a ≤18 años de edad (rango de peso corporal de 47 a 130 kg). Arixtra se administró a una dosis inicial de 0,1 mg/kg por vía subcutánea una vez al día. Se ajustó la dosificación para alcanzar las concentraciones máximas de fondaparinux sódico (0,5 a 1 mg/L). Un paciente recibió warfarina concomitante y Arixtra por 3 días durante el estudio. La duración mediana del tratamiento en este estudio fue de 3,5 días. El propósito de este estudio fue evaluar los perfiles farmacocinético y de seguridad de Arixtra en una población pediátrica. La mayoría de los pacientes (88%) alcanzó las concentraciones objetivo de fondaparinux después de recibir la primera dosis de fondaparinux. El modelado y la simulación farmacocinéticos demostraron que la dosis de 0,1 mg/kg una vez al día produjo concentraciones de fondaparinux que fueron similares a las observadas en adultos que recibieron Arixtra para el tratamiento de la TVP y la EP. No hubo diferencias aparentes entre los grupos de edad al momento de alcanzar las concentraciones objetivo de fondaparinux. Dos pacientes reportaron hemorragia durante el estudio. Uno experimentó encefalopatía hipertensiva acompañada por hemorragia intracraneal en el día 5 de la terapia, dando como resultado la suspensión de la administración de Arixtra. En otro paciente se reportó hemorragia gastrointestinal menor en el día 5 de la terapia, la cual dio como resultado una suspensión temporal de la administración de Arixtra.

Datos de Seguridad Preclínica

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de fondaparinux sódico.

Fondaparinux sódico no mostró ser genotóxico en la prueba de Ames, en la prueba de mutación anterógrada en células de linfoma de ratón (L5178Y/TK+/-), en la prueba de alteración cromosómica en linfocitos humanos, en la prueba de síntesis de DNA no programada en hepatocito de rata (UDS, por su sigla en inglés), ni en la prueba de micronúcleo de rata.

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas con dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 5 y 12 veces la exposición humana a una dosis de 2,5 mg, o 2 y 4 veces la exposición humana a una dosis de 7,5 mg, con base en el ABC) y no revelaron evidencia de alteración en la fertilidad ni daño en el feto a causa del fondaparinux sódico. Como los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta en humanos, ARIXTRA no debe prescribirse a mujeres embarazadas, a menos que el riesgo de ETV sobrepase el riesgo potencial para el feto.

DATOS FARMACÉUTICOS PARTICULARES

Lista de Excipientes

Cloruro de sodio Agua para inyectable

22

Ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajuste del pH, si es necesario.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, Arixtra no debe mezclarse con otros medicamentos.

Vida útil

La fecha de caducidad está indicada en el empaque.

Si se adiciona Arixtra a una minibolsa de solución salina al 0,9%, sería ideal que se infundiera inmediatamente, pero podría almacenarse a temperatura ambiente durante un periodo de hasta 24 horas.

Precauciones especiales para el almacenamiento

No congelar.

Naturaleza y Contenido del Envase

Las jeringas prellenadas para uso único de Arixtra están hechas con un barril de vidrio Tipo I (1 ml) conectado con una aguja de 12,7 mm y calibre 27, y cubiertas con un tapón émbolo de elastómero de bromobutilo o clorobutilo.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml se encuentra disponible en tamaños de empaque de 2, 7, 10 y 20 jeringas prellenadas, con émbolo de color azul y un sistema automático de seguridad.

Existe la posibilidad de que algunos tamaños de empaque no se encuentren disponibles comercialmente.

Instrucciones para Uso/Manejo

Las soluciones parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y cambio en la coloración antes de administrarlas.

Arixtra se administra por inyección subcutánea o intravenosa. No debe aplicarse por inyección intramuscular.

La inyección subcutánea se aplica de la misma forma que con una jeringa estándar. La administración intravenosa deberá llevarse a cabo a través de una línea intravenosa existente, ya sea de manera directa o utilizando una minibolsa de solución salina al 0,9% de volumen pequeño (25 ó 50 ml).

La jeringa prellenada de Arixtra se diseñó con un sistema de protección automática de la aguja para prevenir lesiones por pinchazo de aguja después de la inyección.

Las instrucciones para la autoaplicación mediante inyección subcutánea se incluyen en el folleto del envase.

23

Cualquier producto no utilizado o material de residuo debe desecharse de acuerdo con los requerimientos locales.

No todas las presentaciones están disponibles en todos los países.

Instrucciones detalladas

Partes de las jeringas: Protector de la aguja Émbolo Zona de sujeción (con los dedos) Funda de seguridad

Instrucciones de uso

1. Lave bien sus manos con agua y jabón y séquelas con una toalla.

2. Saque la jeringa de la caja y verifique que: • La fecha de caducidad no haya pasado

• La solución de 2,5 mg es clara e incolora, y no contiene partículas

• La jeringa no haya sido abierta o dañada.

3. Siéntese o recuéstese en una posición cómoda. Elija un lugar en el área abdominal inferior (barriga), cuando menos 5 cm abajo de su ombligo (Figura A). Alterne los lados izquierdo y derecho del área abdominal inferior en cada inyección. Esto ayudará a reducir el malestar en el sitio de inyección. Si no es posible aplicar la inyección en el área abdominal inferior, solicite la asesoría de su médico o enfermera.

Figura A

4. Limpie el área de inyección con una toallita o algodón impregnado con alcohol .

24

5. Retire el protector de la aguja, primero gírelo (Figura B1) y luego tire de él en línea recta hacia afuera del cuerpo de la jeringa (Figura B2). Deseche el protector de la aguja. Nota importante: • No toque la aguja o no permita que ésta entre en

contacto con cualquier superficie antes de la inyección.

Es normal observar una burbuja de aire pequeña en la jeringa. No trate de eliminar esta burbuja de aire antes de aplicar la inyección para asegurar que no se pierda nada de medicamento.

Figura B1

Figura B2

6. Pellizque suavemente la piel ya limpiada para hacer un pliegue. Sostenga el pliegue entre los dedos pulgar e índice durante toda la inyección (Figura C).

Figura C

7. Sostenga firmemente la jeringa por la zona de sujeción para los dedos. Inserte la aguja por completo dentro del pliegue de la piel en ángulo recto (Figura D).

Figura D

25

8. Inyecte TODO el contenido de la jeringa presionando el émbolo hasta el tope. (Figura E). Figura E 9. Suelte el émbolo para que la aguja se retire automáticamente de la piel y regrese a la funda de seguridad, donde será bloqueada permanentemente (Figura F). Figura F

No tire la jeringa usada en el contenedor de basura de su casa. Deséchela como su médico o farmacéutico le haya indicado.

Todo medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT): Tel. 1722.

Número de versión: GDS13/IPI 11 / EMA JUN 2014

26

27