Comment éviter les carbapénèmes - CPias Auvergne … · 1 Rémy Gauzit Unité de réanimation...
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1
Rémy GauzitUnité de réanimation thoracique
CHU Cochin - Paris V
Comment éviter les carbapénèmes ?
Déclaration des liens d’intérêts 2010 – 2013
•Vice-président de la Spilf•Intervenant au titre d’orateur
Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Bayer, Astra-Zeneca, Novartis
•Participation à des groupes de travailJanssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Astra-Zeneca
•Invitation congrès/journées scientifiquesJanssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Pfizer, Astra-Zeneca
2
Résistance de E coliaux céphalosporines de 3ième génération
(85 à 100 % de BLSE)
Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/Database.aspx
2003 : < 1% 2011 : 9,1%2010 : 7,2%
3
2008Doripénème
Traitement de référence des BLSE : carbapénèmes
2002Ertapénème
1995Méropénème
1985Imipénème
MAIS …
Evolution de la consommation de carbapénèmes
France 1999-2009
4
• Spectre très large, pression de sélection sur flore s commensales
• ���� perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases
Emergence de souches carbapénèmes-R
• Spectre très large, pression de sélection sur flore s commensales
• ���� perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases
Armand-Lefèvre L AAC 2013
Emergence de souches carbapénèmes-R
Réanimations CHU Bichat•Etude cas/témoin•36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN p énèmes-R
5
K. pneumoniae : proportion de souches invasives
résistantes aux carbapénèmes, Europe, 2011
(rapport EARS-Net à paraître)
Italie : 26,7%
(N=615) * Grèce : 68% (N=1640) *
Chypre : 16% (N=83)
Hongrie : 2%
(N=413) *France : <0,5%
(N=1640)
* Augmentation significative (2008-2011)
Epidémiologie des carbapénémases en France
Signalements
2009 102010 282011 1132012 (9 mois) 139
6
Nordmann P 2012
« l’usage des carbapénèmes, loin d’être idéal, doit être regardé comme une « fausse bonne solution » : il s’agit
d’une solution efficace sur le plan thérapeutique à l’échelle individuelle, mais d’une solution à haut risque car favorisant le développement de carbapénémases »
« Il est recommandé d’utiliser chaque fois que poss ible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des
infections dues à des entérobactéries BLSE (notamme nt en cas d’infection urinaire, site le plus souvent conc erné) ».
Fev 2010
COMAI APHP 2010
7
Alternatives : deux situations différentes
Per os :- Fosfomycine- Nitrofurantoïne- Amox/ac clav- Cefixime + amox/ac clav- Pivmécillinam- (Fluoroquinolones, TMP/SMX)
Parentérale :- Aminosides si S- C3G si S ?
Infections peu sévères(IU basses +++)
- Essentiellement E. coli- Peu graves- Faible inoculum- Ambulatoire, voie orale ou
traitement IV/IM court
Infections invasives
- Entérobactéries diverses- Graves- Inoculum plus important- Concentrations suffisantes dans le foyer infectieux
- Milieu hospitalier
ββββ-lactamines - ββββ-lactamines + inhibiteurs +++- Témocilline- C3G/Aztréonam si S- Céphamycines
Associations avec fosfomycineTigécyclineColimycine
Alternatives : deux situations différentes
Per os :- Fosfomycine- Nitrofurantoïne- Amox/ac clav- Cefixime + amox/ac clav- Pivmécillinam- (Fluoroquinolones, TMP/SMX)
Parentérale :- Aminosides si S- C3G si S ?
Infections peu sévères(IU basses +++)
- Essentiellement E. coli- Peu graves- Faible inoculum- Ambulatoire, voie orale ou
traitement IV/IM court
8
25 fev 11
9 jan 10
• Le plus svt traitement de sauvetage, hors AMM (PAVM, bactériémie, ILC, ostéomyélite, IU…)
• Retard thérapeutique
• Succès clinique 12 à 75 % !!!
• « Meilleure » indication (et de loin) : les IIA« Mauvaises » indications : PAVM
septicémiepyélonéphrite
9
Témocilline
• Dérivé semi-synthétique de la ticarcilline• Molécule « orpheline », Belgique, Royaume Uni
Indications: infections urinaires, respiratoires, bactériémiesPosologie 2g IV /12 h
Boelaert J JAC 1983 ; 11 : 349Hampel B Drugs 1985 ; 29 (suppl 5) : 135
Lockley MR Drugs 1985 29 (suppl 5) : 1106 Livermore DM JAC 2009 ; 63 : 243
• Vd : 0,2 l/kgDemi-vie 4-5hForte liaison protéique : 70 à 85 %Elimination rénale lente (40-45 ml/min)
Témocilline
• Spectre étroit: entérobactéries, Burkholderia cepacia , H. influenzae , M. catarrhalis , N. gonorrhoeae
• CMI des entérobactéries « élevées » (CMI 90 : 16 mg/l) Mais stables dans le temps Non hydrolysée par ββββ-lactamases (BLSE, AmpC) et céphalosporinases
• Pas de breakpoint « officiels » de l’EUCASTEn fonction des breakpoints choisis (8 mg/l ou 32 mg/l) 83 à 100 % des BLSE sont S
• MAIS… Livermore DM JAC 2009; 63 : 243
Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37
10
Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l
Breakpoint 8 mg/l
Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l
Breakpoint 8 mg/l
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Témocilline
• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)
De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l
Breakpoint 8 mg/l
• 2 g x 3 ou 6 g en continue ?
• Absence effet indésirable
Laterre PF ECMID 2008
Témocilline
• Données cliniques essentiellement années 80
• Activité certaine sur les BLSE, mais absence de données d’efficacité cliniques conséquentes sur les infections « graves »
• ATU en France Démarche pour AMM « accélérée » en cours
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Stratégie d’épargne des carbapenems …
Pourcentage de souches sensibles aux C3G selon CA-SFM : 3 %
145 PNA à E coli BLSE
Hors molécules de « recours » Et hors Bétalactamines S = 74 (51%)
Béta-lactamines (hors carbapénemsS =68 (47%)
SXT
S=18%
FQ
S=39%Amox-clav S = 10 %
Pip-taz : S = 94%
Céfoxitine S = 81%
Sensible qu’aux carbapénèmes 3 cas (2%)
Guet-Revillet, JR Zahar. RICAI 2012. Communication 8/2o
13
Les nouvelles concentrations critiques- entérobactéries et C3G -
Antibiotique 2005 2008-2011
CMIS - R
DiaS - R
CMIS - R
DiaS - R
Céfotaxime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >2 ≥ 26 - <23
Ceftazidime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >4 ≥ 26 - <21
Céfépime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >4 ≥ 26 - <21
(Aztréonam) ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <17 ≤ 1 - >8 ≥ 26 - <21
Eucast et CA-SFM
Diamètres d’inhibition C3G / E. coli BLSE(Reussir, 2010)
0
5
10
15
20
25
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
N d
e so
uche
s de
E. c
oli
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Diamètres (mm)
2005 2011
19% 5%
55% 22%
42% 26%
% de S sans interprétation2005 2011
CTX(n=111)
CAZ(n=106)
FEP(n=106)
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En pratique, peu de souches seront classées S…
• Sur 400 EBLSE testées (Diamètre / CMI) : (Bert, … MHNC. Poster 567. Ricai 2012)
• CTX : 2,5% - 2,25%
• CAZ : 13,5% - 12,75%
• FEP : 24% - 18,5%
• ATM : 14,25% - 6,75%
Paterson. JCM.2001
Proportion de souches de KP BLSE avec CMI ≤ 1 mg/L.
• Sur 1409 EBLSE (70% E coli) (Diamètre / Vitek / Phoenix) : (Prots, … Azurclin. Poster 237. Ricai 2012)
• CTX : 5,9%
• CAZ : 24% - 34,5% - 16,1%
• FEP : 24,4%
• ATM : 13,7% - / - 14,9%
Question légitime du clinicien
« Etes-vous sûr que le traitement par cette C3G sera efficace chez mon patient ? »
15
Simulation de Monté-Carlo10 000 pts traités par ceftriaxone 2g/24h
CMI % T > CMI
0.51248
40%100100100878
50%10010099581
60%10010093250
70%100997460
Arguments PK/PD : plutôt pour
Corrélation CMI/éfficacité
Andes, Clin Microbiol Infect 2005
Analyse de 5 études publiées :
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C3G +++
Amoxicilline/clavulanate +/-Aztréonam +/-
céphamycines -
Pipéracilline/tazobactam ++Témocilline +
Thomson, Antimicrob Agents Chemother 2001Lopez-Ferrero, Clin Microbiol Infect 2010
Lee, J Antimicrob Chemother, 2006Soubirou, ICCAC 2013
Effet inoculum/EBLSE in vitro :
Effet inoculum
Modification parfois très importante des CMI en fon ction de l’inoculum
Thomson. AAC. 2001.
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Effet inoculum
Modification parfois très importante des CMI en fon ction de l’inoculum
Thomson. AAC. 2001.
• Un enjeu écologique certain
• Un des éléments de réponse à cette problématique
• Nécessite de disposer de la CMI exacte de la C3G
• Applicable d’emblée hors infections « graves »
Quelles applications aujourd’hui des nouvelles recommandations ?
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Evaluation de l’impact de la mesure quand elle est appliquée
G1 : 15 pts ≥ 1 hémoc à EBLSE de nov 2011 à juin 2012
G2 : 15 pts ≥ 1 hémoc à EBLSE avant nov 2011
G2 : 12 pts ont reçu de l’imipénème en probabiliste ouaprès documentation
G1 : imipénème en empirique 0après reception de l’antibiogramme :
imipénème 2 ceftazidime 1 ; poursuite C3G probabiliste 2pip/taz 4 ; autre 6
J. Gallou – RICAI 2012 - N°9O