COHCOH

Dr. Vincenzo Volpicelli

Fertility Center Cardito

ClomipheneClomiphene

Seconda Università degli Studi di Napoli

SUNfert

Dipartimento di Scienze della Vita

ClomifeneClomifene

Greenblatt et al. in 1961Greenblatt et al. in 1961

Il più usato farmaco nel Il più usato farmaco nel trattamento dell’infertilità trattamento dell’infertilità femminilefemminile

Struttura chimicaStruttura chimica

2-(4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl) phenoxy)-N,N-diethyl-ethanamine

(CC2626HH2828CINO)CINO) 

Associazione di 2 isoformeAssociazione di 2 isoforme

diastermeric mixture of two ge iEnclomifeneEnclomifene (E-Clomifene)(E-Clomifene) somers:

E-clomife e

A ZuclomifeneZuclomifene (Z-Clomifene)(Z-Clomifene)

CC FarmacocineticaCC Farmacocinetica

o Biodisponibilità: >90%o metabolismo: epatico (con circolazione

entero-epatica)o emivita: 5-7 ggo escrezione:

o 90% renale o 10% biliare fecale in forma di ossido-

CC, 4-OH-CC, e defetyl-CC)

Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ: “single-dose Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ: “single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers”. Fertil Steril 1986; 64:392-6 pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers”. Fertil Steril 1986; 64:392-6

Circolazione entero-epaticaCircolazione entero-epatica

Riassorbimento a livello dell’intestino Riassorbimento a livello dell’intestino tenue tenue

Circulazione portaleCirculazione portale fegato fegato

Circolazione entero-Circolazione entero-epaticaepatica

CC terapiaCC terapiaIndicazioniIndicazioni

Pervietà tubarica

Anovulazione MAP + (WHO group II) ** integrità ipofisi Gonadotropine normali o poco elevate Produzione estrogenica sufficiente

Infertilità inspiegata (?)

** World Health Organization Scientific Group Report . Consultation on the diagnosis and treatment of endocrine forms of female infertility. World Health Organization Technical Report Series 514. Geneva: World Health Organization; 1976

FarmacodinamicFarmacodinamicaa

Estrogeno non steroideoEstrogeno non steroideo

Agonista/anatagonista estrogenicoAgonista/anatagonista estrogenico

Modulatore selettivo dei recettori Modulatore selettivo dei recettori estrogenici (SERM)estrogenici (SERM)

FarmacodinamicFarmacodinamicaa Ipofisi anterioreIpofisi anteriore

• cellule gonadotropecellule gonadotrope

IpotalamoIpotalamo Neuroni anteriori Neuroni anteriori Neuroni medio-basaliNeuroni medio-basali

modo di azionemodo di azione

Inibisce il feed-back negativo degli Inibisce il feed-back negativo degli estrogeniestrogeni a livello ipotalamico ed a livello ipotalamico ed adenoipofisarioadenoipofisario"Sensing" bassi livelli estrogenici"Sensing" bassi livelli estrogenici

Gn-RH: secrezione +++Gn-RH: secrezione +++FSH: secrezione +++ FSH: secrezione +++

EFFETTIEFFETTISpontaneo Clomifene

Follicolare pre-ovulatorio 21.6 +/- 2.9 23.8 +/- 3.1

Corpo luteo recente 15.1 +/- 1.85 16.1 +/- 2.9

thickness 10.6 +/- 1.8 mm 11.1 +/- 2.02

** Huneeus A (Rev Chil Obstet Ginecol. 1994;59(6):463-8)

Questi dati suggeriscono che il follicolo, sotto l’influenza del CC, ha bisogno di raggiungere una massa critica maggiore, rispetto all’ovulazione spontanea, per produrre abbastanza estradiolo in grado di bloccare la secrezione di FSH e permettere il surge pre-ovulatorio di LH.

Incremento della fertilitàIncremento della fertilità

Numero ovociti: +++ Numero ovociti: +++ Superamento delle disfunioni ovulatorieSuperamento delle disfunioni ovulatoriePreciso timing di inseminazione o Preciso timing di inseminazione o

rapporti mirati rapporti mirati Aumentata concentrazione di Aumentata concentrazione di

spermatozoi all’interno del tratto spermatozoi all’interno del tratto riproduttivo femminile riproduttivo femminile

Se si dimentica una doseSe si dimentica una dose

Assumere la dose appena possibile

Non prendere una doppia dose il giorno seguente

CC somministrazioneCC somministrazione

50-250 mg/die 50-250 mg/die

dal 1°-6° giorno del ciclodal 1°-6° giorno del ciclo

per 5-7 ggper 5-7 gg

Ovulazione: 5-10 gg dopo l’ultima Ovulazione: 5-10 gg dopo l’ultima compressacompressa

Clomid, Serofene 50 mg cprClomid, Serofene 50 mg cpr

HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore misura ≥18 mm o surge spontaneo di LHmisura ≥18 mm o surge spontaneo di LHIUI 36 ore dopo HCG IUI 36 ore dopo HCG HCG 2.500 UI im 6 gg dopo la prima dose di HCGHCG 2.500 UI im 6 gg dopo la prima dose di HCG

CC dose in obeseCC dose in obese

Fino a 250 mg/die*Fino a 250 mg/die*

CC non si concentra nel tessuto CC non si concentra nel tessuto adiposo adiposo

La nessità di maggiori dosi di CC è dovuta a:

gravità maggiore di anovulazione gravità maggiore di anovulazione

alti livelli sierici di androgeni alti livelli sierici di androgeni

*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

CC dal 3° o 5° giornoCC dal 3° o 5° giorno

Simili in entrambi i gruppi: *parametri morfometrici

datatazione istologica endometriale,

Paramentri ultrasonografici thickness endometrio

** Triwitayakorn A, et al (Fertil Steril. 2002 Jul;78(1):102-7)Triwitayakorn A, et al (Fertil Steril. 2002 Jul;78(1):102-7)

CC tinizio somministrazioneCC tinizio somministrazione

no differenzeno differenze** in oocita qualità:in oocita qualità:

vascularità perifollicolare vascularità perifollicolare

inin recettività endometriale:recettività endometriale: thickness endometrialethickness endometrialeDoppler flow index delle branche Doppler flow index delle branche

ascendenti aa. uterine e vasi ascendenti aa. uterine e vasi sottoendometrialisottoendometriali

*Cheung W, Ng EH, Ho PC: *Cheung W, Ng EH, Ho PC: Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2881-4Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2881-4

IUS endometriale al 12° gg

CC time of administeringCC time of administering**

**Biljan MM, Mahutte NG, Tulandi T, Tan SL (Fertil Steril. 1999 Apr; 71(4):633-8)Biljan MM, Mahutte NG, Tulandi T, Tan SL (Fertil Steril. 1999 Apr; 71(4):633-8)

1-5 days1-5 days 5-9 days5-9 days

FolliclesFollicles

numeronumero ++ + + ++ + +

follicolarefollicolare ++ + + ++ + +

Precocità crescita follicPrecocità crescita follic + + ++ + + ++

Periodo prima di IUIPeriodo prima di IUI 8 (4-14) days8 (4-14) days 6 (2-7) days6 (2-7) days

Pregnancy rate/cyclePregnancy rate/cycle 25%25% 0%0%

CC outcome/tempo di CC outcome/tempo di somministrazionesomministrazione

**Dehbashi S, Vafaei H, Parsanezhad MD, Alborzi S (2006)Dehbashi S, Vafaei H, Parsanezhad MD, Alborzi S (2006)

1-5° days1-5° days 5-9° days5-9° days

ovulation ratesovulation rates 72.8%72.8% 70.8%70.8%

pregnancy ratespregnancy rates 40.5%40.5% 19.5%19.5%

Outcome ovulazioneOutcome ovulazione

80% per ciclo80% per ciclo

Pregnancy OutcomePregnancy Outcome

USG pregnancy rate/cycle: 18% **

live-birth rates/cycle : 5-8% **

* * Published overallPublished overall

Scarso outcome gravidico Scarso outcome gravidico non CC-dipendendentenon CC-dipendendente**

over 38 Senescenza ovarica precoce dispermia endometriosi Flogosi annessiali Coppie con infertilità >3 anni

* * Infertility and IVF Specialist Clinic Gurnee & Crystal Lake, Illinois

PR/Ovulazione dPR/Ovulazione discrepanzaiscrepanza

effetti antiestrogenici effetti antiestrogenici prolungati:prolungati: recettività recettività

endometrialeendometriale * * muco cervicale muco cervicale ****

blood flowblood flow aa. uter. aa. uter. Cattiva qualità Cattiva qualità

ovocitiovociti

** Frydman R et al: (Fertil Steril. 1993;59:1179–1186) Frydman R et al: (Fertil Steril. 1993;59:1179–1186)

**** Gelety TJ, Buyalos RP. (Fertil Steril. 1993;60:471–476)

40% 40% impiantoimpianto

12-25% PR12-25% PR

80% 80% ovulazioneovulazione

Asincronia maturazione Asincronia maturazione endometrialeendometriale*

*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

• Mucosa• Ghiandole endometriali• Stroma endometriale

Muco cervicaleMuco cervicaleMittelschmerzMittelschmerz

Mittelschmerz è uno dei più comuni segni di ovulazione . 

È il nome dato al dolore in zona pelvica dovuto allo scoppio del follicolo. 

Il termine, di origine tedesca, deriva da «dolore di metà ciclo». 

Si tratta di un dolore acuto che dura solitamente minuti o ore; di solito non necessita di antidolorifici. 

Muco cervicaleMuco cervicale«Spinbarkeit»«Spinbarkeit»

Illustra l’elasticità del Illustra l’elasticità del muco pre-ovulatorio e la muco pre-ovulatorio e la sua capacità di “stirarsi” sua capacità di “stirarsi” per 15-23 cm per 15-23 cm

Fern test (1955)Fern test (1955)

• Il muco cervicale disteso su un vetrino ed osservato al M.O. dopo essiccamento, si dispone in forma di “felce”

• Quando la secrezione estrogenica è elevata

• Al momento dell’ovulazione

• Interessa il muco cervicale e la saliva

Fern test Fern test

Berthou J and Chretien F.C.: “Double sodium and potassium sulphates revealed by microprobe Berthou J and Chretien F.C.: “Double sodium and potassium sulphates revealed by microprobe analysis in dried cervical mucus: a mid-cycle crystallographic index” (Human Reproduction analysis in dried cervical mucus: a mid-cycle crystallographic index” (Human Reproduction Update 1997;3,4: 347-358).Update 1997;3,4: 347-358).

• depende dall’azione degli estrogeni

•Massimo ferning riflette la massima recettività agli spz

• Il core dei dendriti è formato principalmente da NaCl ed in parte da KCl

Chrétien F.C. and Berthou J.: “Chrétien F.C. and Berthou J.: “A new crystallographic approach to fern-like A new crystallographic approach to fern-like microstructures in human ovulatory cervical mucus”. microstructures in human ovulatory cervical mucus”. Human Reproduction, Vol. 4, No. 4, Human Reproduction, Vol. 4, No. 4, pp. 359-368, 1989pp. 359-368, 1989

Insler cervical scoreInsler cervical score

PARAMETRI 0 1 2 3 SCORE

Quantità muco

assente scarso in gocce abbondante . . .Spinbarkeit assente cm 2-3 cm 4-6 cm 8-10 . . .Ferning assente linear

Scarse ramificazioni

Ramificazioni multiple . . .

Cervice chiusaparzialm.

apertoaperta

Completam. aperta . . .

total score . . .

0-3 maturazione follicolare inadeguata0-3 maturazione follicolare inadeguata10-12 maturazione ottimale10-12 maturazione ottimale

CC blood flow*CC blood flow*

uterine blood flow:uterine blood flow:

diminuisce anche diminuisce anche durante la fase durante la fase luteale precoce, nel luteale precoce, nel momento momento dell’impianto dell’impianto embrionaleembrionale** 50

60

70

80

90

100

110

1° 5° 9° 14° 16° 19° 24°

**Hsu CC, Kuo HC, Wang ST, Huang KE. (Obstet Gynecol. 1995 Dec;86(6):917-21)

(Index Resistance)

Cattiva qualità ovociti

Apoptosi CC-indotta nelle cellule Apoptosi CC-indotta nelle cellule della granulosadella granulosa

ridotti livelli intraovarici di E2ridotti livelli intraovarici di E2

Vantaggi CC vs. GnVantaggi CC vs. Gn

Diminuito rischio di complicanze:

problemi di iniezione problemi di iniezione OHSS OHSS gravidabze multiplegravidabze multiple

CC effetti collaterali (CC effetti collaterali (≥1%) ≥1%) Hot flashes Dolori addominali Fenomeni acneici Aumento di peso Aumento volme ovarico

reversibile Cisti ovariche Rischio di cancro ovarico Malformazioni fetali

EE2 2 co-co-somministrazionesomministrazione

Per contrastare gli effetti avversi Per contrastare gli effetti avversi della somministrazione di CC della somministrazione di CC

Shail K. Chaube, Pramod V. Prasad M, Sonu C. Thakur and Tulsidas G. Shrivastav: “Estradiol protects clomiphene citrate–induced apoptosis in ovarian follicular cells and ovulated cumulus–oocyte complexes” Fertility and Sterility 2005; 84,2:1163-1172

CC dal 3° gg etinil E2 per os 0.05 mg/die oppure estradiolo valerato

dall’8° giorno per 5-26 gg hCG 10.000 IU quando un follicolo >18 mm Rapporti mirati al giorno HCG Oppue IUI was 24–36 ore dopo hCG progesterone 50 mg/die im 3 gg dopo IUI fino a test di

gravidanza positivo

Gerli. Intrauterine insemination. Fertil Steril 2000; 73,1:85-89Gerli. Intrauterine insemination. Fertil Steril 2000; 73,1:85-89

EE2 2 co-somministrazioneco-somministrazione**

CC only CC + EE

FSH, LH, E2 no s.s.d. no s.s.d

uterine a. PI no s.s.d no s.s.d

endometrial thickness + + + +

n. preovulatory follicles

no s.s.d no s.s.d

pregnancy rate 6.25% 37.5%

miscarriage 18.75% 6.25%

*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

EE2 2 co-somministrazioneco-somministrazione**

EE to reverse the antiestrogenic effects of CC*

*Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

■ ■ CC only; □ = CC + ethinyl E2.CC only; □ = CC + ethinyl E2.

Supplementatione Supplementatione fase lutealefase luteale

dal 3° giorno dopo ovulazione dal 3° giorno dopo ovulazione progesterone im 50 mg/die progesterone im 50 mg/die oppureoppure

Progesterone gel vaginale 200 mg/die Progesterone gel vaginale 200 mg/die ββ-hCG sierico valutazione dopo 15 gg-hCG sierico valutazione dopo 15 ggUSG  15-20 gg dopo ovulazioneUSG  15-20 gg dopo ovulazione

CC + IUI or ITCC + IUI or IT

IUI: singolo IUI 24–36 ore dopo hCG

Eventuali ulteriori IUI 24 e 48 ore dopo

Rapporti mirati

vitalità ovociti: 6-24 hvitalità ovociti: 6-24 hVitalità spz.: 48-72 hVitalità spz.: 48-72 h

0

10

20

30

40

%

unfriendlinesscervical

unexplainedsterility

male factors

CC + IUI Pregnancy OutcomeCC + IUI Pregnancy Outcome