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最終講義私が辿った研究の軌跡

応⽤⽣命システム⼯学分野

新関久⼀2020年３⽉６⽇

Career Timeline

鶴岡⾼専卒医学部技官

⽣理学第⼀講座望⽉･⽥澤･⼩野

研究室

1975

⼯学部電⼦情報⼯学科

助⼿⽣体情報⼯学講座宮本･河原･マッセル

研究室

1990

定年退職

2020

産業技術短⼤講師

1988.4

1988

応⽤⽣命システム⼯学科

助教授

2000.4.

2000

UCSD visiting scholar

出⽣

2000.2.

1954研究室独⽴

20011996

助教授

2003

教授学位(

⼯学)

取得

⼭⼤医学部⽣理学第⼀講座

学位(

医学)

取得

電⼦情報⼯学科⽣体情報⼯学講座

19871964

1965メキシコGP優勝1/12 scale modelスロットレーシングカーブーム(全国200か所にサーキット)

1970

⾼専⼊学

1993

講師

PC黎明期4004,8008,Z80,8086

Apple IIASCII購読

最初の学会発表（第９回東北⽣理談話会 1976.10.23-24, 於⼋郎潟ハイツ）

CRO

X-Y recorder

M1

M2

Model box

Motor

体プレティスモグラフ法による肺気量測定の簡易化の試み

𝑉 𝑓∆𝑃∆𝑃

𝑃 ∆𝑃 𝑃

𝑉 𝑓∆𝑃∆𝑃

𝑃 ∆𝑃 𝑃

S

𝑉∆𝑉/∆𝑃∆𝑉/∆𝑃

𝑉･簡単な物理法則が⽣体計測に使われている→意を少し強くした

𝑉∆𝑉/∆𝑃∆𝑉/∆𝑃

𝑉1𝛾

𝑃𝑉 𝑃 ∆𝑃 𝑉 ∆𝑉 ,∴ 𝑉∆𝑉∆𝑃

𝑃 ∆𝑃

Chorioallantoic capillary

Air cell

⾚⾎球内ガス交換速度に関する研究

･⾚⾎球膜を介するガス拡散はCO2がO2に⽐べ速いPo2 (mmHg)

So2

(%)

O2 dissociation curve

CO2+H2O ⇄ H2CO3 ⇄ HCO3-+H+

pH=pK’+log([HCO3-]/[CO2])

(Henderson-Hasselbalch equation)

Q:1個のRBCが肺を通過する時間は？ーCO2の拡散速度はどのくらい速いのか？ーPco2電極は開発されていたが、応答速度は遅いー酸素のように光で計測できないか→CO2⽔和反応を利⽤

･Rapid flow 法･Stopped flow法（Chance,1940）

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⾚⾎球内CO2拡散速度の計測4-MUstopped flow device

carbonic anhydrase

⾃作した装置

最初の論⽂Inward RBC:8 Ex:65mmHg

Outward RBC:67 Ex:7mmHg

single RBC model

𝛼 =(α𝐷

𝛼 𝑎 𝑃 𝑏 CO2 dissociation curve

最初の論⽂ ーデータ解釈の誤りー･RBC suspensionも混合するSalineも[HCO3

-]は同じ･Stoichiometricには[HCO3

-]は混合後変化していない･ところが[HCO3

-]の異なるRBCとSalineを混合するとPCO2が⼤きく変化したBand3 proteinInhibitor: SITS

SITS:4-acetamido-4’-isothiocyano-stilbene-2,2’-disulphonic acid 応答がhalf-timeで30%ほど速くなった

勉強会

⾦曜ゼミ（17:00〜19:30）⽣理学コロキウム，データ報告会第⼀内科、教育学部の教員も参加

⽔曜ゼミ（7:00〜8:30）⼟居先⽣ 教授ゼミ（週１） 望⽉先⽣

･論⽂内容を他⼈に分かり易く伝える練習

抄読会 担当者は英⽂暗記→プレッシャ⽣化学／⽣理学の知識を徹底的にたたき込まれた

･呼吸⽣理学分野の論⽂を読むことに慣れ研究動向を知る

これらのゼミが全て⾎となり⾁となって役に⽴った若いうちは与えらえた仕事は進んで努⼒すべきやがてそれが種となり，前途が開けてくる

⾃分で本を買わないと知識は⾝につかないー本を買うのは消費ではなく投資ー

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肺拡散能⼒の計測肺拡散能⼒（Diffusing Capacity; DL）：肺胞から肺⽑細管⾎へのガス移動の効率

･O2はback pressureがあり反応速度を無視できない･COはO2に⽐べ200倍以上Hbとの親和性が⾼い

1/DL=1/Dm+1/Vc:反応速度、Vc:⾎管床容積

𝐷𝑉

𝑃 𝑃𝑉

𝑃 47 ∆𝑡𝑙𝑛𝐹𝐹

𝑑𝑉𝑑𝑡

𝐷 · 𝐹 𝐷𝑉

𝑃 𝑃

0.3%CO, 10%He, 21%O2

･CO濃度をリアルタイムで計測する⼿段がない･臨床では息こらえによるsingle breath法を使⽤

･CO濃度を連続測定できないのであれば肺内濃度を推定してみよう→呼吸モデル

肺拡散能⼒の計測PDP-11→VAX-11(⽶国DEC社)Rebreathing のmodel simulation

0.3%CO, 10%He, 21%O2

･息こらえ→再呼吸

変数：DL, VRB, VD

Mass balance equations

⼯学部に赴任(1990)

宮本教授 河原助教授 Mussell講師

･スタッフ(電⼦情報⼯学科 ⽣体情報講座)宮本嘉⺒教授、河原剛⼀助教授(北⼤教授)、Mike Mussell講師(英Sussex⼤)

⾼橋⿓尚助⼿(現旭川医⼤准教授)、⻄館泉助⼿(現東京農⼯⼤准教授)⿑藤直助教 技術職員:⾦澤洋⼦さん、⽔沼充さん、佐藤典⼦さん、鵜川成美さん

･1990年当時の研究テーマ運動時の呼吸調節（宮本）、中枢運動プログラムの神経機序（河原）宮本先⽣

Impedance cardiographyの⾃動化に世界に先駆けて成功運動時の⼼拍出量計測に応⽤国際会議の準備代謝計測のためのソフトウェア開発と実験

運動時の換気量、ガス交換指標の⾮対称性応答宮本先⽣との最初の共著論⽂

･ランプ負荷では漸増相では遅れるが漸減相では遅れが⾒られない

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運動時の換気量、ガス交換指標の⾮対称性応答･何とか⾮対称性応答のメカニズムを明らかにできないか･酸素摂取量、炭酸ガス排出量、換気量の順に応答→酸素摂取量に⾮対称応答・筋細胞内MtでのO2利⽤に⾮対称性は考えにくい

3-compartment model

筋細胞の酸素摂取時定数：m⼼拍出量の時定数：Q⾎流分配の時定数：fMuscle volume：Vm

⾮対称性応答のモデリングON

OFF

ーStep応答で実験データに合うVm、Q、f、mを決定

⾮対称性応答のモデリングincremental decremental

筋への⾎流分配が⾮対称性を⽣ずる要因ー第⼀版には膨⼤なreviewerからのコメントー論⽂掲載まで⾜掛け3年を要したーreviewerへの反論で鍛えられる

Geisel LibraryProf. Peter WagnerDivision of Physiology

UCSD Medical Teaching Facility

在外研究員(2000.2〜) UC San Diego

参画したプロジェクト･低酸素環境下の最⼤⼼拍出量挙動･⼼エコー剤(optison)の呼吸循環系への影響

White Mountain Research Station (3800m)

John B. West教授の⾨下⽣VA/Q不均等分布解析法の提唱者酸素輸送に纏わる論⽂を精⼒的に発表

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低酸素環境下での最⼤運動Specific Aim･急性低酸素下ではQmaxは低下しないのに慢性低酸素下ではなぜQmaxが低下するのか

J Appl Physiol 61:260-270, 1986 J Appl Physiol 64:1309-1321, 1988

5

10

15

20

25

30

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

NormHypo

Q (l

/min

)

Vo2 (l/min)

0

5

10

15

20

25

30

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

NormHypo

Q (l

/min

)Vo2 (l/min)

Acute hypoxia Chronic hypoxia

低酸素環境下での運動時⼼拍出量ーQmax低下に対する⾃律神経の関与を調査

交感神経遮断(SB):propranolol、副交感神経遮断(PB):glycopyrrolate急性：(normoxia+hypoxia)×(intact, SB, PB) 慢性：(hyperoxia+normoxia)×(intact, SB, PB)

ひたすらＱの計算

Open circuit法による⼼拍出量の計測、解析⼿法の⾃動化に取り組む

低酸素環境下での最⼤⼼拍出量の挙動

･⾼地馴化時のQmax低下に⾃律神経の関与は少ないーHctが上昇し⾎液粘性が⾼くなるため⼼⾎管系にはQmaxが低下した⽅が効率が良い？

Vo2max

在外研究で感じたこと･研究projectのEthics Committeeへの申請

ーBackground, Significance, Hypothesisなどの記述の質が⾼く、論⽂レベル

･実験データの取得、分析、論⽂執筆の分業化ー実験の準備：technician、実験：project scientist、解析･論⽂執筆：faculty

･プライベートーアパートの契約、保険会社とのやりとり

「＊&$#+\?]

･他国のVisiting Scholarとのコミュニケーションー昼⾷時はお国柄、習慣、伝統etcの情報交換ー⽇本の様々な⽂化を英語でうまく説明できず悔しい思い

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⽣体リズム間のカップリング

脊髄⼤脳半球 ⼩脳

中脳歩⾏誘発野

前肢神経 後肢神経

伸筋

屈筋遊脚相 着地相

トレッドミル

⼼拍が歩⾏リズムでゆらぐ

河原先⽣

ヒトでも⾒られるんじゃないか？

中枢運動プログラムの神経機序 gallop trot

歩容で呼吸ー運動リズム間カップリングが変わる

Cardiac-locomotor synchronization･運動時に⼼拍、呼吸、運動リズムがどんな関係にあるか

⼼拍変動のパワースペクトル状態に依存して結合が変わる？

論⽂投稿Journal Applied Physiologyに投稿

Reviewerからのコメント

←勇気づけられたこれからもこの研究を続けていこう

⼼拍の筋収縮に対する位相反応特性・歩⾏やランニングはいろいろな筋がphasicに活動する→Simpleな系→Handgrip 運動

Niizeki K and Miyamoto Y., Am. J. Physiol.276, H1331-H1338,1999

( )2 0dfd

Phase response curve

同期するための必要条件

ゆらぎの⼤きさ 位相反応

⼼拍変動スペクトル

⼼拍周期は筋収縮のタイミングでどのように変調されるのか？

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位相同期の機能的意義

Niizeki K , Am. J. Physiol.288:R645-R650,2005

⼼拍を追随するSolenoid Valve

･歩⾏運動時の筋内圧変動を模擬する

位相同期の機能的意義

余談某企業に注⽬され、東京体育館にマスコミを集め、マラソン解説者の⾦哲彦⽒とともにセミナー開催→読売新聞に初めて研究室が紹介される、ラジオ番組（福岡FM）出演

同期位相は⾎流ピークと重ならない

Locomotion

Thigh cuff pressure

ECG

左⾜接地

右⾜接地

左右肢接地の間隙を縫って⼼臓が拍動

So what ?「この研究が何の役に⽴つのかね」

⼼拍呼吸の無拘束計測個⼈が健康管理できる⽣体信号計測

･企業との共同研究（NEDO, JSPS）睡眠時の⼼拍呼吸⾃動計測

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重⼼制御能⼒の簡便検査young

elderly

48×48 matrix sensor

Kouhata K, et al., Trans. Med. Bio. Eng. 57:R38, 2013ゲーム感覚で重⼼制御能⼒の⾃⼰評価

エネルギー代謝ダイナミクス

Niizeki K et al. , Med Sci Sports Exec. 41:116,2009

加速度計を⽤いた代謝計測アプリはカウント数ベース→3次元加速度信号とVO2の伝達関数推定

𝑦 𝑘 𝐴 𝑦 𝑘 𝑖 𝐵 𝑢 𝑘 𝑗 𝑒 𝑘

呼吸性不整脈(respiratory sinus arrhythmia; RSA)

求心性神経Vagus

横隔膜

横隔神経

RSA

安静時

⼼理ストレス負荷時

0

10

20

30

40%

(rad)

0

10

20

30

40

(rad)

%

-100

-50

0

50

100

60 70 80 90 100 110 120

RR

I (m

s)

-100

-50

0

50

100

310 320 330 340 350 360 370

R

RI (

ms)

310 320 330 340 350 360 370

(r

ad)

Time (s)

60 70 80 90 100 110 120

(r

ad)

RRI

resp

Mental arithmetic

RRI

resp

REST

ーRSA, ---Resp

𝛹 𝑡 𝜙 𝑡 𝜙 𝑡 𝑚𝑜𝑑 2𝜋

Niizeki K and Saitoh T. Am. J. Physiol. 302:H359-H367, 2012

ストレス応答とRSAの位相カップリング

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9

暗算課題時の典型的ストレス応答

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

AR

SA (m

s)

0

0 .5

1

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

BP

(mm

Hg)

3 0 0

6 0 0

9 0 0

RR

I (m

s)

0

1 0

2 0

3 0

4 0

0 1 2 0 2 4 0 3 6 0 4 8 0 6 0 0 7 2 0 8 4 0 9 6 0 1 0 8 0 1 2 0 0

f R (b

reat

hs/m

in)

T im e ( s )T im e ( s )

A r i th m e t ic te s t

REST ART RCV

暗算課題試⾏で・ BPの漸増・ RRIの短縮・ RSAの低下・ 呼吸数の増加・ λの低下・ α-amylase(SNのbiomarker)の増加

0

20

40

60

80

REST ART(1min) ART(6min) RCVA

myl

ase

(kU

/L)

**

Niizeki K and Saitoh T. Am. J. Physiol. 302:H359-H367, 2012

𝜆 𝑡1𝑁 𝑒 2

/

/

Arithmetic test

⼼拍変動スペクトルによる⾃律神経活動の推定

HFLF

HF成分(0.15-0.4Hz)：呼吸性不整脈（副交感神経活動）LF成分(0.03-0.15Hz)：交換神経+副交感神経活動LF/HF：交感神経活動

Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology

Harvardの研究グループPower spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control, Science 213:220-222,1981

周波数を固定するのはおかしいのではないか？

⾃律神経システムの伝達特性

PNSResp RSA

Low pass filter

500

600

700

800

RRI (ms)

0

0.5

1

0

50

A RSA (m

s)

0

10

20

30

40

0 120 240 360 480 600

f R (b

pm)

Time (s)

voluntary breathing

spontaneousbreathing

RSA amplitude

Phase coherence

RSAの位相コヒーレンスは⾃律神経活動を正規化した指標で提供する

摂⾷時の⼼⾎管指標とλの変化

Niizeki K and Saitoh T. Physiology & Behavior, 159:1-13, 2016.

＋ ⼼臓交感神経が亢進

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Hilbert

CWT

band-pass RSA Hilbert

Resp

RRI

resp

RSAARSA

睡眠研究

𝛹 𝑡 𝜙 𝑡 𝜙 𝑡

EEG

ECG

Resp

Niizeki K and Saitoh T. Front. Physiol. 2018.

wavelet変換

red:RSA

spectrogram

睡眠周期がわかる

呼吸循環中枢が先⾏している

徐波睡眠推定の重要性徐波睡眠（EEG:0.5〜4Hz stage 3,4）・成⻑ホルモンが最も分泌される睡眠段階・徐波睡眠の⽋如は⽇中の眠気を誘発，肥満や⾼⾎圧，糖尿病，記憶障害など様々な疾病の素因

･Synaptic downscalingが⽣じる

Niizeki K and Saitoh T. Sleep Med. 2019.

PVDF Sensor完全無拘束計測

Ballistocardiogram

現在学⽣と⼀緒に進めている研究

･運動リズムー⼼拍リズム間位相同期の機能的意味･脳⾎流の⾃⼰調節能ー古典的概念の再考･筋ポンプが⼼⾎管系と⾃律神経活動に及ぼす影響･Ballistocardiogramを⽤いたウェルネスシステム開発

研究がこれからも続くと思っていたが…時間切れ要領がわるく⼒量不⾜ もう少し出来た気がする…途中まで書いた論⽂が1編、rejectされた論⽂が3編が⼿元に…

ー何とか⽇の⽬を⾒る⽇がくるようにしたい…

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追記：位相同期の機能的意味Possible mechanisms by which CLS improves VE/VO2

Unpublished observations

筋細胞は酸素が⼗分ある条件では基質を脂肪に変える？

0.4

0.6

0.8

0 200 400 600 800 1000 1200

RRI &

 Gait (s)

RRI

Gait

25

30

0 200 400 600 800 1000 1200

V E/VO2

0.8

0.9

1

1.1

0 200 400 600 800 1000 1200

RER

Time (s)

0 200 400 600 800 1000 1200

C

-L

位相同期を誘導する

担当した授業科⽬電⼦情報⼯学科(1990〜2000)

⽣体計測情報計画⼯学サイバネティクス電⼦情報⼯学実験

応⽤⽣命システム⼯学科(2000〜2020)⽣命情報システム⼊⾨⽣体模倣数理⽣理学基礎⽣命⽀援⼯学⽣理⼯学⽣物統計とデータ解析応⽤システム論情報化社会と職業専⾨英語Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳプログラミング演習Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ⽣命情報システム⼯学実験Ⅱ

⼤学院⽣理機能の計測と解析(前)⽣体⽣理⼯学特論(後)

異分野を融合するセンスが醸成される発想⼒が鍛えられる

応⽣出⾝のOBの⽅には学科がなくなってもネットワークで繋がり社会に貢献して欲しい

私が辿った研究の軌跡ー⽬の前に道があった（けもの道だったかもしれないが…）ー恩師をはじめ多くの先⽣⽅から研究の⽰唆を与えられ、⼿懸りを得て研究を続けることができた

若いうちは先達の⾔葉に⽿を傾け，与えられた仕事は進んで努⼒する （やがてそれが種になる）しかし、⾃分も⽬指す道の先達になるよう努⼒するListen to advise from your boss but try to be the leader of your own path.

最後の講義によせて

謝辞（めぐり逢い，縁に感謝）ー医学部 ⽣理学第⼀講座の教室スタッフの⽅々ー⼯学部 電⼦情報⼯学科⽣体情報⼯学講座の⽅々 応⽤⽣命システム⼯学科の教職員の⽅々

研究室に在籍した学⽣諸君（学部⽣:251名、修⼠:46名(内数)＋3名）⽶沢⼯業会

ー家族

多くの⽅々に⽀えられた現役⼈⽣でした。⼼から感謝申し上げます。 完

ー先達あらま欲しけれ (⽣理研：⼊澤宏先⽣ 「先⽣と私」)「未知の分野に将来を懸けている研究者はいくつになっても先達あらま欲しき」 先駆者でも…「歴史的に明らかなことは研究とは砂漠にお⾦をつぎ込んでも瞬間的に育つものではなく、伝統のない所には⼀過性の研究はあっても永続することがない」→伝統を創っていくのは研究室？

＃昔の講座制はありがたかった 若輩者でも周りの先⽣⽅と相談･議論できる環境があった

私が辿った研究の軌跡ご清聴ありがとうございました。