CO-TRANSMISSÃO - Departamento de Fisiologia e...
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Farmacologia da Transmissão Não Adrenérgica / Não Colinérgica I-- MEDIAMEDIAÇÇÃO NANC E PEPTÃO NANC E PEPTÍÍDEOS DEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS
Módulo Princípios de FarmacologiaProf. Dr. Ronaldo A. RibeiroFaculdade de Medicina - UFC.
Co-transmissores que são liberados junto com os mediadores
ATPPeptídeo Y
Transmissores iberados por outras fontes:
NOPG
AdenosinaDopamina
5HTGABA
Peptídeos opióidesEtc.
Terminais nervosos colinérgicos ou adrenérgicos também respondem a:
Função Fisiológica e importância Farmacológica das interações muito estudadas mas ainda possuem alguns
pontos obcuros
CO-TRANSMISSÃO
Neuromodulação : Mediador aumenta ou diminue a eficácia da transmissão sináptica, não participa diretamente como transmissor
Muitos neuropeptídeos afetam canais iônicos da membrana aumentando ou reduzindo a excitabilidade
Neuromodulação : Processo geralmente mais lento, segundos a dias (geralmente opera por cascata de mensageiros
intracelulares
Neurotransmissão geralmente ocorre em milissegundos
NEUROMODULAÇÃO Ach e SP – Efeito lentificadorexcitatório em neurônios centrais e periféricos
Diminuição da permeabilidade ao K+
Efeito inibitório de vários opiáceos
Aumento da permeabilidade ao K+
NPY co-transmissor junto com a NA
Intensifica o efeito da NA (mecanismo descolhecido)
Potencialização a longo prazo (longa duração)
Glutamato no cérebro (memória)
Transmissores potenciais NANC
Que atuam nas terminações nervosas
ganglionares
ATPVIPNPYNO
Transmissores potenciais NANC
Que tem alguma atividade na transmissão ganglionar
SP5HTGABA
Dopamina
Transmissão NANC (Autônoma) Peptídeos Biologicamente Ativos
2 5
TRHTRH
EncefalinasEncefalinas
10
AngiotensinaAngiotensina IIII
VasopressinaVasopressinaOcitocinaOcitocinaBradicinincaBradicininca
GnRHGnRH
Substância PSubstância P
AlfaAlfa--MSHMSH
SomatostatinaSomatostatinaBombesinaBombesinaGastrinaGastrina
20
EndotelinaEndotelina
ββββββββ--EndorfinaEndorfinaVIPVIP
SecretinaSecretinaGlucagonGlucagonColecistomicinaColecistomicinaCalcitoninaCalcitonina
AC
TH
AC
TH
CR
HC
RH
GN
RH
GN
RH
50
InsulinaInsulina
100
ββ ββ ββ ββ-- L
ipo
tro
pin
aL
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LeptinaLeptina
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Mai
oria
das
cito
cina
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cito
cina
s
NNúúmero de Aminomero de Aminoáácidoscidos
2
Peptídeos como fármacos
InjeçãoSuperdosagem de digoxinaFragmento F(ab)
OralImunossupressãoCiclosporina
InjeçãoNanismoHormônio do crescimento
Intranasal, injeçãoAcromegalia, tumores do trato gastrintestinal
Somastostatina, actreotida
InjeçãoDiabetesInsulina
Intranasal, injeçãoDoença de Paget do ossoCalcitonina
InjeçãoDiagnóstico de doença tireóideaTSH/TRH
InjeçãoDiagnóstico da insuficiência supra-renalACTH
Intranasal, injeçãoInfertilidade, supressão da ovulaçãoTumores de próstata e de mama
Análogos do GnRH (p. ex., buserelina)
InjeçãoIndução do trabalho de partoOcitocina
Intranasal, injeçãoDiabetes insípidoHormônio antidiuréticoDesmopressinaLipressina
OralHipertensãoInsuficiência cardíaca
Captopril/enalapril (relacionados a peptídeos)
ViaUsoFármaco
Proteínas como fármacos
Injeção ou oralDoenças infecciosasAnticorpos, vacinas etc.
InjeçãoDoenças inflamatóriasAnticorpos monoclonais, como, por exemplo, anti-TNF-α
InjeçãoDistúrbios de coagulaçãoFatores da coagulação
InjeçãoAnemiaEritropoetina, G-CSF etc.
InjeçãoQuimioterapia de tumoresEsclerose múltipla
Interferons
InjeçãoDoença de GaucherGlicocerebrosidase
InalaçãoFibrose císticaDNAase
InjeçãoQuimioterapia de tumoresAsparaginase
InjeçãoTromboembolismoEstreptoquinase, ativador do plasminogênio tecidual
ViaUsoFármaco
GnRH, hormônio de liberação do hormônio do crescimento. TSH, hormônio tireoestimulante; TRH, hormônio de liberação da tireotropina; ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; G-CSF, fator de estimulação de colônias de granulócitos; TNF, fator de necrose tumoral.
VON EULER & GADDUM, 19311º NEUROPEPTÍDEO
IDENTIFICADO
20 ANOS DEPOIS EM POLVOS DO MEDITERRÂNEO
ESPAMER DESCOBRIU A ELEDOISINA (AÇÕES
SEMELHANTES ÀS DA SP)
PURIFICOU E DESCOBRIU A SEQÜÊNCIA APÓS UTILIZAR
DUAS TONELADAS DE POLVO
ELEDOISINA JUNTAMENTE COM PEPTÍDEOS DE ANFÍBIOS QUE TINHAM
SEQÜÊNCIA SEMELHANTE RECEBERAM O NOME DE TAQUICININAS (AÇÃO
RÁPIDA) PARA DISTINGUIR DE BRADICININA AÇÃO LENTA SOBRE O
MÚSCULO LISO
SP FOI DEMONSTRADO SER UMA TAQUICININA EM 1970 APOS SER PURIFICADA DO
HIPOTÁLAMO
TAQUICININAS SEQÜÊNCIA TERMINAL Phe X Gly Leu Met NH2
(SEQUÊNCIA CANÔNICA)
SUBSTÂNCIA P - HISTÓRICO RECENTEMENTE FORAM DESCOBERTAS 2 OUTRAS
TAQUICININAS QUE OCORREM COM MENOR
ABUNDÂNCIA(NKA E NKB)
PRECURSORES PROTEICOSPRE-PRÓ-
TAQUICININAS QUE CONTÉM A SP E NKA
OCORRE A FORMAÇÃO DA SP
ISOLADAMENTE OU SP+NKA
DEPENDENDO DA SITUAÇÃO E DO
TECIDO ENVOLVIDO
AMPLA DISTRIBUIÇÃO NO
SISTEMA NERVOSO
PRINCIPALMENTE EM NEURÔNIOS
AFERENTES PRIMÁRIOS NOCICEPTIVOS
LIBERAÇÃO DE PEPTÍDEOS (INCLUSIVE SP E NKA) POSSIVELMENTE TEM
ATIVIDADE NA “INFLAMAÇÃO NEUROGÊNICA”)
POSTULADA PARTICIPAÇÃO DE PEPTÍDEOS NA ENXAQUECA E OUTROS TIPOS DE CEFALEIA
TERMINAIS NERVOSOS COM SP ABUNDANTES NAS PAREDES DE
MUITOS VASOS SANGUINEOS
TAQUICININAS DISTRIBUIÇÃO
NK1, NK2 E NK3 – VARIAÇÃO ENTRE ESPÉCIES
SP SELETIVA NK1NKA SELETIVA NK2
RECEPTORES PRESENTES EM: NEURÔNIOS
MUSCULO LISOENDOTÉLIO VASCULAR
CÉLULAS GLANDULARES EXÓCRINAS
MASTÓCITOS ECÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
CONTRAI TRATO GASTROINTESTINAL E VIAS
AÉREAS – CONTRAI A MAIORIA DA MUSCULATURA LISA
NK1 E NK2 MAIS CONHECIDOS NK3
POUCO TALVEZ POR FUNÇÃO MAIS
LIMITADA
VASOCONSTRIÇÃO E VASODILATAÇÃO (DEPENDE DO ENDOTÉLIO) PERMEABILIDADE AUMENTA FORMANDO EDEMA
MÚSCULO LISO
VASO SANGÜÍNEO
RECEPTORES DE TAQUICININAS
3
RESPOSTA EXCITATÓRIA LENTAAPLICAÇÃO INTRATECAL DE SP
(PRURIDO E ANALGESIA)
NEURÔNIOS CENTRAIS E AUTÔNOMOS
DEGRANULAM E LIBERAM HISTAMINA
MASTÓCITOS
ARTRITEASMA
FEBRE DO FENODOENÇA INTESTINAL
INFLAMATÓRIAE ENXAQUECA
SP PROVAVELMENTE NÃO SÓENVOLVIDA NA VIA NOCICEPTIVA
MAS TAMBÉM EM CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS COMO:
RECEPTORES TIPO 2 ACOPLADOS A PROTEINA G
ESPANTIDA (PEPTÍDICO) = PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTAGONISTAS
SELETIVA NK1
DESENVOLVIDO PELA PfiserPOR TRIAGEM ALEATÓRIA
(1991) PRIMEIRO ANTAGONISTA NÃO PEPTÍDICO = CP 96345
OUTRAS APLICAÇÕES POSSÍVEISVÔMITOS E ENXAQUECA
MAIS ESPECULATIVO - ANSIEDADE
POSTERIORMENTE DIVERSOS ANTAGONISTAS SELETIVOS ATIVOS EM MODELOS DE DOR INFLAMATÓRIA MAS
AINDA SEM APLICAÇÃO CLÍNICA
ANTAGONISTAS DE SP
APREPITANT (EMENT®) –ANTAGONISTA DE
NEUROCININA-1. ANTIEMÉTICO PARA QUIMIOTERAPIA DO
CÂNCER
BRADICININA ↔ LISIL-BRADICININA (CALIDINA UM AMINO-ÁCIDO A MAIS)
PRODUZIDOS POR CALICREÍNA A PARTIR DE CININOGÊNIOS
PRÉ-CALICREINA NO PLASMA(PRECURSOR DA CALICREÍNA)
CALICREÍNA A PARTIR DO CININOGÊNIO, DE ALTO PESO
MOLECULAR, PRODUZ BRADICININA
FATOR DE HAGEMAN (FATOR XII) FORMA CALICREÍNA
FATOR DE HAGEMAN ATIVADO POR CARGAS NEGATIVAS DE
SUPERFÍCIES COMO COLÁGENO, MEMBRANA BASAL,
LIPOPOLISSACARÍDEOS BACTERIANOS, CRISTAIS DE
URATO, ETC.
CALICREÍNA TECIDUAL A PARTIR DO CININOGÊNIO, DE BAIXO E
ALTO PESO MOLECULAR, PRODUZ CALIDINA (LISIL-BRADICININA),
AÇÕES SEMELHANTES A BRADICININA
BRADICININA
Maurício Rocha e Silva (1907-1983):�Farmacologista Brasileiro que descobriu a bradicinina.
Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XXContrações de intestino isolado de cobaia
Fator deFator deHagemanHageman
Fator de Fator de HagemanHagemanAtivadoAtivado
PrPréé CalicreinaCalicreina
Superfície Negativamente
Carregada
CalicreCalicreíínana
APMAPM--cininogêniocininogênio BradicininaBradicinina
CininasesCininases
PeptPeptíídeosdeosInativosInativos
++
++
++
++
CININAS
FQCFQC
• Não são observados na maioria dos tecidos, porém são expressos durante as reações inflamatórias;
• Relacionados com a hiperalgesia inflamatória.
FQCFQC
Receptores B1
4
• Presentes constitutivamente em varias células e tecidos;
• Responsáveis pela grande maioria dos efeitos biológicos da BK.
FQCFQC
Receptores B2
des-Arg9-bradicinina CONSIDERADO SELETIVO B1 POIS SÓ ATUA EM CERTOS TECIDOS NOS QUAIS É
ANTAGONIZADO PELOS ANTAGONISTAS SELETIVOS B1 Leu8BK1-8 E O des-Arg Hoe 140
REAÇÕES INFLAMATÓRIAS PERSISTENTES PODEM
INDUZIR A PRODUÇÃO DE RECEPTORES B1
ACREDITA-SE QUE ESTEJAM ENVOLVIDOS NA
HIPERALGESIA INFLAMATÓRIA PERSISTENTE
B1 B2
� REÚNE A MAIORIA DOS EFEITOS DA BRADICININA
�DESSENSIBILIZAM-SE RAPIDAMENTE�NÃO SÃO ATIVADOS PELA BK1-8 �ACOPLADOS A PROTEINA G
ANTAGONISTA SELETIVO B2ICATIBANT (Hoe 140)
NOVOS ANTAGONISTAS NÃO PEPTÍDICOS SENDO DESENVOLVIDOS
IMPORTANCIA NA TERAPIA DE CERTAS CONDIÇÕES ALÉRGICAS, SÍNDROME
CARCINÓIDE, DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS, PANCREATITE AGUDA
RECEPTORES DA BRADICININA
Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993
Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória
Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória
Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993
Efeito anti-hiperalgésico do antagonista de receptor B2 da bradicinina (HOE 140) na
hiperalgesia induzida por LPS ou carragenina
1 x
TN
F
1 x
IL-1
1 x
IL-6
1 x
IL-8
IL-1
+ IL
-6
IL-1
+ IL
-8
IL-6
+ IL
-8
1 x
TN
F
1 x
IL-1
1 x
IL-6
1 x
IL-8
IL-1
+ IL
-6
IL-1
+ IL
-8
IL-6
+ IL
-8
3 x
TN
F
1 x
TN
F
3 x
IL-1
3 x
IL-6
3 x
IL-8
IL-1
+ IL
-6
IL-1
+ IL
-8
IL-6
+ IL
-8
3 x
TN
F
BK 500 ng/pata
LPS 5µg/pataIn
ten
sid
ad
e d
e H
iper
alg
esia
LPS 1 µg / pata
A
B
C
Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993
Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória
CC
BB
AA
Ferreira et al. BJ Pharmacol, 1993
Papel da Bradicinina na Dor Inflamatória
5
Cg/LPS
BK
TNFαααα
IL-8IL-6
IL-1
PGs AminasSimpatomiméticas
Nociceptor���� Ca+2 / AMPc
VÁRIAS CININASES INATIVAM A BRADICININA
CININASE II (IDÊNTICA A ACE) É UMA PEPTIDIL DIPEPTIDASE, REMOVE DOIS
AMINO-ÁCIDOS C-TERMINAIS
�INATIVA BRADICININA �ATIVA A ANGIOTENSINA I
TRANSFORMANDO-A NA ANGIOTENSINA II
(REMOVENDO DOIS AMINO-ÁCIDOS)
CININASE I (CARBOXIPEPTIDASE NO SORO) MENOS ESPECÍFICA REMOVE A ARGININA C-TERMINAL PRODUZINDO
des-Arg9-bradicinina AGONISTA SELETIVO DE B1
DE MANEIRA GERAL IMPORTANTE PAPEL NA INFLAMAÇÃO E NA ALERGIA
Ações da Bradicinina� VASODILATAÇÃO (PGI2 E LIBERAÇÃO DE NO)
� AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR
� DOR POTENCIALIZADO POR PGs
� CONTRAI MUSCULO LISO (INTESTINO, ÚTERO, LISO RESPIRATÓRIO (CONTRAÇÃO LENTA)
� ESTIMULA: TRANSPORTE DE IONS, SECREÇÃO DE LÍQUIDOS POR VÁRIOS EPITÉLIOS
� NA PANCREATITE, EXCESSO DE PRODUÇÃO EM ALGUNS TIPOS DE DIARRÉIA, NA RINITE ALÉRGICA
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
ALDOSTERONA
EXCREÇÃO DE SÓDIOE VOLUME DE LÍQUIDO
TÔNUS VASCULAR
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
APARELHO JUSTA-GLOMERULAR
MÁCULA DENSA
ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINOGÊNIO
ANGIOTENSINA I
RENINA
MEMBRANA DE CELULAS ENDOTELIAISABUNDANTE LOCALMENTE NO PULMÃO E EM VÁRIOS LEITOS VASCULARES
INATIVA TAMBÉM A
BRADICININA
ECA
ANGIOTENSINA
Formação das angiotensinas I-IV a partir da extremidade N-terminal da proteína precursora, o angiotensinogênio
V L L H F P H I Y V R Netc ...
Angiotensina IV
Angiotensina III
AminopeptidaseAminopeptidase AA
AminopeptidaseAminopeptidase NN
C-terminal
ECAECA
ReninaRenina
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinogênio
Sérgio Ferreira (1940 - ): � Farmacologista brasileiro que descobriu, em 1964, um peptídeo potenciador de bradicinina que deu origem a uma nova classe de drogas anti-hipertensivas.
Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XX
6
Sérgio Ferreira (1940 - ): �Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA).
Jararaca
ECAECA
Captopril
Idade Moderna: SIdade Moderna: Sééculo XXculo XX
B1 B2 BPF B1 B1 B1
Pre
ssão
art
eria
l (m
m H
g)
B1 e B2 = 1 e 2 µg/kg de BK
Adição de BPF
A
B
C
D
BK + BPF(1 µg e 2 µg)
BK(1 µg)
Salina
BPF(2 µg)
Usos clínicos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
� Hipertensão� Insuficiência cardíaca� Após infarto do miocárdio (particularmente quando ocorre disfunção ventricular, mesmo se esta for discreta)
� Pacientes que correm alto risco de cardiopatia isquêmica
� Nefropatia diabética� Insuficiência renal progressiva
Usos clínicos dos antagonistas dos receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1)
� E experiência com antagonistas AT1 é mais restrita do que com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECAI), e não podemos assumir que essa classe de substâncias será terapeuticamente equivalente.
� Muitos médicos reservam os antagonistas AT1 para pacientes com hipertensão, nos quais está indicado ECAI, mas que não podem torelá-lo, em virtude da ocorrência de tosse seca. (este efeito colateral não é produzido por antagonistas AT1)
� Outras indicações possíveis (p. ex., insuficiência cardíaca) estão sendo atualmente exploradas em estudos clínicos.
(1985) HICKEY ET AL DESCOBRIRAM UM FATOR VASOCONSTRITOR EM
CULTURA DE CÉLULAS ENDOTELIAIS
YANAGISAWA ET AL (1988) ISOLOU E CLONOU OS GENES
TRÊS GENES (ET-1, ET-2, ET-3)ASPECTO EM “CAJADO DE PASTOR”
DUAS PONTES DE DISSULFETO INTERNAS
DISTRIBUIÇÃO VARIADAMÚLTIPLAS AÇÕES NÃO SÓ
NO SCV
CÉLULAS ENDOTELIAIS SÓ TEM ET-1ET-1 PRESENTE EM MUITOS OUTROS
TECIDOS TAMBÉM
NO RIM E INTESTINO ET-2
CÉREBRO, PULMÕES, INTESTINO E GLÂNDULAS
SUPRA-RENAIS - ET-3
ENDOTELINAS
7
ET-1 APARTIR DE UMA PRÉ-PRO-ET (212 AA)
CLIVADA EM “ET-1 GRANDE” NO INTERIOR DAS CELULAS E NA SUPERFICIE DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS E MUSCULARES LISAS
TRANSFORMADA POR UMA ECE (ENZIMA CONVERSORA
DE ENDOTELINA) EM ET-1
REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE ET-1 AO NÍVEL DA
TRANSCRIÇÃO
� PLAQUETAS ATIVADAS, ENDOTOXINA, TROMBINA, CITOCINAS, FATORES DE CRESCIMENTO, ANGIOTENSINA II, ARGININA-VASOPRESSINA, ADRENALINA, INSULINA, HIPÓXIA ETC.
▬ NO, PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS, PROSTAGLANDINAS E2 E I2, HEPARINA
SÍNTESE DE ENDOTELINAS
PELO MENOS DOIS TIPOS DE RECEPTOR: ETA, ETB
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
ETA PREFERENCIALMENTE POR ET-1
RESPOSTAS MEDIADAS POR ETA VASOCONSTRIÇÃO,
BRONCOCONSTRIÇÃO, E SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
ETA ACOPLADOS A FOSFOLIPASE C
ANTAGONISTAS SELETIVOS DE ETABQ-123 (PENTAPEPTÍDEO CÍCLICO),
BMS 182874 (NÃO PEPTÍDICO)
ETB ESTIMULADO PELAS 3 ENDOTELINAS SARAFOTOXINA (21 aa, ISOLADO DO VENENO DE
ÁSPIDE) SELETIVO PARA ETB
ETB1 VASODILATAÇÃO POR ESTIMULAR PRODUÇÃO DE NO E PGI2
ETB2 VASOCONSTRIÇÃO SEMELHANTE AO ETA
RECEPTORES DA ENDOTELINADistribuição das endotelinas endógenas e subtipos de receptores de endotelina em vários tecidos
+++++++Glândula supra-renal
+++++++++Intestino
++++++++Rim
++++++++Cérebro
++++
+++++
Tecido Vascular� Endotélio� Músculo liso
ETBETA321Tecidos
Receptores de endotelinaEndotelinas
Níveis de expressão das endotelinas ou mRNA dos receptores e/ou endotelinas imuno-reativas: ++++, níveis mais altos; +++ altos: ++, moderados; +, baixos.
Adaptado de: Masaki, 1993.
ET ESTIMULA A SECREÇÃO DE VÁRIOS HORMÔNIOS: PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL, ALDOSTERONA, ADRENALINA, HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E HIPOFISÁRIOS
ET PODE ESTAR ENVOLVIDA COM A SÍNTESE DE TIREOGLOBULINA
ANTAGONISTAS DE ETA NA ARTERIA BRAQUIAL AUMENTAM O FLUXO SANGUINEO DO ANTEBRAÇO (ET-1 PRODUZIDA CONTINUAMENTE NOS VASOS DE RESISTÊNCIA ??)
CONCENTRAÇÕES ALTAS NO LÍQUIDO AMNIÓTICO –LIGADO A GÊNESE DA ECLÂMPSIA ? (HIPERTENSÃO, EDEMA E CONVULSÕES NO ÚLTIMO TRIMESTRE DE GRAVIDEZ)
CONCENTRAÇÃO ELEVADA EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS DE VASOESPASMO: NO INFARTO DO MIOCÁRDIO, NO VASOESPASMO RENAL
POSSIVEIS AÇÕES DA ENDOTELINA
IL-1CiclosporinaCortisolHipoxiaInsulina
LDL oxidadaVasopressinaGlicoseAngiotensina IITrombinaAdrenalina
Estimulação
Peptídeos natriuréticos (A, B e C)NOPGl2
Estresse de cisalhamento
Inibição
Gene promotor
mRNA da pré-pró ET-1
Pré-pró-1
ET-1 GRANDE
ET-1
ET-1Receptores Depuração(pulmões, rins)ETA / ETB
Síntese e ações da endotelina 1 (ET-1)
+ -
8
ET-1Receptores Depuração(pulmões, rins)ETA / ETB
ContraçãoProteína quinase C
Ca2+
Proliferação do músculo lisoMitogêneseInositol trifosfato
VasoespasmoFosfolipase A2, C, D
Pressão arterialExpressão gênicaTirosina quinase/MAPK
EfeitosTransdução de sinais
Ativação do eixo
hipotálamo-hipófise
Síntese e ações da endotelina 1 (ET-1) Subtipos de receptores de endotelina
Vasodilatação, inibição da agregação plaquetária ex vivo
ET-1 = ET-2 = ET-3ETB
Vasoconstrição, broncoconstrição, estimulação de aldosterona
ET-1 = ET-2 > ET-3ETA
Resposta farmacológicaAfinidadeReceptor
Pressão de perfusão renal
Atividade nervosa
simpática renal
Peptídeo netriurético
atrial
Filtração glomerular
Β-AgonistasPGl2
Liberação da renina
+ +
++
+
+-
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
ECA
Receptores AT1
Inibidores da ECA
Antagonistas do receptor de abgiotesina II
do subtipo AT1
-
-
Crescimento vascular:1. Hiperalgesia2. Hipertrofia
Vasoconstricção:1. Direta2. Através do aumento de NA dos NNSS
Retenção de sal:1. Secreção de aldosterona2. Reabsorção tubular de Na+
Classificação das substâncias vasoativas e ação indireta
Prostaglandina E2, agonistasα2, guanetidina
Acetilcolina, substância PAnestésicos, metildopaCaptopril
Inibição da liberação de NA
Aumento da liberação de NOInibição vasomotoraInibição da ECA
VasodilatadoresNervos simpáticos
EndotélioSNCEnzimas
TiraminaCocaínaTrombina, fator de necrose tumoral, angiotensina II
Liberação de NABloqueio da recaptação de NALiberação de endotelina
VasoconstritoresNervos simpáticos
Endotélio
ExemplosMecanismosLocal
NA, noradrenalina; NO, óxido nítrico; ECA, enzima conversora de angiotensina.
Farmacologia da Transmissão Não Adrenérgica / Não Colinérgica I-- ÓÓXIDO NXIDO NÍÍTRICO TRICO
Módulo Princípios de FarmacologiaProf. Dr. Ronaldo A. RibeiroFaculdade de Medicina - UFC.
Introdução
� Atmosfera 02 + N (durante tempestades)
�Tecidos e células : O2 + L-arginina
�Sinalizador dos sistemas:
�Cardiovascular
�nervoso
�defesa do hospedeiro
�Várias linhas de pesquisa
�Conceito :Gás de radical livre, com meia-vida de 2 a 30s,
transformando-se espontaneamente em nitrito e nitrato.
ÓXIDO NÍTRICO
9
�1980: Experimento clássico de Furchgott e Zawadzki –
Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (FRDE)
•1987: Palmer/Ignarro
•1988: Clancy FRDE= NO
Histórico
Sem raspagem
Com raspagem
ACh
-8-7
-6
-8 -7 -6
NA – 7,7
ACh
LavaNA – 7,7
Lava
EDRF liberado por células endoteliais cultivadas na presença de BK induz relaxamento de anel de aorta pré contraída e sem endotélio.
Detecção de NO por quimioluminescência mostra concentrações semelhantes de NO no EDRF liberado do anel de aorta.
Palmer et al. Nature 327: 524-526, 1987
HISTÓRICO DO NOComprovação de NO e EDRF eram a mesma Molécula
Síntese de NO
Reação de síntese pela enzima NOS
L-arginina+O2
NOS NO+
L-citrulinaNADPH NADP
Geração de NO independente das NOS
�Doadores de NO- nitroprussiato de sódio e nitratos�Estômago- ação de bactérias sobre nitritos
Síntese do Óxido Nítrico
L-arginina
O2
NOS
NADPH
L-Citrulina
NO
NO-2 + NO-
3
O2
(Reação de Greess)
Relaxamento Musc
Neurotransmissão
Ativid. Tumoricida
Ativid. Microbicida
Patologias
NOS : características
�Hemeproteína dimérica, com sítios de ligação à
arginina, NADPH e Ca+2/calmodulina
�Atividade oxidante e redutora
�Atividade determinada pela quantidade de enzima
e não de substrato
�3 isoformas: 2 constitutivas (NOSe, NOSn) e 1
induzida (NOSi)
RegulaRegulaçção da ão da NOSiNOSi��������A nA níível vel transcripcionaltranscripcional��������EstEstíímulos: LPS, citocinas prmulos: LPS, citocinas próó--inflamatinflamatóóriarias s (IL(IL--1, TNF1, TNF--αα, GM, GM--CSF)CSF)��������Inibidores: ILInibidores: IL--4, IL4, IL--10, TGF10, TGF--ββββββββ e GC.e GC.
RegulaRegulaçção da ão da NOScNOSc��������CaCa+2+2//calmodulinacalmodulina intracelularintracelular��������EstEstíímulos qumulos quíímicos: micos: AChACh, substância P , substância P e bradicinina e bradicinina ��������EstEstíímulos mecânicos: fluxo pulsmulos mecânicos: fluxo pulsáátil e til e estresse de cisalhamentoestresse de cisalhamento
10
TABELA COMPARATIVA DAS ISOFORMAS DA NOS
Constitutiva InduzidaEndotélio ( NOSe) e neurônios(NOSn)
Leucócitos (Mφ,, neutrófilos),
músculo liso vascular, célulasendoteliais
Condições fisiológicas Estímulos patológicos
NO picomolar NO nanomolar
Depende de Ca+2/calmodulina Independe de Ca+2/calmodulina
Liberação de curta duração Liberação sustentada
Não afetada por GC Inibida por GC
Citosólica Citosólica
NADPH dependente NADPH dependente
GC = Glicocorticóides
Mφφφφ = Macrófagos / monócitos
CÉLULA ENDOTELIAL
CÉLULA MUSCULAR
LISA
[Ca2+]Ca-calmodulinaCalmodulina
NOS(inativa)
NOS(ativa)
argininaCitrulina + NO
+
+
Receptores(Ach, Bk, SP etc)
Mec. que não envolvem receptores
RELAXAMENTO
+
GC(basal)
GC(ativada)
GTPGMPc
+
Mecanismo de ação do NOAtivação da guanilato ciclase
NO guanilato ciclaseativa
↑↑↑↑ GMPc
enzimas, canais iônicos
↓↓↓↓ resposta ao Ca+2 ↑ abertura canais K+ Inibição da proliferação celular
associada à
aterogênesehiperpolarização
Vasodilatação
Mecanismo de ação do NOAtivação da guanilato ciclase
�Geração de peroxinitrito
�Combina-se com ácidos nucléicos e enzimas, inativando-os�Atividade microbicida
Atividade neurotransmissora
�O NO é um NT em neurônios NANC�Importante no sistema nervoso central, trato gastrointestinal e vias aéreas superiores.
NO + O2+
ONOO-
Mecanismo de ação do NOAtividade de radical livre
L-arginina e alguns análogos que competem pela NOS e inibem a formação de NO.
Modulação Farmacológica da NOS via Análogos da L-arginina
L-Arg+O2
NOS
L-NAMEL-NoArgL-NMMAL-NIO
L-citrulina
+
NO
SNAPSNAPNitratosNitratosNitroprussiatoNitroprussiato
Guanilato ciclase
GTP
5`GMPc
Fosfodiesterase
Azul de metileno
MY5445
Modulação Farmacológica da NOS via NO / GMPc
-
11
� Os glicocorticóides inibem a biossíntese da óxido nítrico sintase (NOS) induzível (mas não constitutiva).
� Os análogos sintéticos da arginina (por exemplo, L-NMMA, L-NAME) competem com a arginina e constituem instrumentos experimentais úteis.
� Os inibidores endógenos da NOS incluem ADMA e PIN (uma proteína que inibe a dimerização da NOS).
� Estão sendo investigados inibidores seletivos da isoforma com potencial terapêutico.
Inibição da via da L-arginina / óxido nítrico
Usos Terapêuticos do NO
�Nitratos/ Nitroprussiato – Angina�SARA: efeitos benefícios do NO como vasodilatador pulmonar?
Efeitos do NO
�Controle da PA�Controle do fluxo sangüíneo regional�Atividade microbicida�Neurotransmissão (SNC e periférico)
Ativação da via L-Arginina / NO / GMPc por Analgésicos em terminal nociceptivo periférico
NADPH NADP Citrulina Guanilciclase
GMPcNONO-Sintase
(?)
+
DessensibilizaçãoAnalgesia
Morfina
L-ARGININA
Dipirona
Diclofenaco
O2
+
NO-Sintase
NO
(?)
NO e PatologiasSepse
�NO: atividade microbicida�Excesso de NO: vasodilatação exagerada (hipotensão) e inibição da migração leucocitária
Aterosclerose
�Diabetes, hipercolesterolemia e tabagismo
↓↓↓↓ produção de NO
↑↑↑↑ formação de ateromas
Óxido Nítrico na terapia
� Os doadores de NO (por exemplo, nitroprussiato e nitrovasodilatadores orgânicos) já estão bem estabelecidos.
� O sildenafil potencializa a ação do NO no músculo liso dos corpos cavernosos. É utilizado no tratamento da disfunção erétil, e outras aplicações possíveis estão sendo investigadas (por exemplo, na hipertensão pulmonar e na estase gástrica)
Óxido Nítrico na terapia
� A inalação de NO possui potencial terapêutico na síndrome de angústia respiratória, porém seu efeito sobre a mortalidade permanece desconhecido.
� A inibição da biossíntese de NO (por exemplo, pela L-NMMA) está sendo investigada em distúrbios caracterizados por produção excessiva de NO (por exemplo, inflamação e doença neurodegenerativa). Lamentavelmente, o L-NMMA aumenta a mortalidade em uma dessas condições (sepse).
12
Disfunção Erétil� NO= vasodilatação= ereção
Doenças Neurológicas� Superprodução de NO lesão neuronal
Doença Periodontal� Lesões inflamatórias crônicas do periodonto�Doença de maior prevalência mundial associada à perda óssea�Década 90: estudos implicando o NO como mediador da reabsorção óssea �Inibição do NO: possível tto?
NO e Patologias
TerapiaTerapia atualatualSistemaSistema Cardiovascular Cardiovascular
llAdministraAdministraççãoão iv de iv de flufluíídosdos
ll AgentesAgentes inotrinotróópicospicos e e vasoconstritoresvasoconstritores
Foco Foco infeciosoinfecioso
ll AntimicrobianosAntimicrobianos ((redureduççãoão de 50% de 50% nana incidênciaincidênciade de choquechoque) )
ll CirurgiaCirurgia parapara remoremoççãoão do do focofoco infecciosoinfeccioso
ll RemoRemoççãoão de de fontesfontes de de infecinfecççãoão, e.x., , e.x., cateterescateteres e e prpróótesesteses. .
Resposta inflamatResposta inflamatóóriaria
ll CorticCorticóóidesides (?)(?)
Mechanisms of vascular relaxation caused by nitric oxide Mechanisms of vascular relaxation caused by nitric oxide releasedreleased
byby iNOS iNOS duringduring sepsissepsis
ENDOTHELIUM SMOOTH MUSCLE
NONOL-ARG L-CIT
NONO
NOSNOSiiGC
GTP cGMP
cGMP-PK
KCa
K+
K+
+ Ca2+
CALCIUM PUMP
RELAXATIONRELAXATION
Adapted from TIPS, 16, 1995.
NOSNOSii
LPS LPS andand CytokinesCytokines
The leukocyte adhesion cascade is a sequence of adhesion and The leukocyte adhesion cascade is a sequence of adhesion and activation events that ends with activation events that ends with extravasationextravasation of the leukocyte, of the leukocyte, whereby the cell exerts its effects on the inflamed site.whereby the cell exerts its effects on the inflamed site.
The leukocyte adhesion cascadeThe leukocyte adhesion cascade Efeito da Efeito da LL--nitronitro--argininaarginina e e aminoguanidinaaminoguanidina na na
migramigraçção de neutrão de neutróófilos induzida por LPS.filos induzida por LPS.
Cunha 2001Cunha 2001
0
1
2
3
4
5#
#
����
����
#
#
LPS (20 ng/cavity) LPS (20 ng/cavity)
C PBS Nitro Amino C PBS Nitro Amino
Neu
tro
ph
ils x
106 /c
avity
6 hours 48 hours
Inibidores da síntese de NO potenciam a migração de neutrófilos.
13
0
25
50
75
100
125
150
Cg (30 µµµµg/cavity)
#
#
����
C PBS Nitro Amino
Leu
kocy
tes
rolli
ng
/10
µµ µµm
/min
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Cg (30 µµµµg/cavity)
#
#
����
C PBS Nitro Amino
Ad
her
ent c
ells
/10
µµ µµm
2
NitroNitro--LL--argininaarginina e e aminoguanidinaaminoguanidina aumentam o aumentam o ““rollingrolling”” e e a adesão dos leuca adesão dos leucóócitos nas ccitos nas céélulas endoteliais induzidas lulas endoteliais induzidas
por por carrageninacarragenina ((CgCg).).
Cunha 2001Cunha 2001
EfeitoEfeito do Ldo L--NMMA (NMMA (InibidorInibidor de NO) de NO) nana pressãopressão arterial arterial
e e frequênciafrequência cardcardííacaaca..
PNAS, 86: 3375-3378, 1989
30
60
90
120
150
30
60
90
120
150
EfeitosEfeitos dada FenilefrinaFenilefrina nana pressãopressão arterial do arterial do ratorato
24 h 24 h apapóóss injeinjeççãoão de LPS de LPS ouou PBSPBS
Fenilefrina (nmol/kg)
303 10• • •
5 min
Fenilefrina (nmol/kg)
303 10• • •
PBS (24 h) LPS (24 h)
MA
P (
mm
Hg
)
Assreuy, 1999
Simpatomimético
30
60
90
120
150M
AP
(m
mH
g)
Fenilefrina(nmol/kg)
303 10• • •
Fenilefrina (nmol/kg)303 10
• • •
NPS Infusão(30 min)
Recuperação(30 min)
5 min
EfeitosEfeitos dada FenilefrinaFenilefrina no no pressãopressão arterial do arterial do ratoratoapapóóss infusãoinfusão de de nitroprussiatonitroprussiato de de ssóódiodio (NPS (NPS -- 250 250
nmolnmol/kg/min; 30 min)/kg/min; 30 min)
Assreuy, 1999
-10-9 -8 -7 -6 -5 -40
60
120T40
Fenilefrina (Log M)
Maxim
al R
espo
nse (%
)
Control SNAP 200 µM SNAP + ODQ 1 µM
ODQ presenteODQ presente ODQ presente
EfeitosEfeitos dada presenpresenççaa contcontíínuanua de ODQ (de ODQ (InibidorInibidor seletivoseletivo de de NOiNOi) ) nana hiporresponsividadehiporresponsividade àà FenilefrinaFenilefrina induzidainduzida porpor SNAP SNAP
((doadordoador de NO), de NO), emem ananééisis de aorta de aorta semsem endotendotééliolio
-10-9-8-7-6-5-40
60
120T100
-10-9 -8 -7 -6 -5 -40
60
120T160
* **
Assreuy, 2000
MecanismosMecanismos do do relaxamentorelaxamento vascular vascular causadocausado pelopelo NO NO
liberadoliberado pelapela iNOS iNOS durantedurante a sepsisa sepsis
ENDOTHELIUM SMOOTH MUSCLE
NONOL-ARG L-CIT
NONO
NOSNOSiiGC
GTP cGMP
cGMP-PK
KCa
K+
K+
+ Ca2+
CALCIUM
PUMP
RELAXATIONRELAXATION
Adapted from TIPS, 16, 1995.
NOSNOSii
LPS LPS andand CytokinesCytokines
14
ToxicidadeToxicidade
QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER
Doxorrubicina
Composto de platina
Antimetabólitos
Bleomicina
Taxanes
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Cardiotoxicidade
Nefrotoxicidade
Mucosite
Fibrose pulmonar
Neurotoxicidade
Cistite hemorrCistite hemorráágicagica
PATOGÊNESEPATOGÊNESEABORDAGENS ABORDAGENS TERAPÊUTICASTERAPÊUTICAS
CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA
Sintetizados:
1958 (ciclofosfamida)1958 (ciclofosfamida)1965 (1965 (ifosfamidaifosfamida))AstaAsta -- AlemanhaAlemanha
Meia-vida:
7hs Ciclofosfamida6-16hs Ifosfamida
XInterrupção do
Crescimeto celular
AAççõesões
Interrupção da atividade mitótica
X
XInterrupção da diferenciação efunção celular
Ligação cruzada das fitas de DNA
METABOLISMO DA IFOSFAMIDA
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2
Ifos famida
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2 SR
4-Tioifos famida
O
P
N
O
N
H
H
ClCH2CH2
3-Descloroe tilifos fam ida
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2 OH
4-Hidrox iifos fam ida
O
P
N
O
NH
H
2-D escloroe tiifos fam ida
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2 O
Cetoifos fam ida
ClCH2CH2ClCH2CH2
ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2
+
ClCH2CHO
Cloroac e talde ído
ClCH2CH2
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2 O H
H
Aldoifos fam ida
ClCH2CH2
ClCH2CH2
O
P
N
O
NH
ClCH2CH2 O H
H
P450
OH
P
N
O
N
H
ClCH2CH2
H
M os tarda d e Isofos foram ida
+
CH2 CH CHOAcrole ína
CICLOFOSFAMIDA E IFOSFAMIDA
Mostarda NitrogenadaMostarda Nitrogenada AcroleAcroleíínana
X
Forma ligações covalentes com as bases de DNA
Impede a replicação celular
Efeito citotóxico: Morte celular
Dano urotelial
Cistite Cistite hemorrhemorráágicagica
METODOLOGIAMETODOLOGIA
Droga Droga UroprotetoraUroprotetora
SacrSacrííficioficio
(6,12, 24, 48 e 72 (6,12, 24, 48 e 72 hshs))
Formol 10%24 hs
AnAnáálise lise HistolHistolóógicagica
30min30min
IFOSFAMIDA (400 IFOSFAMIDA (400 mgmg/kg) /kg) ou CICLOFOSFAMIDAou CICLOFOSFAMIDA
(150mg/kg)(150mg/kg)
RemoRemoçção da ão da bexigabexiga
PesoPeso
1. AVALIAÇÃO DO EDEMA VESICAL (mg/100 g)
Remoção da bexigaCiclo (200mg/Kg)
ouIfo (400 mg/Kg)
Azul de Evans (25 mg/Kg-EV) Sacrifício
Extração com Formamida
Leitura em espectofotômetropara mensuração da quantidade de azul extravasada
Resultados expressos como µg de azul / bexiga
Modelo de Cistite Hemorrágica
15
METODOLOGIAMETODOLOGIA
AnAnáálise Macrosclise Macroscóópicapica-- CritCritéérios de rios de GrayGray
Edema:Edema:• Severo (3+): edema interno e externo• Moderado (2+): edema interno (mucosa)• Leve (1+): intermediário• Normal (0): nenhum
Hemorragia:Hemorragia:• (3+): coágulo intra-vesical• (2+): hematomas na mucosa• (1+): telangiectasia ou dilatação dos vasos da
bexiga• (0): Normal
Gray et al.J. Urol. 136:497, 1986
METODOLOGIAMETODOLOGIA
AnAnáálise Histopatollise Histopatolóógicagica-- CritCritéérios de rios de GrayGray
(0) (0) -- Histologia Normal:Histologia Normal: caracterizada por epitélio urotelial normal, ausência de infiltrado inflamatório e ausência de úlceras
(1+) (1+) -- AlteraAlteraçções Discretasões Discretas:: caracterizadas por redução no número de células epiteliais uroteliais em decorrência de descamação, apagamento das dobras de mucosa habituais em virtude do edema submucoso, hemorragia discreta e poucas úlceras
(2+) (2+) -- AlteraAlteraçções Intensas:ões Intensas: caracterizadas por ulceração da mucosa, múltiplas úlceras, edema acentuado, infiltrado inflamatório, depósito de fibrina e hemorragia
Gray et al.J. Urol. 136:497, 1986
ASPECTO MACROSCÓPICO DE BEXIGAS DE ANIMAIS NORMAIS (A), TRATADOS COM CICLOFOSFAMIDA (B)
OU COM IFOSFAMIDA (C)
NORMAL CICLO IFO
L-NAME INIBE DE FORMA DOSE-DEPENDENTE OU EXTRAVASAMENTO DE PROTEÍNA E O PESO ÚMIDO
VESICAL INDUZIDO POR CICLOFOSFAMIDA EM BEXIGAS DE RATOS
EV
AN
S B
LU
E (
µg/
bla
dd
er)
20
10
0
15
5
5 10 20 40L-NAME (mg/kg)
Cyclo (100mg/kg)
C
*
* *
L-NAME (20mg/kg)
600D-arg
(mg/kg)(mg/kg)L-arg
150 300 600
**
*
*
Cyclo (100mg/kg)
L-ARGININA REVERTE O EFEITO INIBITÓRIO DOSE-DEPENDENTE DO L-NAME NO EXTRAVASAMENTO DE PLASMA INDUZIDO POR CICLOFOSFAMIDA EM
BEXIGAS DE RATOSCISTITE HEMORRÁGICA INDUZIDA POR CFS
HISTOPATOLOGIA HISTOQUÍMICA – NADPH-DIAFORASE
16
TEMPO DE CURSO DA ATIVIDADE DA NOS NA CISTITE HEMORRÁGICA INDUZIDA POR CICLOFOSFAMIDA
0
10
15
5
C 6 12 24 48
pm
oles
cit
ruli
ne/
mg
pro
tein
/min
iNOS
0
1
2
3
C 6 12 24 48
pm
oles
cit
ruli
ne/
mg
pro
tein
/min
cNOS
*
*
*
*
*
*
*
*
Cyclo Cyclo12600
0
2
4
6
TEMPO (horas)
AZ
UL
DE
EV
AN
S (µ
g/be
xiga
)
*
*
**
1260015
25
35
TEMPO (horas)
PE
SO Ú
MID
O V
ESI
CA
L (
mg/
20g)
*
*
*
*
SalinaSoro Controle
Anti-TNF-αααα(25µl)Anti TNF-αααα (50µl)
(*) p<0.05(*) p<0.05 (*) p<0.05(*) p<0.05
AntiAnti--TNFTNF--αααααααα inibe CH induzida por IFOinibe CH induzida por IFO
L-NAME INIBE DE FORMA DOSE-DEPENDENTE OU EXTRAVASAMENTO DE PROTEÍNA E O PESO ÚMIDO
VESICAL INDUZIDO POR IFOSFAMIDA EM BEXIGAS DE CAMUNDONGOS
ANTI-SORO ANTI-TNFαααα REVERTE O AUMENTO DE ATIVIDADE DA i-NOs EM BEXIGAS DE ANIMAIS TRATADOS COM IFOSFAMIDA
L-NAME REVERTE ALTERAÇÕES HISTOPATOLÓGICAS NA CISTITE INDUZIDA POR IFO
NORMAL
CISTITE
CISTITE + L-NAME
IMUNO REATIVIDADE PARA i-NOs NO UROTÉLIO DE ANIMAIS TRATADOS COM IFO
N
REAÇÃO ( - )
IFO
REAÇÃO( +++ )
ANTIIL-1
REAÇÃO ( - )
REAÇÃO ( - )
ANTITNF
17
CONCLUSÃO ICONCLUSÃO I
• Os resultados sugerem que NO endógeno, TNF-αααα e IL-1ββββ estão envolvidos no dano urotelial e nos eventos inflamatórios que levam à cistite após administração de ifosfamida.
• A indução de NOs no urotélio parece depender da produção de TNF-αααα e IL-1ββββ
• Inibidores da síntese de TNF-αααα (Talidomida) e da síntese de TNF-αααα e IL-1ββββ (Pentoxifilina) bloqueiam os eventos inflamatórios da cistite.
Acroleína
Lesão urotelial
Lâmina própria
NO
PAF
TNF-αααα
IL-6
IL-1ββββ
IL-8
NO
PAF
IL-4IL-10
CISTITE HEMORRÁGICA
CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA
CISTITE HEMORRÁGICA COMO UMA PATOLOGIA INFLAMATÓRIA
• Estes achados apontam para o uso potencial de inibidores de citocinas, tipo Talidomida e Pentoxifilina e principalmente de Glicocorticoides, os quais além de inibirem a síntese de citocinas também inibem a expressão da i-NOs.
CONCLUSÃO IICONCLUSÃO IIAmerican Journal of Pathology, Vol. 150, No 1, Jannuary 1997Copyright © American Society for Investigative Pathology
Brazilian Journal of Medical Biological Research (1995) 28: 1103-1108ISSN 0100-879X Short Communication
The Journal Of Urology®Copyright © 2002 by American Urological Association, Inc®
Vol. 167, 2229-2234, May 2002Printed in U.S.A.
The Journal Of Urology®Copyright © 1999 by American Urological Association, Inc® Vol. 161, 1988-1993, June 1999
Printed in U.S.A.
Editorial
18
Aspectos Macroscópicos e Microscópicos de Bochechas de HamsterNormais e com Mucosite Induzida por 5-FU
A, B: NormalC, D: 5-FUE, F: 5-FU + AminoguanidinaG, H: 5-FU + 1400w
InibiInibiçção da infiltraão da infiltraçção de neutrão de neutróófilos filos por AG e 1400W (Inibidores de Nos).por AG e 1400W (Inibidores de Nos).
InibiInibiçção do aumento de nitrito ão do aumento de nitrito na mucosite oral, pelo na mucosite oral, pelo
tratamento com 1400W.tratamento com 1400W.