CÁNCER DE MAMA: ANÁLISIS DE LA ACTIVIDAD Y DE LA TOXICIDAD DE TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA HER2.TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA HER2.

Nuria Ribelles Entrena.Servicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario Virgen de la Victoria.Málaga. 

• Generalidades proteína HER2

• Fármacos anti‐HER2:–Mecanismos de acción

– Eficacia– Toxicidad

Receptores HER.ecepto es

• Incremento proliferación• Supresión apoptosis• Aumento movilidad• Mayor potencial invasivo• Mayor capacidad generar metástasisMayor capacidad generar metástasis• Incremento angiogénesis• Independencia hormonal

Hudis, C. NEJM 2007;357:39‐51.

Fármacos antiHER2.

Gajria, D. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:263‐275.

Hudis, C. NEJM 2007;357:39‐51.

Vogel, C.  Jpn J Clin Oncol 2010; 40:999‐1013.

Actividad fármacos antiHER2.

Enfermedad avanzada.

QT+QT

QT+TRASTUZUMAB

Mediana TTP1 4,6   7,4  

2,8 meses

Mediana OS2 20,3 25,1

4,8 meses1p<0,0001  2p<0,046 

CapecitabinaCapecitabina + 

Lapatinib

Mediana TTP1 4,4 8,4

4 meses

Mediana OS2 ND 35 mtes ND 36 mtes1p<0,001  2p<NS

Enfermedad temprana: adyuvancia.

Trastuzumab.

EstudioEsquemas 

tton DFS a 2 a. DFS a 4 a. OS a 2 a. OS a 4 a. 

tto

HERAQT→H 3387

≥1 cm86% 

9%*78%

6%*96%

1%89%

1%HERA ≥1 cmGg+ y ‐

9%* 6%* 1% 1%QT 77% 72% 95% 88%

NCCTGN9831 +NSABP 

AC→Tx+H 4045>2 cmGg+ y

92%5%*

86%12%*

98%2%*

93%8%*

AC→T 87% 74% 96% 85%B31Gg+ y ‐AC→Tx 87% 74% 96% 85%

AC→Txt+H 93% 84% 99% 92%

BCIRG 006

AC→Txt+H

3222≥1 cmG

93%

7%*

5%*

84%

9%*

6%*

99%

2%

1%

92%

5%*

4%*TCH 91% 81% 98% 91%006

Gg+ y ‐ 5%* 6%* 1% 4%*

AC→Txt 86% 75% 97% 87%

*p<0,05Slamon, D. NEJM 2011; 365:1273‐1283.Perez, EA. JCO 2011;29:3366‐3373.Gianni, L. Lancet Oncol 2011;12:236‐244.

Lapatinib.p

TrastuzumabTrastuzumab 

Lapatinib

Pacientes HER2+ que han completado QT adyuvanteadyuvante

Trastuzumab →Lapatinib

Trastuzumab + Lapatinib

Enfermedad temprana: neoadyuvancia.

Estudio Esquemas de tratamientoRespuesta Completa 

Patológica

N ALTTO

Lapatinib+Tratuzumab→Lapatinib+Trastuzumab+Paclitaxel

51% 22%*

Neo ALTTON= 455

‐4%

Lapatinib→Lapatinib+Paclitaxel

25%

T t bTratuzumab→Trastuzumab+Paclitaxel

29%

EC→Docetaxel+Lapatinib 35%GeparQuintoN=620

EC→Docetaxel+Lapatinib 35%‐15%*

EC→Docetaxel+Trastuzumab 50%

NeoSphere

Docetaxel+Trastuzumab+Pertuzumab 46%17%*

Docetaxel+Pertuzumab 24%NeoSphereN=417 ‐5%

‐12%*

Trastuzumab+Pertuzumab 17%

12%Docetaxel+Trastuzumab 29%

*p<0,05Abair, T. Clin Breast Cancer 2011;11:15‐19.

Toxicidad Trastuzumab.

• Reacciones infusionales.

• Dolor.Dolor.

• Molestias gastrointestinales.

• Alteraciones hematológicas leves.

• NeumonitisNeumonitis.

• SDRA.

IMPORTANCIA CARDIOTOXICIDAD POR TRASTUZUMABTRASTUZUMAB

INCIDENCIA EN PACIENTES POTENCIALMENTE CURADASPOTENCIALMENTE CURADAS

MORTALIDAD A LARGO PLAZO POR INSUFICIENCIA CARDIACA SIMILAR AINSUFICIENCIA CARDIACA SIMILAR A CANCER DE MAMA METASTÁSICO

MEDIANA DE SUPERVIVENCIA PACIENTES CONMEDIANA DE SUPERVIVENCIA PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA CLASE IV: 1‐1,5 AÑOS

Lenihan, D. Ann Oncol 2011;doi:10.1093/annonc/mdr294. 

Disfunción cardiaca por trastuzumabDisfunción cardiaca por trastuzumab diferente de cardiotoxicidad por antraciclinas

• No es dosis dependiente

• Suele ser reversible

• No daño morfológico→ no vacuolización ni pérdidaNo daño morfológico→ no vacuolización ni pérdida          de elementos contráctiles

AC + H AC Paclitaxel + H Paclitaxel

Cardiotoxicidad  grado 1‐4 27% 8% 13% 1%

Cardiotoxicidad grado 3‐4 16% 3% 2% 1%

Estudio Ramas tto FEVI basalDescenso FEVI asintomático

Insuficiencia cardiaca

sintomática

Muertes por cardiopatía

sintomática

HERAQT

>55%0,8% 0% 1

QT→Tz 3,7% 0,6% 0

AC→Tx 7% 0,3% 1

NCCTGN9831

>50%AC→Tx+Tz 17% 3,5% 0

AC→Tx→Tz 14% 2,5% 0

AC→Tx 8,5% 0,8% 1NSABP B31 >50%

AC→Tx+Tz 16% 3,9% 0

BCIRG 006

AC→Txt

>50%

11% 0,7% 0

TCH 9% 0,4% 0

AC→Txt+Tz 18% 2% 0

Examen Cardiológico: Exploración física, ECG, FEVI

FEVI ≥50% FEVI <50% ó Factores de riesgo 

Revisión en 12 semanasValorar riesgo/beneficio

Revisión en 12 semanas

Revisión en 6 semanas• Cardiopatía previa• HTA no bien controlada• Diabetes

Asintomática yFEVI estable

Asintomática con descenso de FEVI

Clínica con o sin descenso de FEVI

• Obesidad• > 60 años• Antraciclinas previas

FEVI estable

Revisión en 12 

descenso de FEVI descenso de FEVI

Interrumpir trastuzumab. Tratar cardiotoxicidad. semanas Revisión en 4 semanas

Valorar riesgo/beneficioValorar riesgo/beneficio

Reanudar Trastuzumab

Revisión en 4 semanas

I id i di t i id d t tiHER2Incidencia cardiotoxicidad en otros antiHER2. 

Descenso FEVIInsuficiencia 

diMuertes porDescenso FEVI 

asintomáticocardiaca

sintomática

Muertes por cardiopatía

Lapatinib 1,4% 0,2% 0

Pertuzumab 5,9% 0,7% ‐

Toxicidad Lapatinib.

Diarrea por Lapatinib. 

• Incidencia 50‐60% de las pacientes tratadas conIncidencia 50 60% de las pacientes tratadas conLapatinib.

• En el 40% el primer episodio aparece a los 6 días deiniciado el tratamientoiniciado el tratamiento.

M di d ió d l i di 7 9 dí• Mediana duración de los episodios 7‐9 días.

• La severidad es menor si se toman medidas proactivas.

Diarrea

Grado 1‐2Hasta 4‐6 deposiciones/día

Episodios nocturnosD l óli d d

Grado 3‐4> 6 deposiciones/día

IncontinenciaD l óliDolor cólico moderado Dolor cólico severo

Repercusión estado general 

DIETA:• No  lactosa

HOSPITALIZACIÓN:•STOP Lapatinib y QT

MEDICACIÓN:Loperamida 4 mg→2 mg

• 8‐10 vasos líquidos/día• Comidas pequeñas• Pocas grasas

•Hidratación IV•Octreotide 100‐150 μg/8 h•Antibióticos si >38o y/o 

Loperamida 4 mg→2 mg cada 4 horas  o después  

de cada episodio. Máximo 16 mg/día

neutropenia grado 3‐4 y/o persistencia diarrea >24 h

Control en 24 horas Control en 24 horas

g

FIN diarrea:• Seguir medidas 

dietéticasd

PERSISTE diarrea

• Dejar Loperamida si 12 horas sin diarrea

Gracias.