120613 Validaccedilatildeo de Meacutetodos Microbioloacutegicos ndash Accustandard | Colunas para HPLC | Vials | Padrotildees Cerilliant | Anticorpos | Vaacuterios Produtos para Pesquihellip

wwwcmscientificacombrindexphp20110107validacao-de-metodos-microbiologicos 15

(HTTPWWWCMSCIENTIFICACOMBR)

Validaccedilatildeo de Meacutetodos Microbioloacutegicos

Acircngela Franco Mattos Deacutea Aguirra Denise Sunagawa Lucielly Borges e Roseli Consoni

Introduccedilatildeo

Haacute diversos guias e literaturas que descrevem a validaccedilatildeo de meacutetodos analiacuteticos

(httpwwwcmscientificacombr) no entanto comparativamente pouco se discute a respeito da

validaccedilatildeo de meacutetodos microbioloacutegicos (Freitas 2006) Por exemplo a Farmacopeacuteia Brasileira e

algumas das principais farmacopeacuteias internacionais apresentam pequenos paraacutegrafos sobre a

validaccedilatildeo dos meacutetodos microbioloacutegicos

Atualmente a Farmacopeacuteia Americana fornece guias de validaccedilatildeo para testes microbioloacutegicos

(httpwwwcmscientificacombr) que compreendem os capiacutetulos 1223 ndash Validaccedilatildeo de Meacutetodos

Microbioloacutegicos Alternativos ndash e o 1227 ndash Validaccedilatildeo de Recuperaccedilatildeo Microbiana a partir de Artigos

Farmacopeacuteicos Outros capiacutetulos como 51 ndash Teste de Eficaacutecia de Antimicrobianos - 61 ndash Teste de

Enumeraccedilatildeo Microbiana - 62 ndash Teste para Microrganismos Especiacuteficos ndash e 71 ndash Testes de

Esterilidade mencionados nos meacutetodos gerais da Farmacopeacuteia Americana tambeacutem estatildeo

relacionados com a validaccedilatildeo pois esses testes dependem da recuperaccedilatildeo microbiana

Eacute importante ressaltar que aleacutem da validaccedilatildeo propriamente dita haacute fatores que influenciam

diretamentenos resultados microbioloacutegicos discutidos a seguir aleacutem da Validaccedilatildeo de Recuperaccedilatildeo

Microbiana

Fatores de influecircncia

Antes de iniciar a validaccedilatildeo do meacutetodo microbioloacutegico eacute importante mencionar que as condiccedilotildees do

laboratoacuterio (httpwwwcmscientificacombr) devem seguir as boas praacuteticas laboratoriais pois a

variabilidade conhecida nos dados microbioloacutegicos confiabilidade e reprodutibilidade estatildeo

diretamente relacionadas agrave aderecircncia das melhores praacuteticas Isso compreende as seguintes

atividades

Teacutecnica asseacuteptica (httpwwwcmscientificacombr)

Preparaccedilatildeo e controle de qualidade dos meios de cultura (httpwwwcmscientificacombr)

Manutenccedilatildeo e controle das cepas microbianas

Manutenccedilatildeo e controle dos equipamentos do laboratoacuterio (httpwwwcmscientificacombr)

Layout do laboratoacuterio e operaccedilatildeo

Treinamento do pessoal envolvido

Documentaccedilatildeo

Manutenccedilatildeo dos registros do laboratoacuterio

Interpretaccedilatildeo e avaliaccedilatildeo dos dados laboratoriais

Para a validaccedilatildeo considera-se alguns fatores de influecircncia nos resultados dos testes incluindo a

natureza dos microrganismos utilizados como organismos desafios a preparaccedilatildeo do inoacuteculo as

condiccedilotildees especiacuteficas do teste e as condiccedilotildees de recuperaccedilatildeo Portanto esses pontos precisam ser

muito bem definidos no protocolo de validaccedilatildeo

Deve-se utilizar microrganismos de testes compendiais (httpwwwcmscientificacombr) que

representem ao menos uma categoria de bacteacuterias Gram-negativa e Gram-positiva leveduras e

bolores A natureza dos microrganismos desafios exerce um grande efeito na resposta do agente

antimicrobiano e consequumlentemente na neutralizaccedilatildeo deste para a recuperaccedilatildeo dos inoacuteculos

A preparaccedilatildeo e estocagem do microrganismo devem estar padronizadas antes de se iniciar os

testespara a avaliaccedilatildeo da accedilatildeo neutralizante do produto com propriedade antimicrobiana As

condiccedilotildees especiacuteficas do teste incluindo os buffers ou diluentes utilizados luz e temperatura

tambeacutem satildeo padronizadas e reproduzidas no estudo de validaccedilatildeo

As condiccedilotildees de recuperaccedilatildeo microbiana estatildeo entre as mais criacuteticas para estimar o nuacutemero de

microrganismos presentes na soluccedilatildeo teste Considera-se o meio de recuperaccedilatildeo utilizado para o

crescimento dos microrganismos sobreviventes e as condiccedilotildees de incubaccedilatildeo que precisam ser

oacutetimas para assegurar seu crescimento e resultados reprodutiacuteveis

Meacutetodos de neutralizaccedilatildeo das propriedades antimicrobianas

Para realizar a validaccedilatildeo dos meacutetodos microbioloacutegicos (Teste de Eficaacutecia de Conservantes Testes

de Esterilidade Testes de Contagem Microbiana (httpwwwcmscientificacombr) e Testes para

Microrganismos Especiacuteficos) eacute importante que as propriedades antimicrobianas do produto sejam

neutralizadas para recuperaccedilatildeo dos microrganismos viaacuteveis Essa neutralizaccedilatildeo seraacute alcanccedilada pelo

uso de alguns meacutetodos como inibiccedilatildeo quiacutemica diluiccedilatildeo filtraccedilatildeo e lavagem

T Oacute PIC O S R EC EN T ES

CIEcircNCIA DNA cigano(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120904ciencia-

dna-cigano)

Hospital AC Camargo e Fiocruz compramnovos sequenciadores(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120820hospital-

a-c-camargo-e-fiocruz-compram-novos-

sequenciadores)

Anticorpo combate vaacuterios tipos de gripe(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120820anticorpo-

combate-varios-tipos-de-gripe)

Ceacutelulas-tronco obtidas pelo Butantan jaacute satildeotestadas em humanos(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120820celulas-

tronco-obtidas-pelo-butantan-ja-sao-testadas-em-

humanos)

Suplemento de caacutelcio aumenta risco de ataquecardiacuteaco diz estudo(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120524suplemento-

de-calcio-aumenta-risco-de-ataque-cardiaco-diz-

estudo)

Brasileiros identificam gene que causa cacircncerde pecircnis mais grave(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120514brasileiros-

identificam-gene-que-causa-cancer-de-penis-mais-

grave)

Usar o computador e fazer caminhada podeevitar demecircncia diz estudo(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120502usar-

o-computador-e-fazer-caminhada-pode-evitar-

demencia-diz-estudo)

Frutas vermelhas fazem bem ao ceacuterebro demulheres diz estudo(httpwwwcmscientificacombrindexphp20120426frutas-

vermelhas-fazem-bem-ao-cerebro-de-mulheres-diz-

estudo)

C AT EG O R IAS

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AR Q U IVO S

setembro 2012(httpwwwcmscientificacombrindexphp201209)

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wwwcmscientificacombrindexphp20110107validacao-de-metodos-microbiologicos 25

Inibiccedilatildeo quiacutemica

Alguns neutralizantes quiacutemicos apresentam toxicidade para microrganismos especiacuteficos Apesar

disso satildeo amplamente utilizados por sua conveniente e raacutepida accedilatildeo A inibiccedilatildeo quiacutemica de

bactericidaseacute o meacutetodo preferido para o Teste de Eficaacutecia de Conservantes O potencial de inibidores

quiacutemicos seraacute considerado na filtraccedilatildeo por membrana e teste de esterilidade de transferecircncia direta

Antibioacuteticos (httpwwwcmscientificacombr) podem natildeo ser suscetiacuteveis agrave neutralizaccedilatildeo por meios

quiacutemicos mas sim pelo tratamento enzimaacutetico por exemplo penicilinase Essas enzimas satildeo

utilizadas se necessaacuterio

Diluiccedilatildeo

A diluiccedilatildeo eacute outro meacutetodo amplamente utilizado devido agrave concentraccedilatildeo de um bactericida quiacutemico

exercer um largo efeito em sua potecircncia A relaccedilatildeo entre concentraccedilatildeo e efeito antimicrobiano difere

entre os agentes bacteridas mas eacute uma constante para um agente antimicrobiano particular

Esta relaccedilatildeo eacute exponencial in nature com a foacutermula geral

C t = k

C eacute a concentraccedilatildeo t eacute o tempo requerido para matar um inoacuteculo padratildeo

k eacute uma constante e o expoente concentraccedilatildeo eacute o slope do plote do log t versus log C Agentes

antimicrobianos com altos valores de satildeo rapidamente neutralizados por diluiccedilatildeo uma vez que

aqueles com baixos valores de natildeo satildeo bons candidatos para neutralizaccedilatildeo por diluiccedilatildeo

Filtraccedilatildeo por membrana

A neutralizaccedilatildeo por filtraccedilatildeo por membrana eacute frequumlentemente utilizada especialmente em testes de

esterilidade Esse meacutetodo entende-se pela retenccedilatildeo fiacutesica do microrganismo na membrana filtrante e

a remoccedilatildeo do agente antimicrobiano por meio do filtrado A membrana eacute incubada para recuperaccedilatildeo

dos microrganismos viaacuteveis No entanto a filtraccedilatildeo sozinha natildeo remove quantidade suficiente de

agente bactericida para permitir o crescimento de microrganismos sobreviventes

A aderecircncia residual de agentes antimicrobianos na membrana filtrante inibe o crescimento Para

eliminar esses agentes o conservante deve ser diluiacutedo ou lavado com um fluido de rinsagem

Neutralizantes quiacutemicos no fluido de rinsagem asseguram que resiacuteduos de algum antimicrobiano na

membrana natildeo interfiram na recuperaccedilatildeo de microrganismos viaacuteveis

Validaccedilatildeo dos meacutetodos de neutralizaccedilatildeo

A finalidade da validaccedilatildeo eacute demonstrar que o meacutetodo eacute capaz de recuperar os microrganismos

potencialmente presentes na amostra e que o produto em teste ou a teacutecnica de anaacutelise natildeo

impactam negativamente nessa recuperaccedilatildeo Considera-se recuperaccedilatildeo do microrganismo sob

condiccedilotildees oacutetimas de crescimento a produccedilatildeo de turvaccedilatildeo do meio de cultura liacutequido ou

desenvolvimento de colocircnia no meio soacutelido ambos visiacuteveis a olho nu

Entende-se por inoacuteculo a carga microbiana do(s) microrganismo(s) empregado(s) como desafio nas

validaccedilotildees como explicado na Tabela 2 que seraacute no maacuteximo 100 UFC e natildeo excederaacute a 1 do

volume da amostra diluiacuteda A validaccedilatildeo do meacutetodo de neutralizaccedilatildeo das propriedades

antimicrobianas do produto deve atender a dois criteacuterios

Eficaacutecia do neutralizante ou seja o meacutetodo de neutralizaccedilatildeo empregado eacute efetivo para neutralizaccedilatildeo

das propriedades antimicrobianas do produto

Toxicidade do neutralizante ou seja o neutralizante natildeo deve impactar na recuperaccedilatildeo dos

microrganismos viaacuteveis

Para que se evidencie o atendimento desses dois criteacuterios o protocolo de validaccedilatildeo deve comparar

os resultados da recuperaccedilatildeo por grupos de tratamento conforme a seguir

Grupo Teste (1) ndash Produto + meacutetodo de neutralizaccedilatildeo + inoacuteculo O produto eacute submetido ao meacutetodo

de neutralizaccedilatildeo ou seja um baixo niacutevel de microrganismo desafio (menos do que 100 UFC) eacute

inoculado para recuperaccedilatildeo

Grupo Controle (2) ndash Meacutetodo de neutralizaccedilatildeo + inoacuteculo O meacutetodo de neutralizaccedilatildeo eacute utilizado com

peptona ou outro diluente como soluccedilatildeo teste

Grupo Viabilidade (3) ndash Inoacuteculo O inoacuteculo eacute utilizado sem exposiccedilatildeo ao processo de neutralizaccedilatildeo A

recuperaccedilatildeo similar entre o grupo teste e o grupo controle demonstra adequada eficaacutecia do

neutralizante e a recuperaccedilatildeo similar entre o grupo controle e o grupo viabilidade demonstra baixa

toxicidade do neutralizante

A validaccedilatildeo consiste na realizaccedilatildeo de trecircs ensaios independentes em que cada microrganismo seraacute

submetido ao teste separadamente segundo o protocolo de validaccedilatildeo

Recuperaccedilatildeo em meio Agar

Utiliza-se recuperaccedilatildeo no meio agar no Teste de Eficaacutecia de Conservantes

(httpwwwcmscientificacombr) nos Testes de Contagem Microbiana e nos Testes para

Organismos Especiacuteficos (httpwwwcmscientificacombr) O nuacutemero de microrganismos desafio

viaacuteveis no produto eacute estimado pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo de UFC por mL pelo meacutetodo de

contagem em placa Os resultados do estudo de validaccedilatildeo devem atender aos dois criteacuterios de

aceitaccedilatildeo mencionados anteriormente se forem comparados com os grupos de tratamento (1) (2) e

(3)

(httpwwwcmscientificacombrindexphp201111)

outubro 2011(httpwwwcmscientificacombrindexphp201110)

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agosto 2011(httpwwwcmscientificacombrindexphp201108)

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setembro 2010(httpwwwcmscientificacombrindexphp201009)

julho 2010(httpwwwcmscientificacombrindexphp201007)

junho 2010(httpwwwcmscientificacombrindexphp201006)

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T AG S

Alzheimer

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Anticorpo

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Brasil

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagbrasil)

caminhada

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcaminhada)

cancer (httpwwwcmscientificacombrindexphptagcancer)

centro europeu

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcentro-

europeu) cientistas

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcientistas)

CMS

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcms)

CMS Cientiacutefica

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcms-

cientifica) colocircnia

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcolonia)

computador

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcomputador)

coraccedilatildeo artificial

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcoracao-

artificial) ceacutelula

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcelula)

Ceacutelulas-tronco

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcelulas-tronco)

ceacuterebro

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcerebro)

demecircncia

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Cada ensaio independente do estudo demonstraria que a meacutedia de UFC das contagens em placas

do produto testado eacute acima de 70 se comparado com o controle do inoacuteculo Quando esse criteacuterio

natildeo eacute atingido isso pode indicar que o produto natildeo foi adequadamente neutralizado existe toxicidade

do agente neutralizante ou ambas as condiccedilotildees

Recuperaccedilatildeo por filtraccedilatildeo em membrana

Utiliza-se recuperaccedilatildeo por filtraccedilatildeo em membrana (httpwwwcmscientificacombr) no Teste de

Contagem Microbiana nos Testes para Microrganismos Especiacuteficos e nos Testes de Esterilidade

Os grupos de tratamento (1) e (2) satildeo realizados por filtraccedilatildeo em membrana O inoacuteculo eacute adicionado

agrave uacuteltima porccedilatildeo do liacutequido de lavagem da membrana para comprovar a efetividade da mesma na

retenccedilatildeo de microrganismos

Trecircs lavagens de 100 mL cada satildeo assumidas mas o nuacutemero e o volume das mesmas satildeo

determinados na validaccedilatildeo Entretanto natildeo aconselha-se exceder cinco lavagens de 200 mL cada

mesmo que por validaccedilatildeo demonstre-se que esse volume de liacutequido natildeo foi o suficiente para eliminar

toda a atividade antimicrobiana do produto uma vez que existe o risco do volume maior que um litro

alterar a capacidade de retenccedilatildeo da membrana e com isso alterar a validade do teste A membrana

eacute colocada sobre um meio agar incubado para recuperaccedilatildeo

No grupo (3) o inoacuteculo eacute plaqueado diretamente no meio soacutelido e comparado com o grupo (2) para

comprovar que o material de constituiccedilatildeo da membrana natildeo eacute toacutexico e que natildeo haacute aderecircncia de

microrganismos no sistema de filtraccedilatildeo Nesta teacutecnica entende-se que a amostra teste seraacute filtrada

Caso seja necessaacuteria a utilizaccedilatildeo de solubilizante por exemplo para pomadas isso deve ser

considerado e determinado na recuperaccedilatildeo dos microrganismos viaacuteveis no estudo de validaccedilatildeo O

meacutetodo eacute considerado validado se nos trecircs ensaios independentes a recuperaccedilatildeo microbiana do

grupo de tratamento (1) for comparaacutevel agrave do grupo de tratamento (2)

Recuperaccedilatildeo em meio liacutequido

Utiliza-se recuperaccedilatildeo em meio liacutequido no Teste de Contagem Microbiana

(httpwwwcmscientificacombr) pela teacutecnica de nuacutemero mais provaacutevel e no Teste de Esterilidade

por inoculaccedilatildeo direta Os grupos de tratamento (1) (2) e (3) satildeo realizados segundo o esquema

proposto no protocolo de validaccedilatildeo sendo todos executados por inoculaccedilatildeo em meio de cultura

liacutequido

O caldo utilizado deve neutralizar as propriedades antimicrobianas da soluccedilatildeo teste e permitir o

crescimento dos microrganismos As proporccedilotildees de produto e meios de recuperaccedilatildeo variam para

alcanccedilar adequada neutralizaccedilatildeo

O meacutetodo eacute considerado validado se os grupos apresentarem crescimento em ateacute sete dias para

todos os microrganismos Se isso natildeo ocorrer indica que o produto natildeo foi adequadamente

neutralizado o volume de meio de cultura foi inadequado existe toxicidade do agente neutralizador

ou estatildeo ocorrendo todas as condiccedilotildees

Consideraccedilotildees importantes

A ausecircncia na recuperaccedilatildeo ou a recuperaccedilatildeo abaixo do limite aceitaacutevel para qualquer um dos

microrganismos testados (httpwwwcmscientificacombr) demonstra a necessidade de

modificaccedilatildeo do teste levando-se em consideraccedilatildeo os meacutetodos de neutralizaccedilatildeo Qualquer alteraccedilatildeo

no procedimento ou do produto teste requer uma revalidaccedilatildeo do teste O relatoacuterio final de validaccedilatildeo

conteraacute todas as etapas realizadas durante o estudo (inibiccedilatildeo quiacutemica diluiccedilatildeo filtraccedilatildeo e lavagem)

definido com o meacutetodo de neutralizaccedilatildeo dos antimicrobianos quando presente ateacute que seja

eliminada

Quando natildeo for possiacutevel a inibiccedilatildeo dos interferentes mesmo com o uso das alternativas de agentes

neutralizantes ou meacutetodos de neutralizaccedilatildeo o relatoacuterio deveraacute conter todo o histoacuterico de testes

realizados e seus respectivos resultados justificando tecnicamente a razatildeo pela qual natildeo foi

atingido o criteacuterio de aceitaccedilatildeo

Estimando o nuacutemero de Unidades Formadoras de Colocircnia (UFC)

O intervalo aceito para colocircnias contaacuteveis em uma placa padratildeo eacute de 25 e 250 UFC para a maioria

das bacteacuterias e Candida albicans Esta variaccedilatildeo eacute aceitaacutevel para os microrganismos oficiais Para

os fungos a variaccedilatildeo estaacute entre 8 e 80 UFC por placa Estes valores devem ser atendidos pois a

precisatildeo de qualquer estimativa de UFC viaacutevel eacute afetada pelo nuacutemero plaqueado Se o nuacutemero de

ceacutelulas viaacuteveis aumenta diminui a precisatildeo da estimativa devido agrave sobreposiccedilatildeo de colocircnias

Em paralelo se o nuacutemero de ceacutelulas viaacuteveis diminui haacute um aumento de meacuteerros randocircmicos e uma

consequumlente diminuiccedilatildeo da precisatildeo Para o uso de filtraccedilatildeo por membrana na recuperaccedilatildeo de

microrganismos desafio ou no uso de isolados do ambiente como microrganismos desafio nos testes

de eficaacutecia antimicrobiana seraacute realizada a validaccedilatildeo das variaccedilotildees contaacuteveis

Referecircncias Bibliograacuteficas

Fretas EI Lemos AA Marin VA Validaccedilatildeo de meacutetodos alternativos qualitativos na detecccedilatildeo de

patoacutegenos alimentares Ciecircncia amp Sauacutede Coletiva V 11 nordm 4 p 1073-1083 2006

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EurachemEA 0410 ndash Accreditation for microbiological laboratories Rev 02 July 2002

NIicoloacutesi M Validaccedilatildeo de meacuteerrostodos analiacute t icos Cont role de Contaminaccedilatildeo Ano 6 nordm 54 p 12-

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mulheres

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maacutequinas de sequenciamento

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sequenciamento) Nelson Lizier

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No laboratoacuterio

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagcromatografia)

Padrotildees de

Referecircncia

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagpadroes-

de-referencia) paralisia cerebral

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagparalisia-

cerebral) Pesquisas

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagpesquisas)

Reagentes Analiacuteticos

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analiticos) risco de ataque cardiacuteaco

(httpwwwcmscientificacombrindexphptagrisco-de-

ataque-cardiaco) Sala Limpa

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limpa) seres humanos

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humanos) sistema imunoloacutegico

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imunologico) suplemento de caacutelcio

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calcio) testes

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vacina universal

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larr (httpwwwcmscientificacombrindexphp20110121imunologia)

rarr (httpwwwcmscientificacombrindexphp20101117polimorfismos-nos-medicamentos)

21 2003

Wills K Evaluation validation of implementation of new microbiological testing methods European

Pharmaceutical Review magazine V 5 Issue 3 2000

Publicado na revista Faacutermacos amp Medicamentos 59 (JulhoAgostoSetembro 2009)

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