CM - ICTERE: Pré-Requis
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CM - ICTERE: Pré-Requis
• Anatomie des voies biliaires intra- et extra-hépatiques
• Physiologie de la cholérèse
• Métabolisme des acides bilaires
• Métabolisme de la bilirubine
• Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse
• Physiopathologie de l’inflammation
Douleur Biliaire
• Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires
• Siège: Epigastre, (hypocondre droit)
• Irradiation: Hémithorax droit postérieur
• Evolution: Début et fin précis. Constante.
• Durée: < 12 heures
• Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)
Lithiase vésiculaire asymptomatique
Douleur biliaire (‘colique hépatique’)
Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul
Collet vésiculaire Canal cystique
20 %
Lithiase vésiculaire asymptomatique
Douleur biliaire (‘colique hépatique’)
Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul
Voie biliaire principale
20 %
Signe de Murphy
• Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée
• Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire
• Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire)
Ictère
• Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie
• Deux types:
– I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires
– I. à bilirubine conjuguée: urines foncées
Hémoglobine Myoglobine Cytochromes
Hème
Bilirubine NC
NC, non conjuguée Fevery. Liver Int 2008
Bilirubine NC Lièe à l’albumine
Hépatocytes Urine
4-7 mmol/j
Sang
Sinusoides
Sinusoides
CB
MRP2-ABCC2
UGT1A1
OATP1B1/B3ABCC3
Canalicules
< 15 µmol/L
< 3 µmol/L
BNC BC
Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée
•HEMOLYTIQUE
(cf. Hématologie)
• NON HEMOLYTIQUE– Ictère physiologique du
nourrisson– S. de Gilbert– S. de Crigler-Najjar– Erythropoièse inefficace
Uridine-glucuronyl bilirubine transférase
GèneUGT1A
ProtéineUGT1A1
Activité S. de Gilbert ~ 30 %Crigler-Najjar type-1 0 %Crigler-Najjar type-2 1-10 %
A1
Promoteur Liaison du substrat Liaison UDP-Glucuronyl
Sinusoides
Sinusoides
BC
MRP2-ABCC2
A. BILIAIRES
BSEP-ABCB11
OATP1B1/B3NTCP
A. BILIAIRES
Canalicules
Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée
NON CHOLESTATIQUE
• S. de Rotor• S. de Dubin-Johnson
CHOLESTATIQUE
Angiocholite
• Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires
• Principale cause: les calculs biliaires
• La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite.
• Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)
CHOLESTASE
Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Ictère• Prurit• Augmentation de certaines activités
enzymatiques dans le sérum• Malabsorption lipidique par diminution des
acides biliaires dans l’intestin• Lésions hépatiques par toxicité des acides
biliaires
CHOLESTASE
Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire
• Avec ictère (à bilirubine conjuguée)• Sans ictère (augmentation des phosphatases
alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acides bilaires dans l’hépatocyte)
Sinusoides
Sinusoides
BC
MRP2-ABCC2
A. BILIAIRES
BSEP-ABCB11
OATP1B1/B3NTCP
A. BILIAIRES
Canalicules
PRURIT CHOLESTATIQUE
• Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale.
• Lésions de grattage.• Acumulation d’autaxine qui active
indirectement certains neurones.
Cholestase Obstructive
• Grosses V. biliaires– Cancer
– Pancréatite chronique
– Cholangite Sclé. Prim.
– Cholangitis à IgG4
– Calculs et parasites
– Sténose post opératoire
• Petites V. biliaires– CBP
– Cholangite/ductopénie dysimmunitaires
– Mutation ABCB4/MDR3
Cholestase Obstructive
• Grosses V. biliaires– Cancer
– Pancréatite chronique
– Cholangite Sclé. Prim.
– Cholangitis à IgG4
– Calculs et parasites
– Sténose post opératoire
• Petites V. biliaires– CBP
– Cholangite/ductopénie dysimmunitaires
– Mutation ABCB4/MDR3• Echographie• IRM biliaire
• Anticorps antinoyau et antimitochondrie
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase
ObstructiveNon
Obstructive
InflammationMédicaments
Cholestases héréditaires
Ictère/Cholestase de l’Inflammation
• Systémique - Infection bactérienne sévère- Syndrome de Staufer
- Hemophagocytose
• Hépatobiliaire - Hépatite aiguë- Angiocholite- Cholangite dysimmunitaire
Ne pas confondre…
• Cholestase et ictère
• Cholestase et obstruction des voies biliaires
• Cholestase et dilatation des voies biliaires
Ictère - Eléments cliniques indispensables
• Couleur des urines• Prurit sans lésions cutanées (initiales)
– Cholestase
• Douleur biliaire– Obstacle brutal
(= calcul)
• Grosse vésicule indolore– Obstacle progressif du cholédoque
(= cancer du pancréas)
• Tout signe anamnestique ou physique– Tenter de tout réunir
Ictère - Eléments biologiques utiles
• Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée
• Phosphatases alcalines (GGT)
• Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin
• Anticorps antimitochondries de type M2(= cirrhose biliaire primitive)
Diagnostic d’un ictère
Couleur des urinesBilirubinémie conjuguée et non-conjuguée
NFS, Réticulocytes, Haptoglobine
Prurit,Ph. alcalines
Ictère àBilirubine Conjuguée
Ictère àBilirubine Non-Conjuguée
HEMOLYTIQUENON
HEMOLYTIQUE CHOLESTATIQUENON
CHOLESTATIQUE
ICTÈRE CHOLESTATIQUE
IMAGERIEEchographie → TDM → IRM
→ Echoendoscopie → Opacification rétrograde
SANS Obstacle sur les Gros Canaux
AVEC Obstacle sur les Gros Canaux
PHOSPHATASES ALCALINES
• Enzymes libérées dans le sérum en cas - de cholestase- d’augmentation de l’activité
ostéoblastique- de fin de grossesse (placenta)
• Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine)
• Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale
PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE
Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable
Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée→ Cholestase probable
• Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé une origine osseuse ou une grossesse
• Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques de cholestase que la GGT
Syndrome de Gilbert
• Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) • Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.)
• Discrète hyperhémolyse possible• Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC)
• Bénin. Traitement non justifié• Amélioration de la fonction endothéliale et de
la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?)
Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013
Syndrome de Gilbert
• Principalement UGT1A1*28 (dans la séquence du promoteur)(peut être déterminée en routine)
• Transmission récessive• Prévalence - Allele ~ 40%
- Homozygotes ~ 16%- Phénotype ~ 10%
Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.
UGT1A1 Interactions médicamenteuses
• Induction (→ diminue la bilirubinémia)
phénobarbital, méprobamate, rifampicine, oestro-progestatifs
• Inhibition (→ augmente la bilirubinémie)
testostérone, kétoconazole, indinavir, atanazavir
• Partage de voie métabolique (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert)
irinotecan
BILIRUBINE
ACIDES BILIAIRES
PHOSPHOLIPIDES
• Cyclosporine• Rifampin • Bosentan • Troglitazone• Glibenclamide
• Fusidic acid
• Verapamil• Cyclosporine • Vinblastine
Ictère/Cholestase médicamenteux
Etiologie multiple de l’ictère cholestatique
• Inflammation
• Médicaments
• Obstruction
• Polymorphisme moléculaire
Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs
• Hyperhémolyse• Insuffisance hépatocytaire• Insuffisance rénale• Inflammation
–Hépatite–Infection bactérienne
• Médicaments• Polymorphisme génétique
Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions
MELDCHILD PUGHLILLEBCSMAYO PBCCLIF SOFAAPACHESOFA
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase
ObstructiveNon
Obstructive
InflammationMédicaments
Cholestases héréditaires
Cholestases intrahépatiques héréditaires
Cholestase familiale progressive PFIC
Cholestase récurrente bénigne BRIC
Cholestase gravique ICP
Lithiase biliaire LPAC
LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis