Clasificación de reacciones adversas
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Programa de Perfeccionamiento Profesional en Regulación Sanitaria de Medicamentos
Reacciones adversas a medicamentos: clasificación
Raquel Herrera Comoglio
Facultad de Ciencias MédicasUniversidad Nacional de Córdoba, Argentina
“Aunque estas clasificaciones son del mayor interés desde el punto de vista teórico, debemos tener presente que el primer problema práctico es saber si las reacciones adversas a medicamentos son predecibles o no, y cómo evitarlas. Para esto es necesario considerar sus mecanismos de acción”.
(René Royer, 1971)
Unión Europea - EMA
”Cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento”
(Directiva 2010/84/UE, EMA)
Efecto adverso de medicamentos Organización Mundial de la Salud
“Cualquier respuesta a un medicamento que sea perjudicial e involuntaria y que se presente a las dosis utilizadas normalmente en el ser humano como profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para la modificación de una función fisiológica”
FDA
FDA:An adverse event is any undesirable
experience associated with the use of a medicinal product in a patient.
FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) is a database that contains information on adverse event and medication error reports submitted to FDA.
Clasificaciones de RAMs(extraído de Aronson & Ferner)
Haber (1924)
• “Ley de Haber”• Severidad de
una reacción en función de la concentración del fármaco y la duración de la exposición.
Wayne (1958)
• Efectos predecibles e impredecibles
Lasagna (1964)
• Predecibles e impredecibles
Clasificaciones de RAMs
Levine (1973)
• Dosis: relacionadas y no relacionadas
• Relación temporal:• Agudas,
subagudas y crónicas
Wade y Beeley (1976)
• Dosis: relacionadas y no relacionadas
• Efectos a largo plazo
• Teratogénicos
Rawley y Thompson
(1977)• Reacciones tipo
A• Reacciones tipo
B
A-B Rawlins
Clasificación A-B (Rawlins y Thompson)
ACualitativamente
normal y cuantitativamente
aumentada
BCualitativamente
anormal
Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977
Clasificación A-B (Rawlins y Thompson)
APredecible
Relacionada con la dosis
BNo predecible
No relacionada con la dosis
Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977
Simple, Útil en el proceso de regulación de
fármacos Predecir Reducir el riesgo de algunas reacciones
◦Reducción de la dosis◦Monitorización:
valores plasmáticos del fármaco marcadores de efectos adversos
Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977
• Propiedades farmacológicas del compuesto• Predictibilidad
• Efectos dosis dependientes o no dosis dependientes• Dosis administrada• Dosis biodisponible
Clasificación A-B Rawlins&Thompson 1977
Causas Tipo A Tipo BFarmacéuticas Diferencias en
cantidadDiferentes sustancias
PK Diferencias individuales en
absorción, distribución y eliminación
(biodisponibilidad)
Formación de nuevos
metabolitos
PD Sensibilidad orgánica alterada, especialmente en
número de receptores
Respuestas orgánicas alteradas,
especialmente (pero no
solamente) inmunes
Clasificaciones de efectos adversos (cont.)
ABC Meyboom, Lindquist
y Egberts (1997)
• A. Efectos del fármaco
• B. Efectos del paciente
• C. Efectos “estadísticos”
ABCDEF Aronson & Edwards
(2000)
• C (Chronic) tiempo y dosis, dosis acumulada
• D (Delayed) tardía
• E (End of use)• F (Failure)
DoTS Aronson &Ferner
(2003)
• Dosis• Tiempo• Susceptibilidad
Clasificación ABC de Meyboom, Lindquist y Egberts (1997)
A• Efectos farmacológicos
• Relación dosis-respuesta
• Frecuentes• Lesión selectiva de un órgano
• Efectos tardíos• Interacciones• Situaciones especiales predisponentes
B• Reacciones inmunoalérgicas
• Intolerancia metabólica
• Idiosincrasia• No existe una relación establecida con la dosis
• Causalidad incierta• Mecanismo incierto• Raros, inesperados• Característicos, graves• Baja frecuencia basal
C• Frecuencia aumentada de una enfermedad “espontánea”
• Menos típicos como reacciones adversas
• A menudo largo período de latencia
• Mecanismo desconocido
Clasificación ABC de Meyboom, Lindquist y Egberts (1997)
A• Relación temporal
sugestiva• A menudo
reproducibles experimentalmente
• Por su frecuencia se pueden identificar en los ensayos clínicos
B• Relación temporal
sugestiva• NO reproducibles
experimentalmente• Identificados
principalmente a través de los sistemas de notificación espontánea
C• SIN relación
temporal sugestiva• Estudiados
mediante estudios epidemiológicos experimentales (EC) u observacionales (de cohortes o de casos y controles)
• Fuentes: bases de datos de gran número de personas tratadas
ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)
A• Augmented• Efectos
farmacológicos exagerados o efectos tóxicos directos
B• Bizarre• Causas
inmunológicas y farmacogenéticas
C• Continuous• Uso continuado
de fármacos• Dosis
acumulativa
ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)
D• Delayed• Efectos
retrasados o tardíos
• Mutagénesis• Carcinogénesis
E• End of use• Efectos de
retirada del medicamento
• Rebote• Abstinencia
F• Failure• Efectos
adversos por fallo del tratamiento
ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)
A• Relacionada con
la dosis• Efectos
farmacológicos exagerados o efectos tóxicos directos
• Frecuente• Predecible• Baja mortalidad
B• No relacionada
con la dosis• Causas
inmunológicas y farmacogenéticas
• No relacionado con efectos farmacológicos
• Rara• No predecible• Alta mortalidad
C• Rara• Relacionada con
la dosis acumulada
ABCDEF de Aronson y Ferner (2000)
D• Rara• Generalmente
relacionada con la dosis
• Tiene lugar aparentemente algún tiempo después del uso del medicamento
E• Rara• Tiene lugar
poco tiempo después de la suspensión del medicamento
F• Fracaso del
tratamiento• Común• Relacionado
con la dosis• Con frecuencia
causado por interacciones farmacológicas
DoTS: DOSIS
Reacciones tóxicas
• Concentraciones supraterapéuticas
• Conducta: reducir la dosis o retirar la terapia
Reacciones colaterales
• Ocurren a concentraciones terapéuticas normales
• i) A través del mismo mecanismo farmacológico
• ii) A través de un efecto farmacológico diferente
Reacciones de hipersusceptibilidad• Dosis normales o
subterapéuticas en individuos susceptibles
• Conducta: evitar el fármaco
DoTS: clasificación según la dosis
Tipo de reacción EjemplosReacciones tóxicas Síncope por nitratos
Intoxicación digitálicaReacciones colaterales(i) A través del mismo efecto
farmacológico que la acción terapéutica
(ii) A través de un efecto farmacológico diferente
Trastornos en la visión de los colores por sildenafil
Sequedad bucal por efecto anticolinérgico de un antidepresivo tricíclico
Reacciones de hipersusceptibilidad Alergia a la penicilina
DoTS: Clasificación según el tiempo
No relacionadas con el tiempo
• Cambio en la concentración del fármaco en el sitio de acción
• Alteración de la respuesta farmacológica sin un cambio en la concentración del fármaco
Con relación temporal
• Por infusión rápida• Reacciones a la primera dosis• Reacciones tempranas• Reacciones intermedias• Reacciones tardías• Reacciones demoradas
DoTS: susceptibilidad
Genéticas• Porfiria• Sensibilidad a
la succinilcolina
• Hipertermia maligna
• Variantes de las isoenzimas CYP
Edad• Síndrome del
niño gris en neonatos
• Hipnóticos en ancianos
Sexo• Alcohol• Mefloquina• Síndrome
lúpico con hidralacina
• Tos con IECA
DoTS: susceptibilidad
Factores fisiológicos
• Embarazo
Factores externos
• Interacciones fármaco-fármaco
• Interacciones fármaco-alimento
Comorbilidades
• Insuficiencia renal
• Insuficiencia hepática
“Unexpected ADR”
An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational medicinal product).
“Unexpectedness”
For a medicinal product not yet approved for marketing in a country, a company‘s Investigator's Brochure will serve as the source document in that country.
Reports which add significant information on specificity or severity of a known, already documented serious ADR constitute unexpected events. For example, an event more specific or more severe than described in the Investigator's Brochure would be considered "unexpected".
“Serious ADRs”
A serious adverse event (experience) or reaction is any untoward medical
occurrence that at any dose: results in death, is life-threatening,requires inpatient hospitalisation or
prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant
disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.
Expedited reporting
Single Cases of Serious, Unexpected ADRs
All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected are subject to expedited reporting.
This applies to reports from spontaneous sources and from any type of clinical or epidemiological investigation, independent of design or purpose. It also applies to cases not reported directly to a sponsor or manufacturer (for example, those found in regulatory authority-generated ADR registries or in publications).
The source of a report (investigation, spontaneous, other) should always be specified.
Expedited reporting EMA
a)For an "expected," serious ADR, an increase in the rate of occurrence which is judged to be clinically important.
b) A significant hazard to the patient population, such as lack of efficacy with a medicinal product used in treating life-threatening disease.
c) A major safety finding from a newly completed animal study (such as carcinogenicity).
Expedited reporting EMA
Fatal or life-threatening, unexpected ADRs occurring in clinical investigations qualify for very rapid reporting.
Regulatory agencies should be notified (e.g., by telephone, facsimile transmission, or in writing) as soon as possible but no later than 7 calendar days after first knowledge by the sponsor that a case qualifies, followed by as complete a report as possible within 8 additional calendar days.
Expedited reporting EMA
Serious, unexpected reactions (ADRs) that are not fatal or life-threatening must be filed as soon as possible but no later than 15 calendar days after first knowledge by the sponsor that the case meets the minimum criteria for expedited reporting.
Muchas gracias