CKD-MBD的综合管理：...

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CKD-MBD的综合管理：临床实践中的病例学习分析本次教育活动由来自赛诺菲的独立教育基金支持。

CKD-MBD的综合管理：临床实践中的病例学习分析

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本活动的目标听众是肾病科医生、心脏病科医生、家庭医生。

本次活动的目标是改善CKD-MBD患者的管理和治疗，并帮助医疗保健机构调整个别患者的治疗。

完成本次活动后，参与者将可以:

• 采用一些针对性措施，以确定CKD患者的钙、磷、PTH和维生素D代谢的异常

• 依据患者的个体特征和心血管风险评估，选择高磷血症的治疗方法

• 提出一些措施，以提高CKD-MBD患者服用磷酸盐结合剂的依从性

专家成员信息公开

作为 ACCME（继续医学教育认证委员会）的认证机构，Medscape, LLC 要求每一位掌握教育活动内容的人员公开所有与任何商业利益相关的财务关系。ACCME 将“相关财务关系”定义为过去12个月内发生的任意金额的财务关系，包括可能产生利益冲突的配偶或者生活伴侣的财务关系。

Medscape, LLC 鼓励作者在文中首次提及和适用的情况下确定试验性药物或美国食品和药物管理局所监管药物的标签外使用。

Bryan Kestenbaum, 医学博士, 理学硕士

华盛顿州西雅图市华盛顿大学肾脏科的医学教授

披露：Bryan Kestenbaum，医学博士，理学硕士，已披露没有相关财务关系。

Kestenbaum医生无讨论由以下机构批准的药物、医疗器械、生物制剂或诊断试剂的标签外应用 : FDA ，在美国境内使用.

Kestenbaum医生无讨论FDA尚未批准在美国境内使用的试验性药物、医疗器械、生物制剂或者诊断试剂。

Karen Badal，医学博士，公共卫生学硕士

科学主管，Medscape，LLC

披露：Karen Badal，医学博士，公共卫生学硕士，已披露没有相关财务关系。


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内容

以下病例模拟互动式教学大查房。本活动的问题旨在测试您现有的知识。在每一个问题后面，您都可以查看您的答案是否正确，并阅读循证信息，这些信息为最佳答案选项提供了解释。这些问题旨在测试您的知识；即使您回答错误也不会受到惩罚。在活动结束后时，会有基于以下材料的简短评估。

病例1：患者介绍和病史

Steve是一名患终末期局灶性节段性肾小球硬化的42岁男性患者，肾小球滤过率估计值（eGFR）为18ml/min/1.73m2。他的既往病史包括高血压和骨关节炎。他不抽烟，也不过度饮酒。目前服用的药物包括赖诺普利 20mg/天、氨氯地平 10mg/天、及鱼油。早前的一项为期6个月的大剂量糖皮质激素治疗的研究对他的病程没有任何疗效，并已停药。他的计划是，当他发展到终末期肾病时，他将会接受他妹妹捐的活体肾。今天，他否认尿毒症症状（包括呼吸困难、乏力、厌食、恶心、皮肤瘙痒或肿胀）。检查发现，他的体重指数为27kg/m2，血压147/85 mm Hg，脚轻度水肿。他的血清白蛋白水平为3.6 g/dL 。与矿物质代谢相关的血液检查的结果如下：

血清钙 7.8mg/dL （正常范围8.4～10.2mg/dL）

血清磷 4.0mg/dL （正常范围2.5～4.5mg/dL）

血清甲状旁腺激素 241pg/mL （正常范围8～65pg/mL）

血清25-羟基维生素D 32ng/mL

问题1：下列哪一项最有可能导致患者的低钙血症和甲状旁腺功能亢进？

答案选择:

£ 磷酸盐蓄积

£ 缺乏合成维生素D的底物

£ 骨化三醇不足

£ 甲状旁腺激素相关肽

£ 骨关节炎

答案说明：

慢性肾病导致磷排泄减少并降低1,25(OH)2D（骨化三醇）的合成。骨化三醇的缺乏导致膳食中的钙吸收降低、血清钙浓度下降以及继发性的甲状旁腺功能亢进。

讨论肾脏在慢性肾病-矿物质和骨异常（CKD-MBD；图 1）的病程进展中起到重要作用。在正常生理条件下，肾脏将25-羟基维生素D(25[OH]D) （即底物）转化成1,25-二羟基维生素D（1,25[OH]2D；骨化三醇），后者为维生素D的活性激素形式。

[1,2]骨化三醇的合成是受到严格调节的；1,25(OH)2D的浓度比底物25(OH)D的浓度低约1000倍。肾脏还通过CYP24A1酶调节1,25(OH)2D的分解代谢。[3]在慢性肾病（CKD）中，血液循环中的1,25(OH)2D水平的下降是早期可检测出的代谢异常之一，其原因不仅在于肾功能下降，也由于成纤维细胞生长因子23（FGF-23）（一种关键的磷酸盐调节激素）抑制骨化三醇的合成。[4,5]


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1,25(-羟维生素)D

慢性肾病

1,25-二羟维生素D

磷酸盐

甲状旁腺

激素

成纤维细胞生长因子231,25-二羟维生素D

钙离子

X

X

图1.慢性肾病-矿物质和骨异常的发病机理。

1,25(OH)2D的典型代谢作用是促进胃肠道的钙与磷酸盐的吸收。[6]在CKD中，1,25(OH)2D的合成下降导致了膳食钙吸收的下

降，血液循环中的钙浓度下降，并通过位于甲状旁腺的钙敏感受体，继发性地刺激甲状旁腺激素（PTH）释放。除了低钙血症能刺激PTH分泌外，1,25(OH)2D的合成下降也进一步刺激了PTH分泌。由于这些原因，在CKD中，骨化三醇不足在继发性甲状旁腺功能亢进（SHPTH）的病程进展中起到关键作用。在CKD和终末期肾病(ESRD)患者中，骨化三醇治疗仍是降低血清PTH浓度的常用治疗策略。[7]

肾脏在磷酸盐代谢中也起到重要作用。肾单位过滤功能的丧失导致磷酸盐蓄积，并反应性地升高了PTH和FGF-23（统称为利尿磷激素，它们可通过肾脏提高磷排泄）。[8]然而，磷酸盐蓄积与SHPTH发病的相关性似乎不及骨化三醇缺乏与SHPTH发病之间的相关性强。最近3项有关Ⅲ-Ⅳ期CKD患者的临床试验显示，磷酸盐结合剂对血清PTH浓度没有疗效，或仅有非常小的疗效。[9-11]此外，在本病例中，血清磷浓度保持正常。

维生素D底物缺乏可能在SHPTH的进展中起到次要作用；然而，缺乏维生素D底物不是引起CKD患者的1,25(OH)2D不足的主要原因，而在CKD患者中，血清25(OH)D浓度没有持续降低。

问题2：以下哪项针对矿物质代谢紊乱的治疗最适合这个病例？

答案选择:

£ 口服骨化三醇 0.25μg/天

£ 胆钙化醇 2000IU/天

£ 钙化醇 50000 IU/周

£ 碳酸钙 1200mg/天

£ 地尔硫卓 360mg/天


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答案说明：

骨化三醇（维生素D3的激素活性形式）能最有效地解决该患者的1,25(OH)2D合成减少问题，从而治疗低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。

讨论尚未有安慰剂对照临床试验对任何CKD-MBD治疗的临床相关性结果进行评估。因此，CKD-MBD的治疗选择由替代性的证据指导，这些证据包括来自于观察性研究的、似乎可信的、针对中间标记物的疗效和研究结果。骨化三醇及相关类似物（也被称为维生素D受体激动剂[VDRAs]）能最直接地解决CKD患者的1,25(OH)2D合成下降的问题，并已被用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进数十载了。[7]一些观察性研究比较了接受VDRAs治疗的患者和未经治疗的类似患者的疗效。一项针对这些研究的荟萃分析计算得出，在10项研究中，使用VDRA的长期透析患者的全因死亡率风险降低了27％（95％置信区间：下降了17％至36％），而在3个研究中，使用VDRA的CKD患者的全因死亡率风险降低了27％（95 ％置信区间：下降了2％至45％）（图2）。[12]汇集于该分析的药物流行病学研究受限于潜在的残余混杂因素，其中，接受VDRA治疗的患者的不可测量特征（而不是VDRA治疗本身）是引起可观察到的生存期差异的原因。迫切需要进行维生素D受体激活剂(VDRAs)临床试验，以评估重要的结果，从而明确这些药物在治疗CKD中的风险和收益。重要的是，VDRAs的潜在风险和获益可能与PTH的疗效并不相关，因为活性维生素D调节数百个与炎症、血栓形成、血压调节和心肌细胞增殖相关的基因转录。[13]

慢性肾病的发展阶段研究

全因死亡率⻛风险⽐比和95％置信区间

血液透析 Naves-‐Diaz, 2008

血液透析 Wolf, 2008

血液透析 Shoji, 2004

血液透析 Melamed,2006

血液透析 Teng, 2005

血液透析 Tentori, 2006

血液透析 Jean,2011

血液透析 Tentori, 2009

血液透析前 Kovesdy, 2008

血液透析前 Shoben, 2008

血液透析前 Sugiura, 2010

0.2 0.5 1 2 有利于维⽣生素D 有利于控制

Duranton et al., Am J Nephrol 2013;37:239–248.

图2.已发表的、有关使用活化维生素D的观察性研究中的全因死亡率。[12]

在缺少相关的患者疗效的临床试验的情况下，支持使用VDRAs治疗继发性甲状旁腺功能亢进(SHPTH)的证据稍微优于上面列出的其他治疗方法。胆钙化醇（维生素D3）和麦角钙化醇（维生素D2）是维生素D的底物形式，它们需要在肝内羟化，可分别形成25(OH)D3和25(OH)D2。然而，CKD会损害这些化合物的后续1-羟化反应，这是它们获得生物活性所必须的步骤。一些研究测试了高剂量的维生素D底物是否可以缓解继发性甲状旁腺功能亢进(SHPTH)，结果好坏参半。[14,15]尚未有药物流行病学证据对比接受和未接受维生素D底物治疗的CKD患者的疗效。根据现有的证据，依照医学研究所（Institute of Medicine）的指南，维持足够的 25(OH)D浓度是合理的，它对 25(OH)D缺乏症的定义为血清浓度低于20 ng/mL。[16]

碳酸钙在随餐服用时，可以作为膳食钙的来源，也可作为磷酸盐结合剂。然而，钙治疗会导致III和IV期CKD患者出现显著的正钙平衡，他们通常会有持续的肾功能下降、钙排泄减少、及代谢性骨病。[17]此外，最近的3项临床试验表明，在III和IV期CKD患者中，磷酸盐结合剂对PTH的影响很小。[9-11]


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问题3：您开始使用口服骨化三醇（0.25μg/天）进行治疗。以下哪一项应该在未来3个月内进行检测？

答案选择:

£ 血清25-羟维生素D

£ 血清镁

£ 血清甲状旁腺激素

£ 尿磷排泄分数

£ 血清钙和磷

答案说明：

骨化三醇通过不同的受体增加胃肠道的钙和磷的吸收。在开始治疗后的数小时到数天，便可观察到这些矿物质的水平升高。

讨论骨化三醇及相关类似物通过上调与钙转运相关的瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员6（TRPV6）和其他基因，提高胃肠道的钙吸收。1,25(OH)2D还通过上调肠上皮细胞顶膜的IIb型钠-磷酸盐转运体（Npt2b）的表达，增加胃肠的磷酸盐吸收。

[18,19]

VDRAs往往对钙平衡的疗效更加突出，因为胃肠道的钙基础吸收比磷酸盐低得多。VDRAs的最常见的副作用是提高血清钙和磷的浓度，这可在开始治疗后的数小时到数天内观察到。在使用常规剂量的口服骨化三醇（0.25μg）或口服帕立骨化醇（剂量为1μg）治疗后，血清钙升高的预期范围是约0.1～0.6 mg/dL。[20]VDRAs能提高钙、磷的吸收，这提示，对于在基线期已具有较高的血清钙或磷浓度的CKD患者、或者同时服用含钙磷酸盐结合剂的CKD患者，应慎用这些药物。可以使用较低剂量（0.125μg）的骨化三醇（如果有的话），或在夜间给药，以减少高钙血症的风险。[21]

VDRA治疗可能通过诱导CYP24A1（它是针对25[OH]D和1,25[OH]2D的一种常见的分解酶），使血清25(OH)D浓度稍微降低。[22]

然而，这些影响都相对较小，并且不需要常规监测血清25(OH)D。活性维生素D治疗也刺激成纤维细胞生长因子23(FGF-23)的生成（它与心室肥厚、心力衰竭和慢性肾病的死亡率相关）。[23]然而，VDRA对FGF-23的刺激作用的临床影响仍然不明确。

在使用VDRAs降低血清PTH的浓度时，在开始治疗的最初3个月内，疗效最好，而在开始治疗后的6个月，观察到的疗效较低。对于监测非透析的CKD患者的血清PTH浓度而言，监测频率很少超过每6-12个月一次。[24]


Linda是一位患有由2型糖尿病引起的终末期肾病的62岁女性患者。她已经接受了2年的长期血液透析，并且正在轮候尸体肾移植。她通过一个动静脉瘘接受透析，一切都运作良好。她的既往病史包括稳定型冠状动脉疾病、糖尿病性神经病变和青光眼。目前的药物包括胰岛素、美托洛尔、阿伐他汀、泮托拉唑和醋酸钙（两片随餐服用）。在血液透析的期间，她接受静脉输注帕立骨化醇和促红细胞生成素。检查显示，她的体重指数为31kg/m2，血压127/82 mm Hg，没有脚水肿。与矿物质代谢相关的血液检查的结果如下：




血清25-羟维生素D 17ng/mL

问题4：下列哪一项不是使用磷酸盐结合剂治疗高磷血症的理由？

答案选择:

£ 在慢性肾病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)的发病机制中，磷酸盐蓄积的作用

£ 在透析和CKD患者中，血清磷浓度与死亡率相关

£ 实验数据表明磷酸盐对血管平滑肌组织的直接钙化作用

£ 磷酸盐结合剂的临床试验证实临床相关性结局的风险降低


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答案说明：

尚无临床试验显示，在透析或CKD患者中，磷酸盐结合剂可降低临床相关性结局的风险。一些小试验比较了含钙磷酸盐结合剂与非含钙磷酸盐结合剂；然而，一些头对头研究比较了一类特异性的药物，却并未提供关于这类药物的最终益处或风险的任何信息。目前，磷酸盐结合剂的处方给药是基于有关CKD-MBD发病的生理因素、观察性研究的推论和提示磷酸盐的直接钙化作用的实验证据。

讨论磷酸盐自由地在肾小球中滤过并主要由肾脏排泄。肾单位功能下降导致磷蓄积；然而，利尿磷激素（FGF-23和PTH）会通过提高单个肾单位中的磷排泄，极大地降低血清磷浓度。[8]在CKD的病程中，这种激素反应通常能将血清磷浓度维持在正常的实验室检查范围内，直到GFR下降到大约30ml/min/1.73m2以下。[25]

许多观察性研究已经证实，在终末期肾病(ESRD)和非透析CKD人群中，较高的血清磷浓度与死亡率和心血管事件相关。[25,26]

例如，Block等人在4万多名长期血液透析的患者中观察到，当血清磷浓度大于6.0mg/dL时，全因死亡率的风险逐渐升高。磷对软组织的直接钙化作用可能仍然是解释这些相关性的主要机制。将高浓度的磷酸盐加入到培养的血管平滑肌细胞后，会引起的骨特异性基因的表达和周围基质的矿化。[27]

尽管如此，磷酸盐结合剂的风险和获益不能简单地从血清磷浓度的相关性研究中得出推论，因为这些研究受限于混杂因素、动物实验数据（其疾病情况不同于人类疾病）、或生理参数（局限于已知的调节因素）。与活化维生素D制剂相类似，我们迫切需要临床试验去评估临床的重要疗效，以确定磷酸盐结合剂的长期风险和获益。

问题5：在明确该患者的磷酸盐结合剂治疗是否无效之前，有什么非药物干预可能有助于改善她的高磷血症的治疗？

答案选择:

£ 饮食咨询，旨在降低加工食品的摄入量

£ 关于磷酸盐结合剂治疗时机的用药咨询

£ 审查血液透析的依从性

£ 所有上述选项

答案说明：

许多患者难以保持低磷酸盐饮食，也没有按医嘱用药。重要的是，当患者尽力地去适应他们的降低磷酸盐管理计划时，医疗保健机构应向他们提供饮食咨询、教育、支持。

讨论饮食咨询可影响长期透析患者的血清磷浓度。例如，一项研究将279名患高磷血症的长期血液透析患者随机分配到个体化饮食咨询组（特别注重含磷酸盐的食物和添加剂）和营养师及肾脏科医生的常规临床治疗组。[28]经过3个月的随访，干预组的血清磷浓度下降1.0mg/dL，而对照组下降0.4 mg/dL（P= 0.02）。这项试验的一个创新特点是，帮助患者仔细查看并阅读含常见磷酸盐的食品添加剂的食品标签。

不坚持服用以及在不当时机服用磷酸盐结合剂，可能导致长期的高磷血症。[29,30]磷酸盐结合剂与常规药物的不同之处在于，它们需要一天服用多片，尤其需要与膳食和零食同服。经常需要不断教育，不断重申坚持服药的重要性，并强调磷酸盐结合剂与食物同服的正确用法，以减少食物中的磷酸盐吸收。

磷酸盐无法通过血液透析完全清除，而且细胞内释放会使之迅速反弹。常规4小时的通过动静脉瘘的血液透析仅清除约800mg的磷酸盐，[31]这无法完全排出每周超过6000mg的磷酸盐平均摄入量。不进行血液透析或缩短医嘱规定的血液透析时间，会进一步加剧这个问题。在控制高磷血症方面，连续透析方式（如夜间血液透析或腹膜透析）的效果比在血液透析中心透析更好。


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病例2（续）

Linda报告说，她自己煮饭吃，而且很少吃快餐或其他加工食品。她坚持进行血液透析。她报告说，当她早上醒来时，她服用一次醋酸钙片（与她的其他药物同服）。您再次强调，每餐以及在吃大量的零食时，随食物同服两片醋酸钙片，这是很重要的。您还将她转诊给一位肾脏营养师，以审查含磷酸盐的食品添加剂。3个月后，她复诊并得到以下实验结果：




血清25-羟维生素D 17ng/mL

问题6：在高磷血症的药物管理方面，下一步应该选择以下哪项作为合理的治疗措施？

答案选择:

£ 添加胆钙化醇 2000 IU/天

£ 添加一种非含钙磷酸盐结合剂

£ 增加醋酸钙的量，每餐随餐同服5片，以及在吃零食时，随零食同服2片

£ 添加口服骨化三醇 0.25 μg/天

£ 添加西那卡塞 30 mg/天

答案说明：

研究表明，滥用含钙磷酸盐结合剂可导致正钙平衡。对于Linda来说，此时最好的选择是添加一种非含钙磷酸盐结合剂，以便在不增加钙水平的情况下，解决她的高磷酸盐水平的问题。

讨论尽管患者正确地随餐同服醋酸钙、遵循合理的饮食、并按医嘱坚持进行血液透析，但高磷血症仍持续出现。对于很多患者而言，在血液透析中心接受每周三次的常规血液透析无法有效地清除磷酸盐。来自北美费森尤斯医疗中心(Fresenius Medical Care North America)的一份全国样本包括了40,538名血液透析患者，其中41％的患者的血清磷浓度大于6.0mg/dL。[26]改善全球肾脏透析预后（KDIGO）指南不建议使血清磷浓度达到某个特定的目标，而是建议，在长期透析的情况下，将血清磷降低，以“趋向正常范围”。[24]

磷酸盐结合剂可以在某种程度上缓解高磷血症；然而，即使正确使用磷酸盐结合剂，其疗效仍然比较低。例如，在磷酸盐正常化试验(Phosphate Normalization Trial)中，平均剂量的醋酸钙（每餐3片随餐同服，每日3次）可将胃肠道的磷酸盐吸收降低约25％，在整个研究过程中，强调服用磷酸盐结合剂的依从性。 11

一些证据提示，在慢性肾病患者中，应警惕含钙磷酸盐结合剂的过度使用。首先，使用含钙磷酸盐结合剂会导致正钙平衡。[17]其次，大多数（但不是所有）的平行对照研究在比较含钙与非含钙结合剂后，报道冠状动脉钙化分数有更大的升高。[32]这些研究的规模通常很小，而且终末期肾病患者的冠状动脉钙化的临床和病理意义尚不清楚。然而，鉴于磷酸盐结合剂的风险-获益信息的总体不确定性，以及高剂量的含钙结合剂可能引起的危害，合理的做法是，将这些药物的使用限制在2～3片随餐同服，每日三次。此外，KDIGO指南建议，在高钙血症、动脉钙化和骨生成不良的情况下，应限制含钙磷酸盐结合剂的使用。对于本病例的高磷血症而言，下一步的最佳治疗措施是，添加非含钙磷酸盐结合剂，如司维拉姆或镧。

添加一种VDRA, 如骨化三醇, 将加剧高磷血症的问题，因为这些药物增加胃肠道的磷酸盐吸收。西那卡塞主要用于降低血清PTH浓度。[33]该药物在一定程度上还可以降低血清磷浓度；然而，我们不需要治疗该患者的血清PTH浓度。


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Barbara是一名患有由肾血管疾病引起的终末期肾病的78岁女性患者。她已经接受了12年的长期血液透析。她的既往病史包括中风、外周血管疾病和骨质疏松症。她报告称，在过去的数周里，感觉逐渐虚弱和疲惫，并隐约感觉到腹痛。在检查时，她出现轻度意识不清，对问题的反应缓慢。她无发热，血压155/93 mm Hg，腹部检查正常。与矿物质代谢相关的血液检查的结果如下：

血清钙 11.9 mg/dL （正常范围8.4～10.2mg/dL）




是/否特点

是必须

是显示投票结果

是显示正确/错误

否用户是否可以选择1个以上答案？

是关联学习/实施关联学习的效果报告问题

问题7：下一步应选择以下哪项作为最佳治疗措施？

答案选择:

£ 开始使用聚苯乙烯磺酸钠治疗

£ 生理盐水 4L 静脉输注

£ 帕米膦酸二钠 30mg，静脉给药

£ 开始恶性肿瘤的检查

£ 审查药物清单和透析的处方数据

答案说明：

审查Barbara的药物清单是首先应该实施的最佳措施，以便确定高钙血症的原因。如果过量使用一些药物, 如含钙磷酸盐结合剂或活化的维生素D，会导致血清钙升高。

讨论高钙血症在终末期肾病的患者中很罕见，原因是内源性骨化三醇的生成显着下降。当终末期CKD或ESRD患者出现高钙血症时，临床医生应注意可能是由医源性原因引起，特别是过度使用含钙磷酸盐结合剂、活化形式的维生素D、或联合使用这两种药剂（见表 1）。在预测慢性肾病患者的钙离子浓度方面，经白蛋白校正后的血清钙计算值并不优于总血清钙。[34]对于终末期肾病患者，首先应采取的重要措施是，仔细观察所有的口服药物、透析过程中的静脉用药和透析液的钙浓度，以明确高钙血症的原因。如果该措施无法找出明确的原因，接下来的措施应包括：进行适合该年龄段的癌症筛查和考虑三发性甲状旁腺功能亢进症。


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表 1. 终末期慢性肾病患者发生高钙血症的原因

高钙血症的原因

比较常见

• 含钙药物，包括含钙磷酸盐结合剂

• 维生素D受体激动剂

• 难治性继发性甲状旁腺功能亢进或三发性甲状旁腺功能亢进症

• 恶性肿瘤

不常见

• 制动

• 肉芽肿病

• 透析液内钙浓度异常升高

病例3（续）

Barbara的药物包括骨化三醇 0.50μg /天、胆钙化醇 1,000 IU/天、碳酸钙（3片随餐同服以及2片随零食同服）。透析液钙离子浓度为2.5mEq/L。您停用Barbara的口服骨化三醇和碳酸钙。在随后的两周，她的症状逐渐缓解。三个月后，再次进行与矿物质代谢相关的血液检查，结果如下：


血清磷 5.4mg/升（正常范围2.5～4.5mg/分升）



问题8：在下一步的治疗中，使用以下哪项药物是最合理的？

答案选择:

£ 重新开始使用骨化三醇

£ 重新开始使用碳酸钙

£ 开始使用西那卡塞 30 mg/天

£ 开始使用醋酸钙：两片随餐同服

£ 将胆钙化醇增加至2000 IU/天

答案说明：

西那卡塞是一种拟钙剂，它通过甲状旁腺组织的钙敏感受体的变构激活起作用。对于该患者，首先的合理做法是，先尝试使用西那卡塞进行药物治疗，以降低她的血清PTH浓度。

讨论尽管停用该患者的含钙药物和活性维生素D，但这名患者仍有轻度的高钙血症。胆钙化醇不可能会导致她的高钙血症，因为其剂量低，而且在终末期肾病患者中，从25(OH)D到1,25(OH)2D的转化会显著降低。最值得一提的实验室结果是，血清PTH从580pg/mL明显升高到1,477pg/mL。当血清PTH浓度在高浓度或在高至正常浓度范围内时，出现这种程度的PTH升高，提示继发性甲状旁腺功能亢进可能已进展为三发性甲状旁腺功能亢进（一种难治性的甲状旁腺功能亢进，其特征为PTH的极端升高、高钙血症、以及对治疗的疗效反应下降）。[35]从病理上来说，三发性甲状旁腺功能亢进代表甲状旁腺组织的腺瘤样变。

未治疗的三发性甲状旁腺功能亢进可导致退行性骨病、骨痛、瘙痒和长期高钙血症。治疗方法包括手术切除甲状旁腺（甲状旁腺切除术或简称为PTX）或西那卡塞（一种模拟钙作用于钙敏感受体的药物，可有效地抑制PTH分泌）。对于该病例，合理的做法是，先尝试使用西那卡塞进行药物治疗。起始剂量为每天30mg，以每次增加30mg的渐进法逐渐递增到每天


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120mg（最大剂量）。如果西那卡塞未能显著降低血清PTH浓度，则提示难治性甲状旁腺功能亢进，那么就应该考虑手术治疗。西那卡塞可导致血清钙浓度的急剧下降，所以在治疗期间需要监测血清钙浓度。

尚未有随机临床试验比较甲状旁腺切除术(PTX) 与未手术或未接受医学治疗的患者；然而，一些证据表明手术对三发性甲状旁腺功能亢进可能有好处。首先，在甲状旁腺切除术(PTX)后，骨密度增加，而骨痛、瘙痒、高钙血症等症状通常有缓解。[36]

其次，一些研究比较了接受PTX的透析患者与未接受该手术的透析患者对照，发现死亡率和髋部骨折的长期风险降低。[37,38]

PTX与约2％-3％的手术后死亡风险相关，并且会导致骨饥饿综合征（其特征是血清钙和磷浓度快速并显著下降，需要仔细监测和治疗）。

最重要的西那卡塞（EVOLVE）试验将3883名患继发性甲状旁腺功能亢进的长期血液透析患者随机分配到西那卡塞组与安慰剂组；各组继续接受常规的VDRAs和磷酸盐结合剂治疗。在21.2个月（中位数）的随访后，西那卡塞使严重心血管事件或死亡的复合终点的风险降低约7％（P= 0.11）。大量研究参与者中断治疗或在研究以外开始使用西那卡塞，可能造成了统计结果无效；敏感性分析表明西那卡塞可能有更大的相对益处。


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References

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