CISZTÁS FIBRÓZISOS (CF) CISZTÁS FIBRÓZISOS (CF) BETEGGONDOZÁS MOSDÓSON BETEGGONDOZÁS MOSDÓSON

.Gyurkovits K., Bolbás K., Andrásofszky Gyurkovits K., Bolbás K., Andrásofszky

Zs. (Kaposi Mór Oktató Kórház, Zs. (Kaposi Mór Oktató Kórház, Mosdós)Mosdós)

GYULA, 2011.NOVEMBER 4-6.GYULA, 2011.NOVEMBER 4-6.

KÓRTÖRTÉNETI KÓRTÖRTÉNETI MÉRFÖLDKÖVEKMÉRFÖLDKÖVEK

19361936: pancreas cystic fibrosis: pancreas cystic fibrosis

19531953: generalizált exocrinopathia: generalizált exocrinopathia

19891989: minden sejt anyagcsere zavara: minden sejt anyagcsere zavara

20002000: : „megszűnt letális betegségnek „megszűnt letális betegségnek lenni”lenni”

Utóbbi 5 évben Mao-on a bejelentett gondozottak 5-8 beteg/év ~1%!

HALADÁS A CF HALADÁS A CF DIAGNOSZTIKÁBAN ÉS DIAGNOSZTIKÁBAN ÉS KEZELÉSÉBEN 2000 UTÁNKEZELÉSÉBEN 2000 UTÁN MOLEKULÁRBIOL. MOLEKULÁRBIOL. PATOMECHANIZMUSPATOMECHANIZMUS

TISZTÁZÁSATISZTÁZÁSA - Cl ion - Cl ion membrántranszportmembrántranszport

GENETIKAI BÁZISGENETIKAI BÁZIS ÉS SZABÁLYOZÁS ÉS SZABÁLYOZÁS FELDERÍTÉSEFELDERÍTÉSE - vegyes mutációk- vegyes mutációk

AGRESSZÍV TÜNETI KEZELÉSAGRESSZÍV TÜNETI KEZELÉS, KOMPLEX , KOMPLEX REHABILITÁCIÓREHABILITÁCIÓ – antibiotikus th., LTx – antibiotikus th., LTx

INTENZÍV KUTATÁSINTENZÍV KUTATÁS, NEMZETKÖZI , NEMZETKÖZI ADATBÁZISADATBÁZIS – klin.farm.vizsgálatok – klin.farm.vizsgálatok

CF CF DG NEMZETKÖZI DG NEMZETKÖZI KRITÉRIUMAIKRITÉRIUMAI

PoPozitív verejték teszt: zitív verejték teszt: ClCl- - >> 60 mmol/l 60 mmol/l Betegséget okozó Betegséget okozó 22 mmututációáció a a CFTR gCFTR géénenenn Egy vagy többEgy vagy több CF-re jellemzőCF-re jellemző klinikai elváltozás: klinikai elváltozás:

– krónikuskrónikus sinopulmon sinopulmonalisalis betegségbetegség– emésztőrendszeriemésztőrendszeri abnormalit abnormalitásokások– sóvesztő sóvesztő sszizindrndróómmaa– férfiakbanférfiakban obstru obstrukkttíív azoospermiav azoospermia

Ha a fő kritériumok közül egyik hiányzik, egy az Ha a fő kritériumok közül egyik hiányzik, egy az alábbiakból:alábbiakból:

CF CF előfordulása a családbanelőfordulása a családban ppozozititíív v újszülöttkori szűrésiújszülöttkori szűrési tes teszztt az orrnyálkahártya kóros iontranszportjaaz orrnyálkahártya kóros iontranszportja

The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

HAZAI CF BETEGNYILVÁNTARTÁS HAZAI CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 2007-201O: Nemi megoszlás2007-201O: Nemi megoszlás

Összes=597

Átlagos életkor 15,8 év

Hazai CF betegnyilvántartásHazai CF betegnyilvántartás2010: K2010: Kor szerintor szerinti megoszlási megoszlás

18 év feletti = 241 (40 %)

5-22 éves = 441 ( 74 %)

N = 597

CF FEKVŐBETEGFORGALOMCF FEKVŐBETEGFORGALOM

MOSDÓS MOSDÓS Gy.pulm.rehab.osztályGy.pulm.rehab.osztály

2009:2009: 9191/1874 eset /1874 eset (4,9%)(4,9%)

2010:2010: 7575/1469 eset /1469 eset (5,1%)(5,1%)

Cél:Cél: Dg – Th – Kontroll - Dg – Th – Kontroll - RehabilitációRehabilitáció

CF BETEGNYILVÁNTARTÁS CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 20112011 Mosdós N=159Mosdós N=159

Rendszeresen gondozottak N=49Rendszeresen gondozottak N=49 Éves ellenőrzés alatt állók N=37Éves ellenőrzés alatt állók N=37 Összesen: Összesen: 8686 (>18 é 38=44%)(>18 é 38=44%)

CF gyanú miatt megfigyelés N=31CF gyanú miatt megfigyelés N=31 Diff.dg-ban génhordozás felmerült Diff.dg-ban génhordozás felmerült

N=42N=42

Összesen: Összesen: 7373

Mosdóson 2010-2011-ben gondozott Mosdóson 2010-2011-ben gondozott CF bCF betegek etegek áll.lakhelyáll.lakhely szerint szerint (N=86) (N=86)

26

45

12

9

114

2

3

5

3

11

Dél-Dunántúl=62

Országos statisztika 2010:

KLIN.KLIN.MEGJ.MEGJ.

Verejték Verejték Klorid Klorid ..

I. Típusos I. Típusos klasszikus klasszikus kórformakórforma PIPI

II. TípusosII. Típusos„„Inkomplett”Inkomplett”Pulm.PS v. Pulm.PS v. EnterálisEnterális

III. AtípusosIII. Atípusos enyhe, egyéb enyhe, egyéb megjelenésmegjelenéslassú v.nincs lassú v.nincs progressioprogressio

IV.CF IV.CF GyanúGyanúnemtípusosnemtípusostünetek v. tünetek v. pl.eg.testvérpl.eg.testvér

>60>60 mmol/l mmol/l

6262 1414 1111 1010

40-60 40-60 mmol/lmmol/l

11 44 1111 2121

<40<40 mmol/l mmol/l

00 44 1414 77

ÖSSZ.ÖSSZ. 6363 2222 3636 3838

CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

KLIN.KLIN.MEGJ.MEGJ.

Verejték Verejték Klorid Klorid ..

I. Típusos I. Típusos klasszikus klasszikus kórformakórforma PIPI

II. TípusosII. Típusos„„Inkomplett”Inkomplett”Pulm.PS v. Pulm.PS v. EnterálisEnterális

III. AtípusosIII. Atípusos enyhe, egyéb enyhe, egyéb megjelenésmegjelenéslassú v.nincs lassú v.nincs progressioprogressio

IV.CF IV.CF GyanúGyanúnemtípusosnemtípusostünetek v. tünetek v. pl.eg.testvérpl.eg.testvér

>60>60 mmol/l mmol/l

6262 1414 1111 1010

40-60 40-60 mmol/lmmol/l

11 44 1111 2121

<40<40 mmol/l mmol/l

00 44 1414 77

ÖSSZ.ÖSSZ. 6363 2222 3636 3838

CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

Ritkább klinikai Ritkább klinikai manifesztációkmanifesztációk

Izolált orrpolyposis, krónikus nem allergiás sinusitis Izolált orrpolyposis, krónikus nem allergiás sinusitis Congenitalis bCongenitalis bilaterilateráállisis vas deferens vas deferens hiány hiány (CBAVD)(CBAVD) Izolált pIzolált pancreatitis ancreatitis chron./recid.chron./recid. Myocardialis fibrosisMyocardialis fibrosis AllergiAllergiás ás bronchopulmonbronchopulmonaarrisis aspergillosis aspergillosis (ABPA) (ABPA) NeonatNeonataallisis hypertrypsinaemia, norm hypertrypsinaemia, norm.ver. elektrolit.ver. elektrolit DissDisszzemineminált, „idiopathiás” ált, „idiopathiás” bronchiectasi bronchiectasiaa SSzklzkleroerotizálótizáló cholangitis cholangitis

World Health Organisation. Clasification of Cystic Fibrosis and Related Disorders. Geneva: WHO, 2000

KLIN.KLIN.MEGJ.MEGJ.

Verejték Verejték Klorid Klorid ..

I. Típusos I. Típusos klasszikus klasszikus kórformakórforma PIPI

II. TípusosII. Típusos„„Inkomplett”Inkomplett”Pulm.PS v. Pulm.PS v. EnterálisEnterális

III. AtípusosIII. Atípusos enyhe, egyéb enyhe, egyéb megjelenésmegjelenéslassú v.nincs lassú v.nincs progressioprogressio

IV.CF IV.CF GyanúGyanúnemtípusosnemtípusostünetek v. tünetek v. pl.eg.testvérpl.eg.testvér

>60>60 mmol/l mmol/l

6262 1111/14/14 88/11/11 11/10/10

40-60 40-60 mmol/lmmol/l

11 22/4/4 33//1111 2121

<40<40 mmol/l mmol/l

00 22/4/4 22/14/14 77

CF Dg klin.+genetika Mosdós 2011: N=92 !

CF betegnyilvántartásban gondozottak áCF betegnyilvántartásban gondozottak átlagtlag életkoéletkora a hazai ra a hazai kezelőközpontok szerintkezelőközpontok szerint

GÉNDIAGNOSZTIKAGÉNDIAGNOSZTIKA

Előnyök: Előnyök: mutáció azonosítával dgmutáció azonosítával dg

genotípus / fenotípus összevetés!genotípus / fenotípus összevetés! prognózis pontosításprognózis pontosítás

terápiás lehetőségek terápiás lehetőségek differenciálásadifferenciálása

Nehézségek: Nehézségek: nagyfokú heterogenitásnagyfokú heterogenitás atípusos esetek megítélése atípusos esetek megítélése

ráfordítás : haszon ráfordítás : haszon előnytelenelőnytelen

Parancsikon - dia27.jpg.lnk

Parancsikon - dia27.jpg.lnk

FENOTÍPUS/GENOTÍPUS FENOTÍPUS/GENOTÍPUS ELEMZÉSELEMZÉS

Meconium ileusMeconium ileus 1010 22 00 00

F508 homozygotaF508 homozygota

F508 F508 heteroz.+mut/PMheteroz.+mut/PM

Egyéb kevert heteroz.Egyéb kevert heteroz.

PM x illPM x ill .4 mut. neg. .4 mut. neg.

484812123300

221010 55 55

005533

2424++44

002222

44++3030

ÖSSZÖSSZ.ES.ES ==159159dF508 30-.50%dF508 30-.50%

6363 2222 3636 3838

I. II. III. IV.KLINIKUM

GENETIKA

ESETISMERTETÉSEKESETISMERTETÉSEK

B.D. B.D. l5 é Fiú l5 é Fiú dF508 homozygotadF508 homozygota, klassz.klin.kép, klassz.klin.kép

Fluimucil,Kreon 25000, Fluimucil,Kreon 25000, Pulmozyme,vitaminok,Vest m.Pulmozyme,vitaminok,Vest m.

O.V. O.V. 7 é Leány 7 é Leány 1408,2562,4389 polimorfizmus1408,2562,4389 polimorfizmus, , bronchiectasia, gyengébb fejl.,Ver. 49 mmol/l,bronchiectasia, gyengébb fejl.,Ver. 49 mmol/l,

pancreas sufficienspancreas sufficiens

B.Zs.B.Zs. 5 é Fiú 5 é Fiú 1408 homozygota1408 homozygota, Ver. 40mmol/l , Ver. 40mmol/l kp fejlett és táplált, allergiás, kombinált kp fejlett és táplált, allergiás, kombinált gyull.csökk és antiallergiás gyógyszeres th gyull.csökk és antiallergiás gyógyszeres th

CF GENETIKAI VIZSGÁLATI CF GENETIKAI VIZSGÁLATI LELET INTERPRETÁCIÓJALELET INTERPRETÁCIÓJA Castellani, C. et al.:Castellani, C. et al.:

J.CYSTIC FIBROSIS 2008;J.CYSTIC FIBROSIS 2008;

7(3):179-96.7(3):179-96.

GONDOZÓ CF KP-OK GONDOZÓ CF KP-OK FELADATAIFELADATAI

GENOTÍPUS : FENOTÍPUS AZONOSÍTÁSOKGENOTÍPUS : FENOTÍPUS AZONOSÍTÁSOK

INTENZÍV TH PROGRESSZÍV IRÁNYÍTÁSAINTENZÍV TH PROGRESSZÍV IRÁNYÍTÁSA

TÖREKVÉS A TERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSÁRA, TÖREKVÉS A TERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSÁRA, KOMPLEX REHABILITÁCIÓRAKOMPLEX REHABILITÁCIÓRA

RÉSZVÉTEL A KUTATÁSBAN pl. RÉSZVÉTEL A KUTATÁSBAN pl. adatbázis,KFadatbázis,KF

„„A moral duty!”A moral duty!” (Harris, 2008) (Harris, 2008)

CF TERÁPIA KIHÍVÁSAI CF TERÁPIA KIHÍVÁSAI 20102010

Jelen: Jelen: Jövő…Jövő… tüneti kezeléstüneti kezelés optimális mucolysisoptimális mucolysis antibiotikumantibiotikum immunterápia immunterápia

szövődmények kezeléseszövődmények kezelése megelőzésmegelőzés fizioterápiafizioterápia komplex rehab.komplex rehab. betegoktatásbetegoktatás élethossz+minőség élethossz+minőség

szervtranszplantációszervtranszplantáció

génkorr.,génkorr.,farmakoth.farmakoth.

KÖVETKEZTETÉSEKKÖVETKEZTETÉSEK

Újabb osztályozás a dg lehetőségek bővülése,Újabb osztályozás a dg lehetőségek bővülése,

az enyhe és atípusos megbetegedések miatt.az enyhe és atípusos megbetegedések miatt.

Az atípusos CF-t nem szabad azonosan megítélni Az atípusos CF-t nem szabad azonosan megítélni

az egészség, a kezelés, a munkaalkalmasság és a az egészség, a kezelés, a munkaalkalmasság és a

várható élettartam tekintetében a klasszikus CF-várható élettartam tekintetében a klasszikus CF-

sal.sal.

Az atípusos CF-ban ugyanúgy hosszú utánkövetésAz atípusos CF-ban ugyanúgy hosszú utánkövetés

kell, mert a hosszú távú prognózis nem ismert!kell, mert a hosszú távú prognózis nem ismert!

ÖSSZEFOGLALÁSÖSSZEFOGLALÁSA klinikum feladataiA klinikum feladatai

Betegség valószínűség felderítéseBetegség valószínűség felderítése Homozygoták korai gondozásba vételeHomozygoták korai gondozásba vétele Szövődmények elhárításaSzövődmények elhárítása Életminőség javításaÉletminőség javítása Interdiszcipl.együttműködés,betegregisterInterdiszcipl.együttműködés,betegregister Intenzív kutatás - Intenzív kutatás - „„best research,best carebest research,best care”!”!

Köszönöm a figyelmet !

CF PONTOS DG CF PONTOS DG FELTÉTELEFELTÉTELE

RészletesRészletes anamnesis anamnesis AlaposAlapos fizikális vizsgálat fizikális vizsgálat CélzottCélzott megfigyelés (tartós obs.!) megfigyelés (tartós obs.!)

MÓDSZEREK: MÓDSZEREK: klinikum (terápiás válasz?!)klinikum (terápiás válasz?!)

labor+eszközös vizsgálatoklabor+eszközös vizsgálatok

genetikai analízis (progn.?!)genetikai analízis (progn.?!)

Korai dg., újszülöttkori Korai dg., újszülöttkori szűrésszűrés IRT + DNA + a leggyakoribb 31IRT + DNA + a leggyakoribb 31

mutáció analízisemutáció analízise a leginkább a leginkább költségkímélő, a populáció egészét költségkímélő, a populáció egészét terhelő költségek szempontjából. terhelő költségek szempontjából. 11

Az újszülöttkori szűrés a következő Az újszülöttkori szűrés a következő terhességekben 10%-kal terhességekben 10%-kal 22, , prenatalis diagnosztikával pedig prenatalis diagnosztikával pedig mintegy 30%-kal csökkenti a CF mintegy 30%-kal csökkenti a CF prevalenciát prevalenciát 33..

1 van den Akker-van Marle et al. 2006 (NL), 2 T. Dudding et al. 2000 (AU), 3 V. Scotet et al. 2003 (F).

CF – Történeti CF – Történeti áttekintésáttekintés

Első leírások – Első leírások – klinikum: Fanconi klinikum: Fanconi 1936,1936, - pathologia: Dorothy Anderson - pathologia: Dorothy Anderson 19381938

Diagnózis: verejték NaCl – Di Sant’Agnese Diagnózis: verejték NaCl – Di Sant’Agnese 19531953

Kromoszóma lokalizáció: 7q21 Kromoszóma lokalizáció: 7q21 1985.1985.

CFTR gén (250 kB) azonosítás:CFTR gén (250 kB) azonosítás: Science Science 19891989

Paradigma váltás =Paradigma váltás = „már nem letális”„már nem letális” ~2000-~2000-tőltől

CFTR genotípus

Klasszikus CF

Módosító gének

Környezeti faktorok

CFTR genotípus

Atípusos CF

Módosító gének

Környezeti Környezeti faktorokfaktorok

Miért atípusos aMiért atípusos a CF? CF?

PATHOLOGIAI PATHOLOGIAI SAJÁTOSSÁGOKSAJÁTOSSÁGOK

nagyfokú heterogenitásnagyfokú heterogenitás nincs kötelező pathogenetikai nincs kötelező pathogenetikai

sorrendsorrend Pseudomonas kolonizációs hajlam Pseudomonas kolonizációs hajlam

genetikailag különbözőgenetikailag különböző fertőzésekkel szembeni általános fertőzésekkel szembeni általános

védekező készség fokozottvédekező készség fokozott idegrendszer és a kiválasztás nem idegrendszer és a kiválasztás nem

érintettérintett

CFTR CFTR MMUTUTÁCÁCIIÓK MÓK MOLEOLEKKULULÁÁRRISIS ÉS KLINIKAIÉS KLINIKAI KÖVETKEZMÉNYEIKÖVETKEZMÉNYEI

Normál I II III IV V

G542X

394delTT

G551D R117H

AlternativeSplicing

3849+10kbC–>T

A455E

Nincsszintézis

Blokkoltkialakulás

Módosultátvezetés

Blokkoltreguláció

Csökkentszintézis

súlyos betegségenyhe, atípusos betegség

AA deletioDF508

CF TERÁPIA CF TERÁPIA KOMPLEXICITÁSAKOMPLEXICITÁSA

Táplálás:Táplálás: fokozott kalória, só- és vitamin fokozott kalória, só- és vitamin bevitelbevitel

pancreas enzimpótlás, pancreas enzimpótlás, antioxidánsokantioxidánsok Mellkasi fizioterápiaMellkasi fizioterápia,, sport sport ,életmód,életmód ACC, ambroxol, ACC, ambroxol,

ergostein,broncholyticaergostein,broncholytica mucolysis, hypertoniás só, Dnasemucolysis, hypertoniás só, Dnase AntibiotikumokAntibiotikumok, p.o., i.v., aerosol, p.o., i.v., aerosol Immunterápia, Immunterápia, gyull.csökkentőkgyull.csökkentők CFTR csatorna aktiválókCFTR csatorna aktiválók Tüdő transzplantációTüdő transzplantáció Gén terápiaGén terápia

CF TERMINOLÓGIA ÉS CF TERMINOLÓGIA ÉS DIAGNOSZTIKUS DIAGNOSZTIKUS ALGORITMUSALGORITMUS De Boeck,K. et al.: De Boeck,K. et al.:

THORAX 2006; 61(7): 627-THORAX 2006; 61(7): 627-635.635.

CFTR CFTR mmututácáciiókók ésés kklinilinikkaaii következményekkövetkezmények

súlyosság

CFNormál PS PI

tipikus mutációk

CBAVD, COPD,

pancreatitis, etc.

atípusos mutációk

HÍREK - ÁLHÍREK Pl.HÍREK - ÁLHÍREK Pl.

Klin. Farm. Vizsgálatok Fázis II.-III.Klin. Farm. Vizsgálatok Fázis II.-III.

pl.missense mutation G551D pl.missense mutation G551D recovered by VX-770recovered by VX-770 (oxoquinolin (oxoquinolin szárm.) 2011;szárm.) 2011;

Bulvársajtó NÉPSZABADSÁG Bulvársajtó NÉPSZABADSÁG 2011.6.112011.6.11

„„Megszületett az első oki Megszületett az első oki terápia….”terápia….”