Cinetica de Disolucion
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CINÉTICAS DE DISOLUCIÓNM. C. Rosa del C. Milán Segovia
2007
Perfil de Disolución100%
Porcentaje disuelto
Tiempo
CINÉTICA DE PRIMER ORDEN (MÉTODO DE WAGNER)Lo
g [fá
rmac
o no
dis
uelto
]
t
tkwww t 3.2log)log( −=−∞
*El intercepto debe ser muy cercano a cien
EL – YAZIGI ó BIFÁSICO
tk
sd
s
sd
tkd d
s
ekkk
kkekfs −−
−−
−=−
100100100Log (100 – fs)
t
1000
×=AAfs s
CINÉTICA DE LA RAÍZ CÚBICA
ktmm t =−30
fármaco de totalcantidad0 =m
Peso Remanente1/3
(mg)
Donde:
t tiempoa disuelta cantidad
t
=tm
CINÉTICA DE LA RAÍZ CUADRADA
Cantidad disuelta (mg)
t1/2
tkQ =
Caso típico de la liberación de un fármaco a partir de matrices
Ecuaciones Modelo Ecuación de
disolución Ecuación de velocidad
Raíz cúbica
M = Mo-[√Mo-Kd*(t-to)]3
dM/dt = 3kd[3√Mo-kd(t-to)]2
Orden cero
M = Mo + Kd*(t-to) dM/dt = kd
Higuchi M = Kd * √ (t-to) dM/dt =kd/2 (t – to)1/2
Primer orden
M = Mo * (1 – e –kd (t-to))( lnM = ln Mo – kt)
dM/dt = Mokd e –kd (t-to)
Weibull M = Mo * (1 – e – (t-
to)^b/a))dM/dt =Mob(t – to)(b-t)
a* e – (t-to) ^ b/a)
Ecuaciones Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo la hipótesis que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco.
Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad del fármaco que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación disminuye con el tiempo.
Weibull: define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación.
Cinética de orden cero- Se puede observar en los
casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente.
- La velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto.
A = Ao - kot
Cinética de primer ordenA medida que el fármaco en
estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad estáen función de la concentración del fármaco disuelto.
A = Ao * e -kt
Modelos matemáticos
Modelo dependiente: Cinética: Cero orden, 1er. orden, Raíz
cúbica, Higuchi, Weibull.
Modelo independiente:Eficiencia de la disoluciónMomentos Estadísticos (Tiempo Medio de
disolución TMR)Comparación de perfiles
f1 (factor de diferencias) f2 (factor de similitud)
Eficiencia de la Disolución
ABCDisuelto
ABCRectángulo
Tiempo
100%
% F
árm
aco
Dis
uelto ABCDisuelto = Área bajo la
curva del perfil de disolución
ABCRectángulo = Área total del rectángulo que comprende el 100% de disolución y su respectivo tiempo
Eficiencia de la Disolución (E)
100%100ABC
ABCRectángulo
t0 ×=E
t0AUC = Área bajo la curva acumulativa de disolución desde
tiempo cero hasta el último valor experimental t calculado por trapezoides.
= Área del rectángulo delimitado por el porcentaje máximo de fármacos disuelto (Q∞) y el tiempo t correspondiente al último punto experimental.
ABCrectángulo
2))((ABC 1221
0ttCCt −+
=
Momentos estadísticos
Proceso estocástico: es al azar cuáles moléculas se disolverán y cuáles las que permanecerán en estado sólido durante un tiempo determinado. Desde el punto de vista estadístico se hace un tratamiento estadístico que se le llama Tiempo Medio de Residencia o de Disolución (TDM).
∞
∑ Δ⋅=
Q])[(
TDM ii Qt
∑ Δ⋅ ])[( ii Qt = Suma del producto de los incrementos de cantidad de fármaco disuelto a cada intervalo del tiempo considerado por los tiempos medios correspondientes a todos los intervalos de tiempo utilizados
∞Q = Cantidad máxima disuelta de fármaco
Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Diferencia
El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.
Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.
Factor de similitud f2
El factor de similitud se deduce a partir
de la función de Weibull (Moore 1996)
y es un indicador de la diferencia
promedio entre el perfil de referencia y
el de prueba.
Si el coeficiente de variación del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolución usando el factor de similitud
f2 = 50 Log {[1 + (1/n)∑nt=1 (Rt – Pt)2]-0.5 x 100}
Donde:n = número de tiempos de muestreo.Rt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento
de referencia.Pt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento
de prueba.
Un factor de similitud entre 50 y 100 indica perfiles de disolución similares.
Factor de Similitud f2
El factor de similitud, f2, es inversamente proporcional al promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.
Un valor de 100 para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable.
El factor de similitud f2 es el procedimiento que se usa más comúnmente para la comparación de los perfiles de disolución.
Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles.
Factor
de
similitud
f2
Ejercicio1. Se evaluó la disolución de naproxén en
tabletas de 300 mg en buffer de acetatos, aparato II de la USP y a una agitación de 75 rpm. Los resultados de absorbancia fueron convertidos a concentración disuelta y éstos a porcentaje disuelto a los diferentes tiempos de muestreo.
Con los datos de la tabla:Elabora el perfil de disolución y señala si el producto cumple con Q = 85% a los 30 minutos.Determina la cinética de disolución, su kdis y su vida media de disolución. Dibuja la gráfica correspondiente e interpreta resultados.Calcula en cuánto tiempo se disuelve el 85% de fármaco.Calcula la Eficiencia de la disolución y el TMD.
T (min) Porcentajedisuelto
10 42
20 64
30 80
45 90.6
60 95.8
90 100
Eficiencia de la disolución
T (min) Porcentajedisuelto
AUC
0 0
10 42
20 64
30 80
45 90.6
60 95.8
90 100t0AUC
TMDT (min)
%Dis.
∆Qi ti ti(∆Qi)
10 42
20 64
30 80
45 90.6
60 95.8
90 100
∑=
Factor de similitud f2
2. Determinar el factor de similitud que marca la NOM-1771-SSA1-1998 entre el producto problema y el de referencia e interpretar el resultado.
T (min)
%disuelto (problema)
%disuelto (referencia)
(R-P)2
10 42 45
20 64 65
30 80 82
45 90.6 93
60 95.8 98.5
90 100 100
∑=