CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE...
Transcript of CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE...
CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO
GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORMACIÓN DE NUEVOS
SISTEMAS HETEROCICLICOS FUSIONADOS
EDUIN A. HURTADO GONZALES
UNIVERSIDAD DEL VALLE
FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS PROGRAMA ACADEMICO DE QUIMICA
SANTIAGO DE CALI
2011
II
CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO
GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORMACIÓN DE NUEVOS
SISTEMAS HETEROCICLICOS FUSIONADOS
EDUIN A. HURTADO GONZALES
Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al título de
Químico
Director
Rodrigo Abonía G. Ph. D.
Co-Directora
Luz Marina Jaramillo G. Ph. D.
UNIVERSIDAD DEL VALLE FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
PROGRAMA ACADEMICO DE QUIMICA
SANTIAGO DE CALI 2011
III
UNIVERSIDAD DEL VALLE
FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS PROGRAMA ACADÉMICO DE QUÍMICA
EDUIN A. HURTADO GONZALES
CICLACIÓN VÍA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO
GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORMACIÓN DE NUEVOS
SISTEMAS HETEROCICLICOS FUSIONADOS
PALABRAS CLAVES
Indol 5-Aminopirazoles
Radicales Iminilo
Radicales Arilo Ciclación por Radicales
Condensación de Knoevenagel
.
SANTIAGO DE CALI 2011
IV
V
DEDICATORIA
Este trabajo esta dedicado especialmente a las memorias de mi madre y mi hermano
Freddy.
VI
AGRADECIMIENTOS
A mi familia, en especial a mi abuela, a mis hermanos y a mi tía, por toda la
colaboración que me han brindado.
A Yadira, por su apoyo y por los muchos y bellos momentos compartidos.
Al Dr. Rodrigo Abonía por su paciencia, enseñanzas y oportunos consejos.
A la Dra. Luz Marina Jaramillo, por la confianza y por permitirme forma
parte de este proyecto de investigación.
Al Dr. Hipólito Izasa por aceptar ser evaluador de mi trabajo y por la rapidez
para leer mi documento.
A los profesores Braulio Insuasty y Jairo Quiroga por sus enseñanzas y
permitirme hacer parte de su grupo de investigación.
A mis amigos del grupo SIMERQO: Emily, Diana, Alejandro, Luis Alfonso,
por todos los momentos compartidos.
A los compañeros del GICH, especialmente a Edwar.
A los compañeros POLIMEROS: Gustavo, Fawzy, Danny, Elkin.
A mis compañeros de carrera, especialmente a Mónica, Julieth, Gustavo,
Orlando.
A Isabel Cristina y Mario Velazco por toda su colaboración.
A Luis y Carlos por la toma oportuna de espectros.
A mi Universidad del Valle.
VII
TABLA DE CONTENIDO
LISTA DE FIGURAS……………………………………………………………….. VIII
LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS……………………………………
RESUMEN…………………………………………………………………………..
1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..
XI
XIII
1
2. ANTECEDENTES………………………………………………………………. 3
2.1 Reacciones de ciclación vía radicales ………………………………………. 3
2.1.1 Participación de radicales arilo en procesos de ciclación………………. 3
2.2 Radicales centrados en nitrógeno: ciclaciones vía radicales iminilo…….
2.3 Reducción de dobles enlaces carbono-carbono……………………………
6
12
2.4 Importancia de los anillos indólicos y pirazólicos……..…………………… 16
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………….…………………………… 19
4. RESULTADOS Y DISCUSION………………..……………………………... 23
4.1 Alquilación del indol…………………..……………………………….
4.1.1 Alquilación del 5-aminopirazol…………………………………….
23
23
4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel…………………………………… 29
4.2.1 Condensación del 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……
4.2.2 Condensación del N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
acetamida (78)….……………………………………………….……………..
29
34
4.3 Reducción de dobles enlaces carbono-carbono…………..……………….
4.3.1 Reducción del 3-(2-bromo-fenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo
(79)………………………………………………………………………………….
40
41
4.3.2 Reducción del 3-(2-bromo-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-
2-ciano-acrilamida (80)…………..……………………………………..
48
4.3.3 Reducción del 2-benzoil-3-(2-bromofenil)-acrilonitrilo (83)…..………
4.4 Ensayos de ciclación bajo condiciones de radicales……………………
4.4.1 Ensayos de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-
oxopropionitrilo (81)……………………………………………………………….
4.4.2 Ensayos de ciclación del 3-(2-bromo-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-
pirazol-3-il)-2-ciano-propionamide (82)…………………………………………
54
59
59
82
VIII
4.4.3 Ensayo de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) 90
5. PARTE EXPERIMENTAL……….……………………………………………. 99
5.1 Instrumentación…………….…………………………………………... 99
5.2 Reactivos y disolventes…… .………………………………………….. 100
5.3 Procedimientos sintéticos……………………………………………… 100
5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……………………………
5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)……
5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78A)………..
5.3.2.2 N-Acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B)
100
100
101
101
5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)……….
5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
acrilamide (80)………………………………………………………
5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)……
5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-
ciano-propionamida (82)……………………………………………
5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)………………
102
102
103
104
104
5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)……………. 106
5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85)
5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A)
5.3.5.5 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-cianofenil)-
propionamida (89)……………………………………………………………
5.3.5.6 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-benzonitrilo (95)……………………………
106
106
107
108
6. CONCLUSIONES…………………………………………………………….. 109
7. REFERENCIAS…………………………………………………………….. 110
8. ANEXOS…………………………………………………………………….. 115
IX
LISTA DE FIGURAS
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
Estructura del α-ciano-β-fenilcinamato de etilo
Espectro IR del compuesto 78
Espectro 1H-RMN del compuesto 78
14
25
26
Figura 4. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78 27
Figura 5. Espectro 1H-RMN del compuesto 79 31
Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79 33
Figura 7. Espectro 1H-RMN del compuesto 80 35
Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80 37
Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81 42
Figura 10. Espectro 1H-RMN del compuesto 81 44
Figura 11. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 81 46
Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81 47
Figura 13. Espectro de IR del compuesto 82 49
Figura 14. Espectro 1H-RMN del compuesto 82 50
Figura 15. Espectro 13
C-RMN y DEPT-135 del compuesto 82 52
Figura 16. Espectro de masas del compuesto 82 53
Figura 17. Espectro 1H-RMN del compuesto 84 56
Figura 18. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 84 58
X
Figura 19. Espectro 1H-RMN del compuesto 87 61
Figura 20. Espectro del experimento COSY del compuesto 87 62
Figura 21. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87 64
Figura 22. Espectro del experimento HSQC del compuesto 87 65
Figura 23. Espectro de masas del compuesto 87 66
Figura 24.
Figura 25.
Espectro de 1H-RMN del compuesto 85
Espectro del experimento COSY del compuesto 85
68
69
Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85 70
Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85 71
Figura 28. Espectro del experimento HSQC del compuesto 85 72
Figura 29. Espectro del experimento HMBC del compuesto 85 73
Figura 30. Espectro de masas del compuesto 85 74
Figura 31. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85A 76
Figura 32. Espectro del experimento COSY del compuesto 85A 77
Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A 79
Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A 80
Figura 35.
Figura 36.
Figura 37.
Figura 38.
Espectro del experimento HSQC del compuesto 85A
Espectro de masas del compuesto 85A
Espectro de IR del compuesto 89
Espectro de 1H-RMN del compuesto 89
81
82
84
85
XI
Figura 39.
Figura 40.
Figura 41.
Figura 42.
Espectro del experimento COSY del compuesto 89
Espectro de 13H-RMN y DEPT-135 del compuesto 89
Espectro del experimento HSQC del compuesto 89
Espectro de masas del compuesto 89
86
87
88
89
Figura 43.
Figura 44.
Figura 45.
Figura 46.
Figura 47.
Figura 48.
Espectro de IR del compuesto 95
Espectro 1H-RMN del compuesto 95
Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95
Espectro del experimento HSQC del compuesto 95
Espectro del experimento HMBC del compuesto 95
Espectro de masas del compuesto 95
92
93
95
96
97
98
XII
LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS
AIBN
CC
Azobisisobutironitrilo
Cromatografía de Columna
CCD Cromatografía de Capa Delgada
CDCl3 Cloroformo deuterado
COSY Correlated Spectroscopy
d, m, s ,t Señales de doblete, múltiplete, singulete
y triplete
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization
Transfer
DMSO-d6
HMBC
Dimetilsulfóxido deuterado
Heteronuclear Multiple-Bond Connectivity
HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation
Hz Hertz
IR Infrarrojo
1J Constante de acoplamiento a un enlace
2J Constante de acoplamiento a dos enlaces
3J
Jg
Constante de acoplamiento a tres enlaces
Constante de acoplamiento geminal
XIII
Jo Constante de acoplamiento orto
mL Mililitros
mmol Milimoles
MS Mass Spectrometry
m/z Relación masa-carga
NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
DLP
ppm
Peróxido de dilauroilo
partes por millón
p.f. Punto de fusión
Ph Sustituyente fenilo
RMN Resonancia Magnética Nuclear
RPE Resonancia paramagnética electrónica
SIMERQO Síntesis y Mecanismos de Reacción en
Química Orgánica
t.a. Tensión asimétrica
TBTH Hidruro de tri-n-butilestaño
t.s. Tensión simétrica
TTMS Tris(trimetilsilil)silano
δ Desplazamiento químico
XIV
RESUMEN
A partir de indol y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol (74) se sintetizaron nuevos 3-oxo-
propionitrilos (81) y 2-ciano-propionamida (82) respectivamente. Caracterizados por
presentar la función nitrilo y un grupo o-bromofenilo como productos precursores de
reacciones de radicales, con los cuales se realizó un proceso de ciclación en
secuencia, en este proceso se generaría inicialmente un radical iminilo que
posteriormente podría ser atrapado intramolecularmente por un doble enlace carbono-
carbono aromático y de esta forma obtener distintos sistemas heterocíclicos
fusionados.
La primera etapa de esta investigación consistía en realizar la C-alquilación de indol
50 y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol 74 usando una mezcla de anhídrido acético y
ácido cianoacético 75, con el fin de introducir el grupo nitrilo y que los nuevos
compuestos presentaran hidrógenos metilénicos, necesarios para luego realizar una
condensación tipo Knoevenagel con o-bromobenzaldehído. En esta etapa no se logró
la C-cianoacilación del precursor 74 y por el contrario se logró la N-cianoacilación. La
condensación tipo Knoevenagel de los productos obtenidos, produjo las chalconas 79
y 83 así como la propionamida 80, las cuales fueron sometidas a un proceso de
reducción del doble enlace carbono-carbono usando borohidruro de sodio como
agente reductor en metanol, obteniendo los productos reducidos selectivamente en el
doble enlace con rendimientos superiores al 60%.
Los productos obtenidos de las reducciones fueron sometidos a reacciones de
ciclación vía radicales, la reacción de ciclación del indol produjo diferentes productos
cuyas estructuras fueron elucidadas por diferentes técnicas espectroscópicas, es así
como en esta reacción se lograron aislar los productos 87, 85 y 85A; estos dos
últimos correspondientes a los productos de ciclación en cadena. En el caso de los
precursores 82 y 84 el único producto que se logró aislar correspondió al producto de
la transposición del grupo ciano al anillo aromático.
1
1. INTRODUCCIÓN
La sistematización de vías que conduzcan a la formación de nuevos enlaces y a la
obtención de nuevos compuestos son algunos de los retos a los que
continuamente se enfrenta un químico sintético. De acuerdo a esto, la utilización
de etapas de reacción que involucren tiempos cortos de reacción y reacciones
selectivas, son por lo común, objetivos planteados cuando se diseña una ruta
sintética. La combinación de reacciones iónicas con reacciones vía radicales en los
últimos años, ha ganado gran importancia en el sentido de generar nuevos enlaces
especialmente C-C, C-N y C-O en sistemas orgánicos.
Así, en el Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos (GICH) se ha
trabajado en la obtención y reacción de sistemas que incluyen núcleos tanto
indólicos como aminopirazólicos,1 donde se ha aprovechado en muchos casos la
gran reactividad que tienen estos centros heterocíclicos ante reactivos
electrofílicos. En el caso de los indoles se destaca la obtención de sistemas α,β-
insaturados como es el caso de los 3-(2-cianoacetil)indol, que luego se han
fusionado o condensado con compuestos carbonílicos para la obtención de nuevos
sistemas heterocíclicos aromáticos. De igual forma se han utilizado centros con
núcleos pirazólicos con grupos aminos, los cuales presentan una gran versatilidad
para la obtención de una gran diversidad de compuestos.
Por otra parte, en el grupo de investigación en Síntesis y Mecanismos de Reacción
en Química Orgánica (SIMERQO), se ha usado la química de los radicales libres
con en objetivo de obtener sistemas en los cuales se han generado tanto radicales
centrados en carbono como en nitrógeno para ser capturados por funciones
múltiples como dobles y triples enlaces C=C, C=N o C≡N. En esa dirección, la
generación de radicales iminilo (-C=N) centrados en nitrógeno por efecto de la
captura de la función nitrilo (-C≡N), de otro radical centrado en carbono, tiene un
gran potencial sintético debido a que los radicales iminilo pueden a su vez
adic ionarse a dobles enlaces (es decir que son capturados por un átomo de
carbono), pero también a anillos aromáticos.2
El proceso descrito facilita un tipo de cic lación en secuencia por radicales,
proporcionando una ruta importante para la obtención de compuestos
heteropolicíclicos con átomos de nitrógeno. Para su implementación, suelen
2
generarse radicales centrados en carbono de la clase vinílicos o arílicos que son
muy reactivos y nucleofílicos, de precursores con enlaces carbono-halógeno (C-X).
Las reacciones por radicales, requieren inic iadores y comúnmente se usa el
azobisisobutironitrilo (AIBN), aunque últimamente se esta haciendo uso del
Peróxido de Lauroilo (DLP). Por otro lado, luego de generado el radical se
requiere de otra sustancia que permita mantener la cadena de radicales durante el
proceso y para esto, el método del hidruro3 es de los más aplicados utilizando
principalmente el hidruro de tri-n-butilestaño (TBTH) o hidruro de
tris(trimetilsilil)sililo, mejor conocido como tris(trimetilsilil)silano (TTMS).
La química de los radicales es de gran valor en el sentido de la diversidad
molecular a la que da lugar y a la gran cantidad de moléculas a la que puede ser
aplicada. Ésta se ha usado no sólo para reacciones o ataques intramoleculares,
sino que en los últimos años ha surgido una metodología para aprovechar la gran
reactividad de los radicales en las reacciones intermoleculares. De estos procesos
son conocidos los trabajos realizados por el Doctor Samir Zard,4 quien ha alquilado
vía radicales compuestos heterociclos usando derivados del xantato. Él ha usado
peróxidos derivados de ácidos grasos, en particular el peróxido de Lauroilo (DLP),
que por termólisis genera radicales alquilo (R .), una vez que el radical Lauroilo (R-
C(O)O.) generado por el rompimiento homolítico del enlace peroxídico pierde CO2.
Los radicales R. se incorporan entonces a la cadena de radicales haciendo de
iniciadores y propagadores a la vez. Por otro parte, el peróxido de Lauroilo también
ejerce un papel como oxidante al final de estas reacciones donde partic ipan anillos
aromáticos porque induce al final la re-aromatización por oxidación.
Teniendo en cuenta la química de los compuestos con centros indólicos y
pirazólicos además de las propiedades de los radicales, se planteó en este trabajo
de Trabajo de Grado, hacer uso de la combinación de reacciones vía iónica dando
origen a sistemas que tuvieran en su estructura, un grupo halogenuro de arilo y la
función nitrilo colocados adecuadamente, para que una vez generados los
radicales arilo, estos pudiesen ser capturados o atrapados por la función C≡N y
generar radicales iminilo (-C=N.). Estos últimos, podrían a su vez, adicionarse
sobre un anillo aromático bencénico o heterocíclico dando lugar a novedosos
sistemas heterocíclicos.
3
2. ANTECEDENTES
2.1 REACCIONES DE CICLACION VIA RADICALES
Las ciclaciones vía radicales arilos y alquilo se han convertido en un poderoso
método para construir enlaces en síntesis orgánica5. Cada vez es más común
que se involucre a los radicales como intermediarios claves al momento de
diseñar estrategias sintéticas, hasta el punto de convertirse en parte
fundamental del repertorio de los químicos orgánicos. En las últimas dos
décadas se han reportado muchos trabajo que implican adiciones
intramoleculares de radicales libres a enlaces múltiples carbono-carbono6. Por
el comportamiento de estos radicales se sabe que exhiben buena
regioselectividad en las reacciones de formación de enlaces, son poco
reactivos frente a muchos grupos funcionales polares y últimamente se han
desarrollado también reacciones altamente diastereoselectivas y
enantioselectivas7. Recientemente ha surgido el interés por estudiar además de
las adiciones a enlaces múltiples carbono-carbono adiciones análogas a
múltiples enlaces carbono-heteroátomo8. Muchos de los trabajos realizados
sobre sistemas carbono-heteroátomo están enfocados al estudio de adiciones
de radicales al carbono de dobles enlaces carbono-nitrógeno, luego de la
adición del radical al carbono se genera una partícula intermediaria con el
radical centrado en el nitrógeno, el cual dependiendo de las condiciones puede
sufrir una reducción, transponerse o adicionarse a otro enlace múltiple, caso en
el cual se da lugar a los actualmente conocidos procesos en cascada, dominó o
en secuencia (tándem), caracterizados por permitir dos o más transformaciones
moleculares íntimamente ligadas tanto en el tiempo como en el espacio, y
conllevan a la generación de moléculas heterocíclicas muy versátiles2.
2.1.1 PARTICIPACION DE RADICALES ARILO EN PROCESOS DE
CICLACION
Las ciclaciones vía radicales arilo se han desarrollado como métodos
poderosos para la construcción de enlaces carbono-carbono en síntesis
orgánica9. Comúnmente los protocolos de ciclación de estos radicales tienen
4
varias ventajas sobre los métodos no radicales, por ejemplo, la ciclación vía
radical puede realizarse en soluciones orgánicas neutras. Normalmente los
radicales arilos (muy reactivos y nucleofílicos) presentan gran facilidad para
realizar adiciones sobre sistemas olefínicos conllevando a la formación de
compuestos policíclicos, incluyendo productos naturales. Esta metodología ha
sido ampliamente aprovechada por el Dr. Miranda10 entre otros investigadores,
como se evidencia en el Esquema 1.
Esquema 1
NH
O
N
6-endo
NH
O
N
DLP
NH
O
N
-H+
N
N
O
NH
N
O
DLP
-H+
NH
N
O
E
D
CB
A
NH
O
N
Br1
2
3
4
5
6
7
También se ha reportado que los radicales arilo en presencia de hidruro de tri-
n-buti lestaño y enlaces olefínicos adecuadamente ubicados, permite obtener
sistemas de ciclaciones el cadena como es el caso de la N-metacrilolil
bromoenamina 8a dando un compuesto tricíclico 11a junto con la
tetrahidroisoquinolina 12a (Esquema 2).
5
Esquema 2
Br
N R
O
8a: R = Me8b: R = H
Bu3SnH ACN
Tolueno reflujo
N R
O
N R
O9a, b 10a, b
N R
O
+N R
O11a: R = Me (26%)11b: R = H (0%)
12a: R = Me (25%)12b: R = H (11%)
La formación de 11a a partir de 8a puede ser explicado en términos de una
reacción de radical en cadena que envuelve una ciclación 6-endo del radical
arilo 9a y una subsecuente ciclación 5-endo, resultando un radical α-amidoil
10a. El compuesto 12a podría ser producto de una reducción de 10a. También
se reporta que la N-acriloil enamina 8b no da el producto correspondiente a la
reacción de radical en cadena 11b y que sólo produce el compuesto 12b.
Estos resultados indican que el sustituyente metilo en la posición α en una
amida α,β-insaturada actúa con un efecto estabilizante del radical para la
ciclación del radical α-amidoil 10a. De la misma forma se encontró que la
introducción de un sustituyente metilo sobre un enlace alquénico de una
enamina (tal como 13) también dan los productos de reacción de radical en
cadena (Esquema 3).
6
Esquema 3
Br
N CH3
O
Bu3SnH ACN
Tolueno reflujo
N CH3
O
N CH3
O
Me
13
MeMe
14 15 (22%)
Como se ha mencionado antes, el compuesto 8b que no tiene el sustituyente
metilo sobre el enlace alquénico de la enamina, no da el producto de reacción
en cadena 11b por la ciclación de 10b11. La formación de 15 a partir de 13 es
probablemente debido a la presencia del sustituyente metilo sobre el radical α-
amidoilo 14 provocando una disminución de la reducción intramolecular con
Bu3SnH más efectivamente que el radical 10b.
2.2 RADICALES CENTRADOS EN NITROGENO: CICLACIONES VÍA
RADICALES IMINILO
A partir de centros con átomos de nitrógeno se pueden generar diferentes tipos
de radicales, entre los cuales se encuentran los radicales aminilos neutros (I)12-
14, también conocidos como radicales aminos y con carácter nucleofílico, los
radicales amino catiónicos (II)15, los radicales aminilo acomplejados con
metales (III)16, y los radicales amidilo (IV)17, los tres últimos de naturaleza
electrofílica. Todos disponibles en la actualidad, a través de varios
acercamientos por reacciones en cadena. También se conocen los radicales
alquiloxiaminilo neutros (V) que resultan de la adición inter o intramolecular de
radicales a la función éter de oxima (-C=N-OR), conocida por su excelente
capacidad aceptora de radicales centrados en carbono3. De todos estos, los
más estudiados han sido los radicales amini lo I; sin embargo se concentrará la
discusión sobre los radicales iminilo (VI). Estos últimos, de naturaleza
nucleofílica, pueden surgir de la adición de un radical a la función nitrilo (-
C≡N:)2, por el rompimiento del enlace N-N en hidrazonas o tiocarbazonas, a
partir del grupo azido o por métodos directos, a partir de xantatos de cetoximas
o benzotiazolilsulfaniliminas18.
7
R
N
R2 R
N
R2
H
R
N
R2
MN
R2
R
O
I II III IV
R R2
N
O
R2
R
VIV
N
De hecho, se han descrito numerosos reportes de su participación en una
variedad de aplicaciones sintéticas que involucran su captura inter e
intramolecular por funciones múltiples. No obstante, existen escasos reportes
en la literatura química sobre su aplicación en procesos secuenciales. Su
adición intramolecular a dobles enlaces permite el acceso a Δ1-pirrolinas;
mientras que la apertura de los radicales ciclobutilimino provee una ruta a
diferentes nitrilos sustituidos, especies que han sido generadas usando una
serie de derivados de iminas N-sustituidas lo que incorpora un aumento de la
labilidad del enlace nitrógeno-heteroátomo bajo condiciones de radicales.
En principio las reacciones que implicaban radicales iminilos fueron realizadas
para determinar constantes de ciclación. De esta forma, se ha determinado
que la constante de ciclación del radical 2-metil-6,6-difenil-5-hexeniminilo (18)
es sólo un orden de magnitud menor que la de su análogo estructuralmente
centrado en carbono (16) (Esquema 4). Además se determinó que la constante
de reducción del radical iminilo es tres órdenes de magnitud menor que para
los radicales alquilo19. Estas características hacen preveer que los radicales
iminilo son especies que pueden usarse para originar sistemas muy versáti les.
8
Esquema 4
Ph
Ph
Ph
Ph
kc ( s-1)
2 x 106
N
Ph
Ph
Ph
Ph
kR Bu3SnH (M-1s-1)
N
Ph
Ph
NH
Ph
Ph
H
2 x 107
1.4 x 106
3 x 103
16
18
Estudios semejantes permitieron conocer que la velocidad de la ciclación 6-exo
de radicales alquilo sobre nitrilos es mucho más lenta y a menudo no proceden
dado que son superadas con un proceso de migración 1,5 de hidrógeno lo cual
es mucho más rápido. Sin embargo, esto no ha sido un inconveniente para
explotar la generación y captura de radicales iminilo en procesos de ciclación
simple o en cascada.
Hoy en día se conoce que la presencia de grupos electroatrayentes como
sustituyentes en posición α al grupo ciano permite obtener sólo productos de
transposición. Este tipo de efecto ha sido ampliamente estudiado, algunos
resultados se muestran en el Esquema 5. Cuando el sustituyente α fue un
grupo electroatrayente (CN, CONMe2, CO2Et, SO2Ph), se obtuvo el producto
de la transposición 26, mientras que la imina ciclada 25 no se detectó. Por el
contrario cuando el sustituyente en posición α fue un grupo electrodonante
(alquilo o bencilo), no se observó el producto de la transposición 26 y solo se
obtuvo la imina ciclada 25 (oxidada a la respectiva cetona). Por su parte el
producto de la reducción del radical arilo 24 es favorecido por la presencia de
los grupos electroatrayentes.
9
Esquema 5
Br
Z
CN
R
Z
CN
R
Z
R
N
CN
Z
R
H
Z
CN
R
Z
R
NH CN
Z
R
20 21 22 23
24 25 26
Bu3SnH Bu3SnH Bu3SnH
kescisión
kciclación
kH (apertura)kH (iminilo)
20 % 24 % 25 % 26
Z = CN, R =H 0 0 72
Z = CONMe2, R = H 7 0 41
Z = CO2Et, R = H 12 0 59
Z = Ph, R = H 5 0 24
Z = SO2Ph, R = H 7 0 16
Z = o-BrBn, R = H 0 15 0
Z = Me, R = H 0 15 0
Z = Me, R = Me 0 57 0
Otro estudio que confirma esta teoría se describe en el Esquema 6, donde los
nitrilos 27 son sometidos a ciclación vía radicales. Aunque se debe producir
la captura del radical alquilo primario generado del rompimiento homolítico C-
Se, para formar un radical iminilo, este último, en lugar de ciclar sobre el doble
enlace en un proceso 5-exo, sufre una reacción de fragmentación generando
un nuevo radical alquilo, pero esta vez adyacente al sustituyente Z
(electroatractor) que lo estabiliza, facilitando su formación, y por tanto,
produce el resultado neto de una transposición de nitrilo en el producto final
28.
10
Esquema 6
CN
Z
N
Z
PhSeCN
Z
N
Z
5-exo
6-exo
CNZ
CN
Z
CN
Z
Z = CN, CO2Me
Z = CN (74%)Z = CO2Me (35%)
27
28
Los ejemplos reportados indican que estas transposiciones están favorecidas
por la tensión del anillo20-23 y por la formación de radicales estabilizados.22, 24, 25
Aunque hasta la fecha existen pocos trabajos encaminados al estudio de
ciclaciones con grupos ciano, donde además puede estar implicada una
ciclación en cadena, la cual involucra inicialmente la adición de un radical
alquilo 29 sobre el carbono del grupo nitrilo para producir el correspondiente
radical iminilo intermediario 30, y luego una segunda adición del radical iminilo
hacia un enlace olefínico 31 en una posición adecuada (Esquema 7), se tienen
reportes de que este tipo de reacciones se han usado para ciclar sobre olefinas
por un mecanismo oxidativo.
Esquema 7
CN
ZZ
N N
Z2930
31
Teniendo en cuenta la gran facilidad con la que se generan los productos de
transposición del grupo ciano, se han iniciado estudios de ciclación en cadena
con la presencia de sustituyentes α alquilos. El efecto producido por este tipo
de sustituyente está representado con el α-propenil nitri lo 32, el cual da la
11
ciclación en cadena para producir 36, aparentemente por una ciclación 5-exo,
6-endo, aunque se producen pequeñas cantidades (menos de 5%) del producto
de ciclación en cadena 5-exo, 5-exo (Esquema 8). Se propone que el radical
iminilo 33 sufre una ciclación 5-exo para producir 34 el cual sufre un rearreglo
vía la formación de un radical α-aminil bencílico 35 igual a una ciclación 6-endo
para producir el triciclo final 36.
Esquema 8
BrCN C
N
32 33
N5-exo
N
34
N
35
N
36
Resultados como este motivaron la realización de esta investigación, en la cual
se hará uso de la química de los radicales acompañada de reacciones en
cadena para la obtención de sistemas heterocíclicos. Este tipo de combinación
se ha convertido en una poderosa herramienta para la obtención de sistemas
heterocíclicos que en muchos casos pueden resultar potencialmente activos
biológicamente y usados en aplicaciones farmacológicas. Un ejemplo de ello
se encuentra en la obtención de la Luotenina A (41), un alcaloide aislado del
Peganum nigellastrum Bunge, que ha sido usada como una medicina oriental
tradicional para el tratamiento de reumatismo e inflamación, además de que
exhibe citotoxicidad para la línea de células de leucemia P-388, y se ha
obtenido por medio de reacciones vía radicales en cadena2.
En el Esquema 9 se describe su formación vía un proceso de ciclación en
cascada, donde un radical imini lo 39, previamente generado por la adición
intramolecular de un radical vinilo 38 sobre la función ciano, es capturado
eficientemente por un anillo aromático 40.
12
Esquema 9
N
N
CNI
Ph
O
(Me3Sn)2
tert-BuPh, hvN
N Ph
O
N
N
NPh
O
N
N
N
O
N
H
t-BuO
o Me
-H
N
N
N
O
41
5-exo o 6- endo y
rearreglo
neofílico
A B
A B C
D
A B
A B C
37
38
39
40
2.3 REDUCCION DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
La reducción selectiva de dobles enlaces carbono-carbono, especialmente
dobles enlaces conjugados es un desafío real en síntesis orgánica.
Típicamente, se utiliza un metal catalítico o un complejo de reactivo reductor lo
que permite obtener el producto esperado en rendimientos y selectividad
aceptables. Ejemplo de tales sistemas reductores incluyen resinas soportada
con paladio catalítico26, ester -1,4-dihidropiridina, combinación de
cianoborohidruro de sodio y ácido27, Indio metálico28, combinación de
borohidruro de sodio y cloruro de Indio (III)29, complejos de rutenio y complejos
de hidruros de cobre30. Desafortunadamente, estos métodos son caros y
algunos pueden tener impacto negativo sobre el medio ambiente. El
borohidruro de sodio ha sido tradicionalmente usado como agente reductor
13
para cetonas, aldehídos, dobles enlaces C=N (iminas), ésteres, carboxilos y
oximas. Se ha reportado que un alqueno con poca deficiencia electrónica
también puede ser reducido por borohidruro de sodio sin un catalizador31, pero
esto requiere de un extenso tiempo de reacción (22 h) a 100 oC, lo cual es
obviamente inadecuado para alquenos con grupos sensibles. En una reciente
investigación sobre líquidos iónicos funcionalizados, se reportó el uso de un
nuevo agente reductor, borohidruro de 3-butil-1-metil-imidazolium ([bmim][BH4])
(46). Éste fue sintetizado y aplicado satisfactoriamente para la reducción de
doble enlaces carbono-carbono de alquenos conjugados, así como para la
reducción selectiva de dobles enlaces α,β-carbono-carbono en compuestos
diciano α,β,γ,δ-insaturados, cianoésteres y ésteres dicarboxílicos a temperatura
ambiente sin catalizador (esquema 10). Este reactivo puede ser regenerado y
reciclado varias veces sin perder su actividad.
Esquema 10
R2 E2
E1R1
R3
E2
E1
bmim BH4
CH3CN:H2O (6:1) rt, 0.25-2 h
R2 E2
E1R1
R3
E2
E1
R1 = Ph, p-(MeO)-C6H4, m-(NO2)-C6H4
R2 = H, alquilo
R3 = Ph, p-(MeO)-C6H4
E1 = CN, CO2Et, COOBun
E2 = H, CN, CO2Et
bmim BH4
N N
BH4-
42
44
4345
46
El uso de borohidruro de sodio para la reducción de aldehídos y cetonas es un
procedimiento bien establecido y ampliamente utilizado. Además, también se
ha reportado este procedimiento para la preparación de alcoholes a partir de
esteres de ácidos carboxílicos. El empleo de borohidruro de sodio para reducir
14
dobles enlaces carbono-carbono, sin embargo, no ha sido generalizado y hay
pocas referencias de tal uso. Shechter y colab32 usaron este reactivo para
preparar una serie de nitroalcanos iniciando con los correspondientes
nitroalquenos α,β-insaturados; Le Moal y colab33 emplearon borohidruro de
sodio para reducir α-ciano-β-fenilcinamato de etilo 47 (figura 1) al respectivo
hidrocinamato; de igual forma se tienen reportes del uso de esta metodología
para convertir una serie de 2,5-dioxo-5H-pirrolo[2,1-a]-isoindoles sustituidos a
sus dihidro derivados usando borohidruro de potasio. Finalmente Meschino y
Bond34 usaron este reactivo para reducir varios ilidenos cianoacetatos a sus
correspondientes hidroxymetilpropionitrilos.
FIGURA 1
C C
R
R´
a, R = CO2C2H5; R´= CNb, R = R´= CO2C2H5
c, R = R´= CN
47
La aplicación de borohidruro de sodio para la reducción selectiva de los
enlaces etilénicos de un pequeño número de compuestos orgánicos que
exhiben sistemas α,β-insaturados es ilustrado en la (tabla 1)35.
15
CH3CH C
COOC2H5
COOC2H5
Reactante Producto
CH3CH2 CH
COOC2H5
COOC2H5
%Rendimiento
59
(CH3)2C C
COOC2H5
COOC2H5
(CH3)2CH CH
COOC2H5
COOC2H5
74
C2H5CH C
CN
CONH2
81C2H5CH2 CH
CN
CONH2
Tabla 1
Reducciones con Borohidruro de Sodio
Estas reducciones químicas fueron realizadas de una forma fácil y con un corto
periodo de tiempo. De igual forma la 3-benzoilcumarina (48) fue convertida a la
3-benzoil-3,4-dihidrocumarina (49) por el uso de borohidruro de sodio en
piridina (esquema 11). El uso de piridina como solvente para promover la
reducción preferencial de un enlace etilénico sobre un grupo carbonílico
cetónico ha sido reportado.
Esquema 11
O O
C
O
NaBH4
Piridina
O O
C
O
48 49
La deslocalización de los electrones π de los enlaces etilénicos, lo cual acurre
a través de la conjugación de los dobles enlaces carbono -carbono con los
grupos ester, nitrilo, fenilo y/o amida presente en varios reactantes, resulta en
la creación de un centro electrofílico que tiene la capacidad de ser atacado por
un nucleófilo, en este caso el anión borohidruro.
16
2.4 IMPORTACIA DE LOS ANILLOS INDOLICOS Y PIRAZOLICOS
En general la ciclación con radicales arilo sobre sistemas con múltiples enlaces
carbono-heteroátomo produce compuestos del tipo quinolinicos e indolicos. Las
tetrahidroisoquinolinas, dihidroindoles y muchos de sus derivados son
compuestos muy utilizados en el tratamiento de una serie de enfermedades. Se
conocen reportes del uso de este tipo de compuestos como anti-trombótico36,
asma37, además de que son los precursores para la obtención de indoles y
compuestos similares de éstos. Los sistemas indólicos y análogos se han
usado últimamente para la construcción de sistemas que han despertado un
considerable interés en el campo de la medicina como resultado de su amplio
espectro como agentes antimalarico38, como agentes antitumoral39,
anticancerigenos40, antiinflamatorio41, agentes antituberculosis42,43, para el
tratamiento de la hepatitis B44, antibacterial y antifúngico45.
El indol (50) es una molécula heterocíclica aromática constituida por un anillo
bencénico y otro pirrólico fusionados, presenta una distribución de 10
electrones π en el sistema cíclico. Desde el punto de vista de enlace de
valencia es posible escribir varias estructuras de resonancia que indican su
gran estabilidad así como su alta reactividad ante el ataque electrofílico
especialmente en la posición C-346.
17
NH
50
NH50
NHA
NH
NH
NH
B
C D
Indol
1
2
33a4
5
6
77a
El indol es una estructura heterocíclica encontrada en numerosos compuestos
naturales y sintéticos con una amplia variedad de actividades biológicas y de
importancia farmacéutica considerable, se encuentran haciendo parte de
productos naturales como el triptófano, la serotonina, melatonina , etc.
En los últimos años se ha utilizado el sistema indólico y derivados para
estudios de reactividad47.
Ac2O/CNCH2COOH
60-700C, 5 min
77, 91%50
NH N
H
CN
O
Teniendo en cuenta estos resultados recientemente Quiroga y colab, reportaron
la utilización de núcleos indólicos1 y pirimidínicos48 para la obtención de
Indolilpirazolo[3,4,-b]piridinas y cianopirido[2,3,-d]pirimidin-5-onas
respectivamente, usando como punto de partida estos precursores
cianoacetilados por medio de una mezcla ácido cianoacético-anhídrido acético.
En la obtención de las pirimidinas cianoacetiladas se observó la formación de
18
los productos cianoacetilados tanto en la posición 3 de la pirimidina (51) como
en el grupo amino (61). La reacción de 51 con aldehídos aromáticos 52-60, en
presencia de dimetilformamida (DMF) a reflujo permitió obtener las pirido[2,3,-
d]pirimidinas 52-60 con rendimientos entre 42 y 95% (esquema 12).
Esquema 12
N
N
O
H3C
O
CH3
NH2
O
CN
ArCH=O
DMF, Reflujo
N
N
O
H3C
O
CH3
NH2
O
CN
Ar
N
N
O
H3C
O
CH3
O
CN
Ar
5152-60
NH
N
N
O
H3C
O
CH3
NH2
Ac2O/CNCH2CO2H
N
N
O
H3C
O
CH3
NH2
O
CN
51
N
N
O
O NH
CNO
61
+
Por su parte, el tratamiento de las pirimidinas 61 con aldehídos aromáticos en
etanol con catálisis básica a temperatura ambiente por 2-3 horas produjo las 2-
ciano-N-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-3-ari lacrilamides 62-73 con rendimientos
entre 56 y 93% (esquema 13).
Esquema 13
N
N
O
O NH
CNO ArCH=O
EtanolNaOH (20%)
N
N
O
O NH
CN
O
Ar61 62-73
19
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Después de haber examinado algunas propiedades que involucran las ciclaciones
vía radicales en cascada y teniendo en cuenta que éstas son menos comunes y
por lo tanto menos exploradas en sistemas con heteroátomos que las
correspondientes a sistemas con radicales centrados en carbono, se planteó en
este trabajo de investigación realizar un estudio sobre adiciones a funciones
múltiples carbono-heteroátomo, en este caso, específicamente se deseaba realizar
un estudio sobre las ciclaciones vía radical en cascada con radicales iminilo, con el
objetivo continuar y ampliar el conocimiento sobre este tipo de reacciones. El
Grupo de Investigación en Compuestos Heterocíclicos (GICH) y El grupo de
investigación en Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química Orgánica
(SIMERQO), decidieron iniciar una etapa de investigación en este tipo de
reacciones. Dicha investigación fue encaminada hacia la construcción de sistemas
heterocíclicos que luego se intentarían ciclar mediante procesos de reacción en
cascada, con la participación de radicales iminilo generados por la adición de
radicales arilo al carbono de grupos nitrilo.
Como se mencionó en los antecedentes, los radicales iminilo 89, formados luego
de la adición de un radical centrado en un grupo nitrilo, son susceptibles a la
reducción por parte de un donador de hidrógeno como n-Bu3SnH ó (Me3Si)3SiH, y
luego puede sufrir un proceso de oxidación para obtener cetonas. De igual forma si
en el mismo sustrato donde se genera este radical existe otra función múltiple
aceptora, tales como olefinas, sería posible capturarlos formando sistemas
heterocíclicos.
El esquema 14 muestra en términos muy generales la idea planteada inicialmente
en este trabajo. Como se puede observar, se espera que por acción de radicales
tris(trimetilsilil)sililo generados de TTMS, o tri-n-butilestanilo provenientes de TBTH
con el iniciador azobisisobutironitrilo (AIBN) o dilauril peróxido (DLP), se formaran
inicialmente radicales arilo centrados en carbono, desde el extremo del sustrato
(81 y 82) funcionalizados con halógeno.
20
Esquema 14
Una vez ocurrido el rompimiento homolítico del enlace C-Br, el radical centrado en
el carbono orto, se adicionaría rápidamente de modo 5-exo a la función nitrilo,
confirmando su excelente habilidad aceptora de radicales nucleofílicos, y
generando así un radical iminilo 89 [C=N•]. Esquema 15.
Después de ser generado el radical iminilo tipo 89, éste puede reducirse
prematuramente favoreciendo el producto monocíclico tipo 90, ciclarse de modo 6-
endo en el caso del indol dando el producto 91 ó el 92 en el caso del
benzoilacetonitrilo, o sufrir una escisión para producir el producto transpuesto tipo
95, por su parte con el sustrato pirazólico dado la naturaleza nucleofílica del radical
iminilo y debido a que no hay donde acomodar el radical no se espera una
segunda ciclación tipo 91 o 92. Esquema 15.
NH
CN
O
Br
CN
O
Br
N
N NH
CN
O
Br
81
84
NH
CN
O
N
N NH2
50
76
74
21
Esquema 15
NH
C
O
N
89
NH
C
O
NH
NH
O
N
90
91
NH
NC
O
95
b
b
b
b
a
a
89
N
Ph
NH
N
O N
90
N
Ph
NH
N
O NH
95
N
Ph
NH
N
O
H
H
-H
H
H
CN
89
ba
H
H
-H
O
Na
b
NC
O
95
90
HN
O
N
O
92
22
Para llevar a cabo los experimentos de ciclación en secuencia, objeto de este
trabajo de investigación, sería necesario sintetizar varios sustratos que
presentaran la función nitrilo y un halogenuro de arilo convenientemente ubicados.
En particular, se utilizaría 5-aminopirazol (74), indol (50), ácido cianoacético (75) y
o-bromobenzaldehído (76), haciendo uso de reacciones clásicas de la química
orgánica para generar los precursores mostrados en el esquema 14, cuyas
secuencias sintéticas serán detalladas en la sección de Resultados y Discusión.
23
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En esta sección se presentará un análisis de los resultados obtenidos tanto en la
síntesis de los precursores, como en las reacciones de ciclación vía radicales,
realizada para la obtención de productos propuestos en el planteamiento del
problema. Mostrando algunas propiedades fisicoquímicas acompañadas del
respectivo análisis espectroscópico.
4.1 C-cianoacilación del indol
Para la síntesis del propionitrilo 77 se tuvo en cuenta el procedimiento reportado
por Slätt y colab47.
Ac2O/CNCH2COOH
60-70 0C, 10 min
7761%
50
NH N
H
CN
O
La estructura planteada se confirmó por medio de su punto de fusión 242-243 0C
(reportado 241 0C), espectro de IR y 1H-RMN por comparación con los datos
reportado47.
4.1.1 C-cianoacilación del 5-aminopirazol
Para la C-cianoacetilación del 5-aminopirazol se siguió el mismo procedimiento
que para el caso del indol, luego de transcurrido el tiempo la reacción se monitorea
por cromatografía de capa delgada (CCD), la cual revela la desaparición del
material de partida y formación de tres productos, uno mayoritario. La mezcla se
deja enfriar a temperatura ambiente y se rotaevapora. Los tres productos se
separan por CC usando cloroformo como fase móvil.
24
NN NH2
Ph
NN N
H
Ph
O
A
A = Ac2O/CNCH2COOH; 100 oC
74
CN
NN NH2
Ph
CN
O
78
Las estructuras de los productos obtenidos se confirmaron por medio de
espectroscopia de IR, 1H-RMN, 13C-RMN y DEPT-135.
La estructura del producto mayoritario fue elucidada por medio de espectroscopia
IR y RMN unidimensional (1H, 13C y DEPT-135). Este análisis permitió determinar
que el producto mayoritario correspondía al producto N-cianoacetilado y no al C-
cianoacetilado que era el que se pretendía obtener.
Las principales bandas en el espectro IR tomado en pastilla de KBr (figura 2) se
observa una banda media a 3251 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión
del enlace (NH) amídico, entre 3074 y 2868 cm -1 se observan bandas débiles
asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH),
a 2224 cm-1
se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de
tensión del enlace (CN), a 1680 cm-1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O), a 1570 cm-1 se
observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace
(C=C).
25
Figura 2. Espectro IR del compuesto 78
El espectro de 1H-RMN del compuesto 78 (figura 3) tomado en CDCl3 muestra las
siguientes señales: un singulete a 1.36 ppm integrando para 9 protones
correspondientes a los protones del grupo t-butilo (protones 11), un singulete a
3.44 ppm que integra para 2 protones que corresponde a los protones metilénicos
(protones 8), un singulete a 6.56 ppm que integra para un protón correspondiente
al protón del anillo pirazólico (protón 4), un múltiplete entre 7.40-7.47 ppm que
integra para 3 protones y un múltiplete a 7.48-7.53 ppm que integra para dos
protones, ambos integran para los 5 protones del anillo aromático (protones o, m y
p.) y un singulete a 8.18 ppm que integra para un protón correspondiente al protón
(NH).
CN
CO
NH
26
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
9.003.22 1.660.85 0.82
CHCl3
8.1
87
.53
7.5
17
.49
7.4
67
.44
7.4
37
.41
6.5
6
3.4
4
1.3
6
7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30ppm
3.222.08
CHCl3
7.5
37
.52
7.5
17
.49
7.4
67
.44
7.4
37
.41
7.3
9
NH
Ho, Hm y Hp
Figura 3. Espectro 1H-RMN del compuesto 78
En el espectro de 13
C-RMN
del compuesto 78 se observan 12 señales que
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135
(figura 4) se asignaron los siguientes carbonos: a 26.2 ppm (CH2) el cual se
observa con fase inversa en el experimento DEPT confirmando la presencia del
grupo metileno, a 30.3 ppm (CH3, t-But), a 32.5 ppm (Cq, t-But), 96.4 ppm (C-4),
a 113.8 ppm (CN), a 124.7 ppm (Co), a 128.4 ppm (Cp), a 129.9 ppm (Cm), a
134.0 ppm (C-5), a 137.8 ppm (C i), a 157.9 ppm (C-3), y a 162.7 ppm (CO).
N
N NH
O
CN
8
9
7
6
5
43
2
1
i
o
m
p
10
11
11
11
H-4
H-8 H-11
27
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
CDCl3
16
2.6
51
57
.92
13
7.7
81
34
.01
12
9.9
01
28
.40
12
4.7
2
11
3.8
0
96
.38
32
.49
30
.27
26
.22
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
12
9.9
11
28
.41
12
4.7
2
96
.38
30
.27
26
.23
Co
Cp
Cm
Ci
Figura 4. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78
La formación de los anteriores productos (77 y 78) se explica teniendo en cuenta
que la reacción procede mediante la formación de un nuevo anhídrido (mixto) a
partir del anhídrido acético (simétrico) y ácido cianoacético como se muestra a
continuación.
H3C C
O
H3C C
O
O
+ C
NC OH
O
Calor
H3C C
O
C
O
ONC
+ CH3CO2H
C-4C-5 C-9C-3C-7
N
N NH
O
CN
8
9
7
6
5
43
2
1
i
o
m
p
10
11
11
11
C-8
C-11
C-10
28
La participación de éste nuevo anhídrido en la reacción es la que permite la
obtención de los anteriores productos; el hecho de que el grupo ciano (grupo
electroatrayente) este presente en el nuevo anhídrido hace que la parte que lo
contiene tenga un mayor carácter electrofílico. En el caso del indol (50) se obtiene
sólo el producto C-cianoacetilado 77 indicando que la posición 3 del indol es la
más nucleofílica de 50 como para ser atacado por el catión cianoacetilo.
C
ONC
Por otro lado en el caso del 5-aminopirazol (74) se obtiene una mezcla de tres
productos, el producto mayoritario 78 se produce por la misma razón que el
producto 77, en este caso el grupo amino presenta mayor carácter nucleofílico que
la posición 4 del pirazol en estas condiciones. A través de un análisis similar se
logró determinar que los otros dos productos obtenidos de esta reacción
corresponden a los productos de mono y doble N-acilación del pirazol con el
anhídrido presente.
A pesar de este resultado se continúo buscando las condiciones para obtener el
producto pirazólico C-cianoacetilado. Uno de los procedimientos que se realizó fue
la obtención de la imina 74i por fusión con o-bromobenzaldehído 76 como sigue.
NN
Ph
NH2
+Br
O
NN
Ph
N
Br85oC, 30 min
74 76 74i
El producto 74i, fue sometido a condiciones de C-cianoacetilación pero la reacción
no procedió.
NN
Ph
N
BrAc2O/CNCH2CO2H
74i
No procede
29
Teniendo en cuenta estos resultados se decidió continuar la ruta sintética con el
producto N-cianoacetilado ya que consideramos que se podría utilizar para generar
sistemas muy versátiles.
4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel
4.2.1 Condensación del propionitrilo 77
Para la síntesis de la chalcona 79 se mezclan cantidades equimolares del
propionitrilo 77 y (76), a esta mezcla se le agregan unas gotas de piperidina o
trietilamina y se coloca en agitación en etanol a reflujo. La estructura del
compuesto 79 fue elucidada por medio de espectroscopia IR, RMN unidimensional
(1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC, HMBC y NOESY) y
espectrometría de masas.
En el espectro de IR del compuesto 79 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se
observa una banda media a 3216 cm-1 correspondientes a la vibración de tensión
del enlace (NH) del indol, a 3057 y 2928 cm -1 se observan bandas débiles
NH
CN
O
77
NH
CN
O
79
97%
Br
Br
O
A
A = EtOH (reflujo) piperidina o trietilamina
NN N
HN
N NH
CN
O Br
CN
O
Br
O
NaOH, EtOH, t.a
78 80
72%
O
CN
76
Br
O
DMF/MW
O
CN
Br
83
70%
30
asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH),
a 2224 cm-1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de
tensión del enlace (CN), a 1600 cm-1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O) .
El espectro de 1H-RMN del compuesto 79 tomado en DMSO-d6 (figura 5) muestra
las siguientes señales las cuales se asignaron por medio de experimentos
bidimensionales en este caso el experimento COSY: un múltiplete entre 7.26 y
7.35 ppm integrando para 2 protones correspondientes a los protones 3 y 4, un
triplete a 7.53 ppm que integra para 1 protón que corresponde al protón (Hp), con
una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz, un doblete a 7.58 ppm que integra
para un protón correspondiente al protón (H-5), con una constante de
acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para 1 protón
correspondiente el protón (Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz,
un doblete a 7.86 ppm que integra para un protón asociado al protón (Hm’), con
una contante de acoplamiento de J = 4.0 Hz, un doblete a 8.13 ppm que integra
para un protón asociado al protón (Ho), con una constante de acoplamiento de J =
4.0 Hz, un doblete a 8.22 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2),
con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un singulete a 8.28 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-11), un singulete a 8.52 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-7), y un singulete a 12.39 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-1).
31
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
2.071.040.97
DMSO
H2O
7.2
97
.31
7.5
37
.57
7.6
47
.85
7.8
68
.12
8.1
38
.28
8.5
2
12
.37
8.5 8.0 7.5ppm
2.071.091.04 1.021.01 1.00
7.2
97
.31
7.3
27
.34
7.5
17
.53
7.5
57
.57
7.5
97
.64
7.8
57
.86
8.1
28
.13
8.2
18
.23
8.2
8
8.5
2
Figura 5. Espectro 1H-RMN del compuesto 79
H-2
NH
CN
O Br
1
1a
2
3
4
55a 6
7
89
10
11
i
o
m
p
m'
o'
H
H
H-3 y H-4
H-5
Ho
H-1
H-11
H-7 Hm'
HpHm
32
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) muestran un
acoplamiento a 3J entre el protón H-1 y H-7. Se observa un acoplamiento a 3
J
entre el protón H-2 y los protones H-3 y H-4, se observa un acoplamiento a 3J
entre los protones Ho y Hm, se observa además un acoplamiento a 3J entre los
protones Hm’ y Hp. También se observa un acoplamiento a 3J entre los protones
H-5 con los protones H-3 y H-4. Por su parte el protón H-11 no presenta ningún
acoplamiento.
En el espectro de 13C-RMN se observan 17 señales que concuerdan con la
estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 6) se
asignaron los siguientes carbonos: a 151.0 ppm (C-11), y a 180.9 ppm (CO). La
asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la
correlación 1H-13C a 1J con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 113.1
ppm (C-5), a 121,8 ppm (C-2), a 123.1 ppm (C-3), a 124.3 ppm (C-4), a 128.7 ppm
(Cm), a 130.6 ppm (Co), a 133.7 ppm (Cp y Cm’), y a 136.8 ppm (C-7).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y
3J. El Ci a 133.2 ppm se identificó por su acoplamiento a
3J con el protón Hm;
el carbono Co’ 125.0 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones
H-11 y Ho y a 2J con el protón Hm’. El carbono C-6 a 113.9 ppm se identificó por
su acoplamiento a 2J con el protón H-7, el carbono C-5a a 126.5 ppm se identificó
por su acoplamiento a 3J con el protón H-4 y el protón H-1, el carbono C-1a a
137.2 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-3 y por su
acoplamiento a 2J con el protón H-2, y el protón H-1; el carbono C-10 a 117.0 ppm
presenta un acoplamiento a 3J con el protón H-11 y finalmente el carbono C-9 a
115.9 ppm no presentó acoplamiento.
33
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
11
3.0
91
13
.98
12
1.8
51
23
.11
12
4.2
61
25
.00
12
8.7
31
30
.55
13
3.2
01
33
.66
13
6.8
11
37
.24
15
1.0
3
18
0.8
8
135 130 125 120 115ppm
11
3.0
9
11
3.9
8
11
5.8
7
11
7.0
0
12
1.8
5
12
3.1
1
12
4.2
61
25
.00
12
6.4
8
12
8.7
3
13
0.5
5
13
3.2
01
33
.66
13
6.8
11
37
.24
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
11
3.1
01
21
.85
12
3.1
11
24
.27
12
8.7
31
30
.55
13
3.6
61
36
.81
15
1.0
5
Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79
NH
CN
O Br
1
1a
2
3
4
55a 6
7
89
10
11
i
o
m
p
m'
o'
C-2
C-3
C-4C-1a
Co'
CmCo
Ci
Cp y Cm'
C-7C-5a
C-8C-11
DEPT-35
C-5
C-10
C-9 C-6
34
4.2.2 Condensación de la Cianoacetamida 78
Para la condensación tipo Knoevenagel de la cianoacetamida 78 se siguió el
mismo procedimiento que para la obtención de la cianochalcona 79 sin embargo
en estas condiciones la reacción no procedió. Debido a esto y t eniendo en cuenta
los resultados mostrados en el esquema 14 se decidió realizar la condensación
usando una base mas fuerte que las anteriores como es el caso del hidróxido de
sodio. Para ello se tomaron cantidades equimolares del propionitrilo 78 y (76), la
mezcla se coloca en agitación a temperatura ambiente y posteriormente se le
agregan las gotas de hidróxido de sodio. El producto fue caracterizado por
espectroscopia IR, y RMN unidimensional (1H,
13C y DEPT-135) y bidimensional
(COSY, HSQC, HMBC y NOESY).
En el espectro de IR del compuesto 80 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se
observa una banda media a 3388.0 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión
del enlace (NH) amídico, a 3288.7 cm-1 se observa una banda débil
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CH) aromático, entre 2960.6
y 2864.4 cm-1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensión
asimétrica y simétrica de los enlaces (CH) alifáticas, a 2213.3 cm -1 se observa una
banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1700.0
cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del
enlace (C=O), y a 1551.9 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibración de tensión del enlace (C=C).
El espectro de 1H-RMN del compuesto 80 (figura 7) tomado en CDCl3 muestra las
siguientes señales: un singulete a 1.40 ppm que integra para 9 protones
correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.80 ppm que
integra para un protón correspondiente al protón 4, un múltiplete entre 7.38-7.50
ppm integrando para 3 protones (Hp, H-16 y H-17), un múltiplete entre 7.52-7.62
ppm que integra para 4 protones correspondiente a los (Ho y Hm), un doblete a
7.74 ppm que integra para 1 protón correspondiente al protón H-15, Jo = 8.0 Hz, un
doblete a 8.08 ppm que integra para 1 protón asociado al protón H-18, Jo = 9.0 Hz,
un singulete a 8.41 ppm que integra para un protón correspondiente al protón
amídico (H-8) y finalmente un singulete a 8.80 ppm que integra para un protón
correspondiente al protón vinilico (H-12).
35
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
9.004.011.051.02 1.011.00
CHCl38
.80
8.4
18
.09
8.0
77
.75
7.7
3
6.8
0
1.4
0
7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm
4.01 2.17 1.39
CHCl3
Ho y Hm
H18
H15
Figura 7. Espectro 1H-RMN del compuesto 80
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un
acoplamiento a 3J entre el protón H-18 y H-17. Se observa un acoplamiento a 3J
entre el protón H-15 y el protón H-16.
En el espectro de 13C-RMN se observan 19 señales que concuerdan con la
estructura propuesta teniendo en cuenta la simetría de los carbonos orto y meta.
Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 8) se asignaron los siguientes
carbonos: a 30.31 ppm (C, t-Bu), a 32.54 ppm (Cq, t-Bu), a 95.48 ppm (C-4). La
asignación de otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J
NH
CN
O Br
8
910
11
12
13
18
17
16
15
14
N
N
12
3 4
5
6
7
7
7
i
o
m
p
Hp, H-16 y H-17
H-12
H-8
H-7
36
(no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.48 ppm
(Co), a 128.52 ppm (C-17), a 129.68 ppm (C-18) por su acoplamiento a 3J con el
protón H-12 en el experimento HMBC, a 130.17 ppm (Cm), a 133.78 ppm (C-16), a
133.83 ppm (C-15), y a 153.29 ppm (C-12).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y 3J. El carbono (CO) a 155.85 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el
protón H-8 (NH) y su acoplamiento a 3J con el protón H-12; el carbono (C-3) a
162.84 ppm se identificó por su acoplamiento 2J con el protón H-4, igual que el
carbono (C-5) a 134.46 ppm que acopla a 2J con H-4; el carbono C-14 a 126.90
ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-12 y H-18. El
carbono C-10 a 106.44 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-
12, el carbono C-11 a 115.67 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el
protón H-12, el carbono C i a 137.62 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J y
2J con los protones Hm y Ho, el carbono (Cp) a 128.07 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J y 2J con los protones Hm y Ho, el carbono (C-13) a 131.78 ppm
se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-15.
37
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
CDCl3
16
2.8
4
15
3.2
91
37
.62
13
3.8
21
33
.78
13
1.7
81
30
.17
12
9.6
81
28
.52
12
8.0
61
26
.90
12
4.4
81
15
.67
10
6.4
49
5.4
8
32
.54
30
.31
135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124ppm
13
4.4
6
13
3.8
21
33
.78
13
1.7
8
13
0.1
7
12
9.6
8
12
8.5
2
12
8.0
6
12
6.9
0
12
4.4
8
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
15
3.2
91
33
.82
13
3.7
81
30
.17
12
9.6
81
28
.52
12
8.0
71
24
.48
95
.48
30
.31
DEPT- 135
135 130 125ppm
13
3.8
21
33.7
8
13
0.1
71
29.6
81
28.5
21
28.0
7
12
4.4
8
C7
C6C4
C10C11
C3
C9
C12
C5
C16C15
C13
Cm
C18
C17
Cp
C14 Co
Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80
38
En la formación de los compuesto 79 y 80 se produce una reacción de
condensación tipo Knoevenagel. Este tipo de reacciones se caracterizan por
requerir de la presencia de protones con carácter acídicos en una de las moléculas
reaccionantes y átomos con deficiencia electrónica (electrofílicos) en la otra. La
primera de estas dos características es desempeñada por los protones metilénicos
(-CH2-) presentes en los compuestos 77 y 78, los cuales por estar entre dos
grupos electroatrayentes (CN y C=O) adquieren esta característica; la segunda
característica es cumplida por el carbono carbonílico del o-bromobenzaldehído.
En este caso se usó como base (piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio), ésta
se encarga de sustraer un protón metilénico, convirtiéndolo en una partícula
nucleofílica y con capacidad para atacar el carbono carbonílico del o-
bromobenzaldehído.
El cambio de una base débil (piperidina ó trietilamina) usada en la obtención del
compuesto 79 por una base fuerte (hidróxido de sodio) se debe a que los protones
metilénicos en el compuesto 78 no presentan un gran carácter acídico ya que se
encuentran en tautomería con la partícula 78t.
NH
CN
O
N
CN
O
H
78t
Esto hace que su acidez prácticamente se deba a la presencia del grupo ciano, lo
que disminuye su acidez con respecto al compuesto 77. La obtención de estos
productos se produce de la siguiente manera.
39
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O
B
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O+ BH
B = piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio
H
H
77
78
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O
OC
H
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O BrBr
O O
-H2O
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O BrBr
79
80
Br
HH
EtOH
EtOH
-H2O
40
4.3 REDUCCIONES DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
Luego de obtener los compuestos 79, 80 y 83 el siguiente paso de nuestra ruta
sintética era el intento de ciclación en cascada vía radicales; esto requería que el
bromo presente en las moléculas, y a partir del cual se generaría el radical que
atacaría el grupo ciano se encontrara lo mas cercano posible a este último. Por
trabajos realizados en el grupo de Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química
Orgánica (SIMERQO); se cree que la configuración que presentan estos productos
es la configuración E. Dado a que no se tienen evidencias contundentes de la
configuración alrededor del doble enlace (para este trabajo se requiere de la
configuración Z), ésta representaba un inconveniente para cumplir con nuestro
propósito. Para librarnos de este inconveniente se intentó realizar la hidrogenación
catalítica (Pd/C, 5%) de estos productos con lo cual obtendríamos productos con
rotación libre lo que aumentaba la posibilidad de que el radical arilo se
encontrara con el grupo ciano a la hora de intentar la ciclación vía radicales,
estas reacciones resultaron infructuosas ya que fueron poco selectivas,
obteniéndose una gran cantidad de productos y no se logró que se consumiera
totalmente el material de partida. Debido a estos resultados se decidió someter
los productos 79, 80 y 83 a una reacción de reducción con el fin de reducir el doble
enlace carbono-carbono con un agente reductor. Poca información se conoce
sobre el uso de agentes reductores para reducir este tipo de enlace, aunque se
han realizado trabajos en los cuales se ha hecho uso de agentes reductores como
Hidruro de Indio (Cl2 InH)50 o borohidruro de sodio sobre cloruro de indio (InCl3-
NaBH4)51, para reducción del doble enlace carbono-carbono en alquenos
conjugados con resultados entre el 57 y el 95%. Teniendo en cuenta esto y los
resultados mostrados en la Tabla 1, además de que los compuestos son α,β-
insaturados con un grupo carbonilo y un anillo aromático, se decidió usar como
agente reductor borohidruro de sodio en metanol a reflujo según las siguientes
ecuaciones.
41
Las estructuras 81, 82 y 84 se dilucidaron por medio de espectroscopia de IR,
RMN unidimensional (1H-RMN, 13C-RMN y DEPT-135), bidimensional (COSY,
HSQC y HMBC) y espectrometría de masas.
4.3.1 Reducción de la cianochalcona 79.
Para la reducción de la cianochalcona se disuelve ésta en metanol con agitación
en un balón de dos bocas acondicionado con un condensador de reflujo, luego de
alcanzar el reflujo se le agregaron 2.5 equivalentes de borohidruro de sodio en dos
porciones, la reacción luego de la primera porción presentaba un cambio de
coloración, ésta se seguía por CCD.
Al analizar los diferentes espectros del compuesto 81 se encuentra que la
diferencia significativa se debe encontrar en espectro 1H-RMN donde se debe
notar la desaparición del singulete debido al protón vinilico (ubicado a campo bajo
en el espectro) y la aparición de dobles dobletes a campo alto debido a los
NN N
H
Ph
O
NH
CN
O Br
CN
NH
CN
O Br
NN N
H
Ph
O
CN
Br
79
80
NaBH4 (2.5 equiv.)
MeOH, ref.
NaBH4 (2.5 equiv.)
MeOH, ref.
Br
CN
O
NaBH4 (2.5 equiv.)
MeOH, ref.CN
O Br
83
Br
81
(82%)
82
(77%)
84
(63%)
42
protones metilénicos y metino en las nuevas moléculas. De igual forma, en el
espectro 13C-RMN debe desaparecer la señal del carbono vinilico y el carbono
cuaternario (a campo bajo) α a los grupos ciano y carbonilo y la aparición de estas
señales ahora a campo alto; por su parte en el espectro DEPT-135 debe aparecer
un carbono a campo alto y con fase inversa ( -CH2-) y el carbono α también a
campo alto pero con fase normal (-CH-). Por su parte el espectro de masas debe
mostrar un aumento de 2 unidades de masa con respecto a la del compuesto
precursor.
En el espectro de IR del compuesto 81 tomado en pastilla de KBr (figura 9) se
observa una banda intensa a 3259 cm-1
correspondiente a la vibración de tensión
del enlace (NH) del indol, entre 3119 y 2931 cm -1 se observan bandas débiles
asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH,
aromático y alifático), a 2247 cm-1 se observa una banda aguda correspondiente a
la vibración de tensión del enlace (CN), a 1616 cm-1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O).
Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81
El espectro de 1H-RMN del compuesto 81 tomado en DMSO-d6 (figura 10) muestra
las siguientes señales, algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un múltiplete entre 3.34-3.37 ppm solapado con la
CN
CO
NH
43
señal del agua del DMSO-d6 correspondiente a los protones metilénicos (H-11), un
triplete a 5.06 ppm que integra para un protón que corresponde al protón meti no
(H-9), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un múltiplete entre 7.21 y
7.29 ppm que integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-7
y Hp), un triplete a 7.38 ppm que integra para un protón correspondiente al protón
(Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 7.4 Hz, un triplete a 7.52 ppm
que integra para dos protones asociado a los protones (Ho y H-6), con dos
constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz, un doblete a 7.64 ppm que integra para
un protón asociado al protón (Hm´), con una constante de acoplamiento de Jo = 8.0
Hz, un doblete a 8.18 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-4), con
una constante de acoplamiento de Jo = 8.0 Hz , un singulete a 8.61 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-2), y un singulete a 12.27 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-1).
44
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
3.08 1.971.01 1.000.96
DMSO-d6
12.2
7
8.61
8.19
7.65
7.63
7.52
7.38
7.26
7.25
7.23
5.06
3.40
3.39
3.37
3.35
3.34
7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
3.082.06 1.021.01
7.65
7.63
7.52
7.38
7.29
7.27
7.26
7.25
7.23
7.21
Figura 10. Espectro 1H-RMN del compuesto 81
NH
CN
O
1
7'7
6
5
4
3' 3
2
89
10
11
Br
i
o
m
m'
o'p
Ho y H-6
Hp, H-5 y H-7Hm' Hm
H-4
H-2
H-11
H-9H-1
3.40 3.35 3.30ppm
1.97
H2O
3.4
03
.39
3.3
73
.35
3.3
4
45
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 1) revelan un
acoplamiento entre los a 3J entre el protón H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento
a 3J entre el protón H-9 y los protones H-11 y se observa además un acoplamiento
a 3J entre los protones H-4 y H-5.
En el espectro de 13C-RMN se observan 17 señales, dado que la señal C-9 se
encuentra solapada con la señal del DMSO-d6, por lo que las señales concuerdan
con la estructura propuesta. Con los espectros 13
C-RMN y DEPT-135 (figura 11) se
asignaron los siguientes carbonos: a 184.3 ppm (CO), a 39.89 ppm (C-9) y a 35.42
ppm (C-11). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de
experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlación 1H-13C a 1J (anexo 2) con el cual se asignaron los siguientes carbonos:
a 112.50 ppm (C-6), a121.15 ppm (C-4), a 132.66 ppm (Cm´), a 131.56 ppm (Co),
a 129.3 ppm (C-7), a 127.85 ppm (Cm), a 123.56 ppm (C-5), a 122.55 ppm (Cp).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y 3J. El Ci a 136.0 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones
(H-11) y con el protón (Hm´); el carbono Co’ 124.2 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J con los protones H-11. El carbono C-7´ a 136.8 ppm se
identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-2 y H-4, el carbono C-3´ a 125.4
ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2, el carbono C-3 a
113.7 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1 y H-2, el
carbono C-10 a 118.4 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones
H-11 y su acoplamiento a 2J con el protón H-9.
46
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
DMSO-d6
18
4.3
1
13
6.7
91
36
.00
13
2.6
61
31
.56
12
9.3
01
27
.85
12
3.5
61
22
.55
12
1.1
51
13
.75
11
2.5
0
35
.42
135 130 125 120 115ppm
13
6.7
91
36
.08
13
6.0
0
13
2.6
6
13
1.5
6
12
9.3
0
12
7.8
5
12
5.4
2
12
4.2
11
23
.56
12
2.5
5
12
1.1
5
11
8.4
2
11
3.7
5
11
2.5
0
C8 C11
C7´ C6
C3
C10
C4
CpC5
Co´
C3´
Cm
C7
CoCm´
Ci
C2
C9
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
35
.42
39
.89
11
2.4
91
21
.15
12
2.5
51
23
.55
12
7.8
51
29
.30
13
1.5
61
32
.65
13
6.0
9
Figura 11. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 81
NH
CN
O
1
7'7
6
5
4
3' 3
2
89
10
11
Br
i
o
m
m'
o'p
47
El espectro de masas del compuesto 81 (figura 12) tomado usando la técnica de
ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 354/352 (2.9/2.5%), que corresponde ala masa
molecular del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 273 (43%)
correspondiente a la pérdida del radical bromuro, a partir del ión molecular. Se
observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico base, correspondiente a la
formación del ión indólico, se observa un pico con m/z = 116 (22.8%), producto de
la pérdida de monóxido de carbono a partir del ión anterior o de un rompimiento
homolítico (b, esquema 15), se observa un pico con m/z = 89 (13%), cuya
formación se explicará en el esquema 16.
Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81
48
Esquema 16
NH
O
NH
O
NH
O
NH
m/z = 354/352 M
m/z = 144 m/z = 116
NH
CN H
H
m/z = 91
H2
C
N
m/z = 89
a
ab
c CN
Br
NH
O
CN
m/z = 273
b
c
Br
4.3.2 Reducción de la amida α, β-insaturada 80
Para esta reducción se siguió el mismo procedimiento que para la cianochalcona
79.
En el espectro de IR del compuesto 82 tomado en pastilla de KBr (figura 13) se
observa una banda media a 3266.5 cm-1 correspondiente a la vibración de tensión
del enlace (NH) amídico, a 3064.3 cm-1 se observa una banda débil
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CH) aromático, entre 2960.8
y 2864.1 cm-1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensión
asimétrica y simétrica de los enlaces (CH) alifáticas, a 2249 cm-1
se observa una
banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1712.9
cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del
enlace (C=O), y a 1559.2 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibración de tensión del enlace (C=C).
49
Figura 13. Espectro de IR del compuesto 82
El espectro de 1H-RMN del compuesto 82 (figura 14) tomado en CDCl3 muestra las
siguientes señales: un singulete a 1.34 ppm que integra para 9 protones
correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.61 ppm que
integra para un protón correspondiente al protón 4, un doble doblete a 3.20 ppm
debido al protón 12a, con dos constantes de acoplamiento de J = 9.54 Hz y Jg =
13.8 Hz, un doble doblete a 3.56 ppm debido al protón 12b, con dos constantes de
acoplamiento de J = 5.77 Hz y Jg = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.84 ppm debido al
protón (H-10), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.65 Hz y J = 9.41 Hz,
un triplete a 7.18 ppm correspondiente al protón (H-17), con una constante de
acoplamiento de Jo = 8.0 Hz, un múltiplete entre 7.26 y 7.42 ppm integrando para 5
protones correspondiente a los protones (Ho, Hp, H-15 y H-16), un triplete a 7.48
ppm que integra para 2 protones correspondientes a los protones (Hm), con dos
constantes de acoplamiento de J = 8.0 Hz y J = 4.0 Hz, un doblete a 7.56 ppm que
integra para 1 protón asociado al protón H-18, con una constante de acoplamiento
de Jo = 8.0 Hz, y finalmente un singulete a 8.87 ppm que integra para un protón
correspondiente al protón amídico (H-8).
50
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
9.005.22 1.121.02 1.020.89
CHCl3
1.34
3.19
3.20
3.22
3.53
3.55
3.583.8
23.8
33.8
43.8
6
6.61
7.187.3
1
7.327.3
57.37
7.48
7.55
7.57 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2
ppm
1.121.021.02
3.19
3.20
3.22
3.53
3.55
3.57
3.583.8
23.8
33.8
43.8
67.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15
ppm
5.222.071.10 1.08
CHCl3
7.18
7.29
7.31
7.32
7.34
7.35
7.37
7.38
7.41
7.46
7.48
7.49
7.55
7.57
Hm
Figura 14. Espectro 1H-RMN del compuesto 82
N NH
CN
O
9 10
11 Br
H H
H
N
m
o
i
12
34
5
67
7
7
8
12b12a
13
1415
16
17
18
p
Ho, Hp, H-16 y H-15
H-17H-18
H-10H-12aH-12b
H-7
H-4
H-8H-8
51
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 4) revelan un
acoplamiento a 3J entre el protón H-12a y H-12b. Se observa un acoplamiento a 3J
entre los protones H-12a y H-10, se observa además un acoplamiento a 3J entre
los protones H-12b y H-10. También se observa un acoplamiento a 3J entre los
protones H-18 y H-17.
En el espectro de 13C-RMN se observan 19 señales que concuerdan con la
estructura propuesta teniendo en cuenta la simetría de los carbonos orto y meta.
Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 15) se asignaron los siguientes
carbonos: a 30.26 ppm (C, t-Bu), a 32.48 ppm (Cq, t-Bu), a 36.56 ppm (C-12) con
fase inversa en el espectro DEPT-135, a 39.06 ppm (C-10) y a 95.84 ppm (C-4). La
asignación de otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J
(anexo 5) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.62 ppm (C o), a
129.98 ppm (Cm), a 128.18 ppm (C-16), a 131.77 ppm (C-15), a 129.80 ppm (C-
17) y a 133.18 ppm (C-18).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y
3J. El carbono (CO) a 160.26 ppm se identificó por su acoplamiento a
2J con el
protón H-8 (NH) y el protón (H-10) además de su acoplamiento a 3J con el
protones (H-12); el carbono (C-3) a 162.67 ppm se identificó por su acoplamiento
2J con el protón H-4, igual que el carbono (C-5) a 133.94 ppm que acopla a 2J con
H-4; el carbono C-13 a 134.61 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los
protones H-12 y a 3J con el protón H-11. El carbono C-11 a 116.34 ppm se
identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-10 y su acoplamiento a 3J con
los protones (H-12), el carbono C i a 137.59 ppm se identificó por su acoplamiento
a 3J con los protones Hm, el carbono (Cp) a 128.44 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J con los protones Ho, el carbono (C-14) a 124.23 ppm se
identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-15.
52
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
CHCl3
16
2.6
71
60
.26
13
7.5
91
34
.61
13
3.9
41
33
.18
13
1.7
71
29
.98
12
9.8
01
28
.44
12
8.1
81
24
.62
12
4.2
31
16
.34
95
.84
39
.06
36
.50
32
.48
30
.26
138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125ppm
13
7.5
9
13
4.6
1
13
3.9
4
13
3.1
8
13
1.7
7
12
9.9
81
29
.80
12
8.4
41
28
.18
12
4.6
2
12
4.2
3
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10ppm
13
3.2
01
31
.77
12
9.9
81
29
.80
12
8.4
31
28
.17
12
4.6
2
95
.87
39
.09
36
.51
30
.26
C7
C6
C12
C10C4C11
C5
C9
C14
Co
C16CpC17C15C18
C3
C13
Ci
Cm
Figura 15. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 82
El espectro de masas del compuesto 82 (figura 16) tomado usando la técnica de
ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 453/451 (56.8/60.1%), al ión [M + 1]+, mientras el
ión con m/z = 452/450 que corresponde al peso molecular esperado del
compuesto aparece pero con menor intensidad. Se observa un pico con m/z =
437/435 (84.0/87.1%) correspondiente a la pérdida de un radical metilo, a partir
del ión molecular. Se observa un pico con m/z = 410/408 (32/31%)
DEPT-135
53
correspondiente a la pérdida de los tres radicales metilos, a partir del ión
molecular, se observa un pico con m/z = 371 (10%), debido a la pérdida del radical
bromuro, se observa además un pico con m/z = 77 (100%) como pico base, cuya
presencia se debe al ión fenilo. Las especies formadas se muestran en el esquema
17.
Figura 16. Espectro de masas del compuesto 82
54
Esquema 17
NN
Ph
NH
CN
O
m/z = 453/451 M+1
NN
Ph
NH
CN
ONN
Ph
NH
CN
O
NN
Ph
NH
CN
O
m/z = 77m/z = 371
m/z = 437/435
m/z = 410/408
d
d
c
c
a
a
3a
Br
Br
Br
4.3.3 Reducción de la cianochalcona 83
Siguiendo la misma metodología que para la reducción de los compuestos 79 y 80
y con el objetivo de estandarizar las condiciones de esta reacción se decidió
someter el compuesto 83 a este tipo de reducción. El producto obtenido será
analizado por espectroscopia de resonancia magnética.
El espectro de 1H-RMN del compuesto 84 tomado en CDCl3 (figura 17) muestra las
siguientes señales, algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos
bidimensionales. Un doble doblete a 3.27 ppm debido al protón 4a, con dos
constantes de acoplamiento de J = 9.5 Hz y Jg = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.54
ppm debido al protón 4b, con dos constantes de acoplamiento de J = 5.9 Hz y Jg =
13.9 Hz, un doble doblete a 4.80 ppm debido al protón (H-2), con dos constantes
de acoplamiento de J = 5.9 Hz y J = 9.7 Hz, un triplete a 7.16 ppm que integra para
55
un protón correspondiente al protón (H-8), con dos constantes de acoplamiento de
Jo = 7.7 Hz y Jm = 1.8 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para 1 protón
correspondiente el protón (H-7), con dos constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz
y Jm = 1.3 Hz, un doblete a 7.40 ppm que integra para un protón asociado al protón
(H-6), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un triplete
a 7.51 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Hm), con dos
constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un doblete a 7.57 ppm
que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos constantes de
acoplamiento de Jo = 6.8 Hz y Jm = 1.3 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para
un protón asociado al protón (Hp), con dos constantes de acoplamiento de Jo = 7.4
Hz y Jm = 1.3 Hz un doblete a 8.01 ppm que integra para dos protones asociado a
los protón (Ho), con dos constantes de acoplamiento de Jo = 7.3 Hz y Jm = 1.5 Hz.
56
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
2.192.01 1.041.00
CHCl3
3.26
3.27
3.29
3.51
3.53
3.55
3.56
4.78
4.79
4.80
4.82
7.29
7.29
7.51
7.56
7.58
7.64
8.00
8.02
4.5 4.0 3.5ppm
1.041.031.00
3.27
3.29
3.51
3.53
3.55
3.56
4.78
4.79
4.80
4.82
7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
2.19 1.131.111.06 1.051.03
CHCl3
7.16
7.16
7.29
7.29
7.39
7.40
7.51
7.56
7.58
7.64
Figura 17. Espectro 1H-RMN del compuesto 84
CN
Br
O
i
o
m
p
1
H
H
H
2
3
4a4b
5
6
7
8
910
H-2 H-4aH-4b
Hm
H-8
H-9
H-7Hp
Ho
H-6
57
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un
acoplamiento entre los a 3J entre el protón H-4a y H-4b. Se observa un
acoplamiento a 3J entre los protones H-4a y H-2, se observa además un
acoplamiento a 3J entre los protones H-4b y H-2. También se observa un
acoplamiento a 3J entre los protones Ho y Hp.
En el espectro de 13C-RMN del compuesto 84 se observan 14 señales que
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13
C-RMN y DEPT-135
(figura 18) se asignaron los siguientes carbonos: a 189.92 ppm (CO), a 39.22 ppm
(C-2) y a 36.03 ppm (C-4). La asignación de los otros carbonos se realizó con la
ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlación 1H-13C a 1J (no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes
carbonos: a 129.55 ppm (C-8), a 128.03 ppm (C-7), a 132.27 ppm (C-6), a 129.09
ppm (Cm), a 133.07 ppm (C-9), a 134.64 ppm (Cp), y a 128.88 ppm (Co).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y 3J. El Ci a 134.11 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los protones
(Hm) y a 3J con los protones (Ho); el carbono C-5 a 135.21 ppm se identificó por
su acoplamiento a 2J con los protones H-4; el carbono C-10 a 124.19 ppm se
identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-6 y los protones H-4; el carbono
C-3 a 116.54 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-4 y a
2J con el protón H-2.
58
150 100 50 0ppm
Chloroform-d
18
9.9
2
13
4.6
41
34
.11
13
3.0
71
32
.27
12
9.5
51
29
.09
12
8.8
81
28
.03
12
4.1
91
16
.54
39
.22
36
.03
135 134 133 132 131 130 129 128ppm
13
5.2
1
13
4.6
4
13
4.1
1
13
3.0
7
13
2.2
7
12
9.5
51
29
.09
12
8.8
8
12
8.0
3
CN
O Br
i
o
m
p
1 2
3
45
6
7
8
9
10
150 100 50 0ppm
13
4.6
61
33
.07
13
2.2
91
29
.57
12
9.1
01
28
.90
12
8.0
4
39
.22
36
.03
130ppm
134.6
6
133.0
7
132.2
9
129.5
7129.1
0128.9
0
128.0
4C1 C2
C4
C3
C10
C5
C8
Ci
C9 C6
C7
CmCo
Cp
Figura 18. Espectros 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 84
DEPT-135
59
4.4 ENSAYOS DE CICLACIÓN BAJO CONDICIONES DE RADICALES
Finalmente, después de obtener los precursores se realizaron diversos ensayos en
pro de obtener los productos de ciclación intramolecular en secuencia vía radicales
iminilo generados a partir de la adición de radicales arilo al grupo ciano.
4.4.1 Ensayos de ciclación del oxopropionitrilo (81) vía condiciones de
radicales
La generación y reacción del radical arilo de este precursor podría conducir a la
formación de diferentes sistemas, como son: indeno-quinolina (85), los productos
de reducción (86) (que podría hidrolizarse a la respectiva cetona cíclica), y/o (87) y
el producto de transposición (88). Esta reacción se realizó en tolueno a reflujo, con
DLP usando como iniciador TTMS o TBTH como propagadores de cadena, de
acuerdo a las condiciones reportadas por Miranda y colab10.
Esquema 18
NH
CN
O
BrProductos 85, 86, 87 y/o 88
NH
CN
O
NH
87
85
86N
O
NH
HN
O
NH
88
O
NC
81
Inicialmente, la reacción se llevó a cabo mediante la adición de alícuotas de una
solución de hidruro de tri-n-butilestaño (TBTH) y AIBN al precursor 81 disuelto en
60
tolueno a temperatura ambiente bajo atmosfera de Ar, durante 12 h. Bajo estas
condiciones no se observó la formación de un nuevo producto por lo que se
decidió detener la reacción.
En otro intento de ciclación la reacción se llevó a cabo median te la adición de una
solución de TTMS y DLP al precursor 81 disuelto en tolueno a temperatura
ambiente bajo atmosfera de Ar. La reacción se mantuvo en agitación por 14 h y el
crudo resultante se concentró por rota-evaporación. El análisis por CCD mostró la
formación de doce productos en los que se destacaban unos más polares y otros
menos polares que el material de partida, evidenciando una reacción compleja y
poco selectiva además de la completa desaparición del precursor. Este crudo fue
sometido a separación por cromatografía de columna CC. Uno de los productos
que se logró separar, menos polar que el precursor, fue analizado por medio de
espectroscopia de RMN unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional
(COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría de masas, de donde se logró determinar
que correspondía al producto de la reducción del radical arilo (87) (esquema 17).
El espectro de 1H-RMN del compuesto (87) tomado en DMSO-d6 (figura 19)
muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales, un doble doblete entre 3.28 y 3.32 ppm solapado
con la señal del agua del DMSO-d6 correspondiente a uno de los protones
metilénicos (H-11), un doble doblete a 3.16 ppm con dos constantes de
acoplamiento Jo = 13.8 Hz y Jm = 9.0 Hz, un doble doblete a 5.06 ppm que integra
para un protón que corresponde al protón metino (H-9), con dos constantes de
acoplamiento de J = 8.9 Hz y J = 6.4 Hz, un múltiplete entre 7.22 y 7.27 ppm que
integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-6 y Hp), un
triplete a 7.31 ppm que integra para dos protones correspondiente a los protones
(Hm), con una constante de acoplamiento de Jo = 7.3 Hz, un múltiplete entre 7.34 y
7.37 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), un doblete a
7.51 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-7), con dos constantes
de acoplamiento de Jo = 8.8 Hz y Jm = 1.8 Hz, un doblete a 8.16 ppm que integra
para un protón asociado al protón (H-4), con dos constantes de acoplamiento de Jo
= 8.8 Hz y Jm = 2.0 Hz, un singulete a 8.58 ppm que integra para un protón
asociado al protón (H-2), y un singulete a 12.22 ppm que integra para un protón
asociado al protón (H-1).
61
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
2.78 1.131.000.96 0.95
H2O
3.14
3.16
3.17
3.19
3.28
3.30
3.32
5.04
5.05
5.08
7.24
7.25
7.26
7.31
7.35
7.37
7.49
8.15
8.58
12.22
7.35 7.30 7.25 7.20ppm
2.782.141.84
7.23
7.24
7.24
7.25
7.25
7.26
7.31
7.35
7.37
Figura 19. Espectro 1H-RMN del compuesto 87
NH
CN
O
1
2
33'
4
5
6
7
7'
8 9
10
11
i
o
m
p
H-1
H-2H-4
H-7
H-9
H-11
Ho HmHp, H-5 y H-6
3.3 3.2ppm
1.131.07
H2O
3.1
73
.19
3.2
83
.30
3.3
2
5.05ppm
1.00
5.0
4
5.0
55
.06
5.0
8
62
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 20) revelan un
acoplamiento a 3J entre los protones H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento a 3J
entre el protón H-9 y los protones H-11, se observa un acoplamiento a 3J entre los
protones H-4 y H-5 y se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-7 H-6.
5.0 4.5 4.0 3.5ppm
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
pp
m
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
7.0
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
7.8
7.9
8.0
8.1
8.2
8.3
8.4
pp
m
12 11 10 9ppm
9
10
11
12pp
m
H9 H11H2H1
H4 H7Ho
HmH5, H6 y Hp
Figura 20. Espectro del experimento COSY del compuesto 87
NH
CN
O
1
2
33'
4
5
6
7
7'
8 9
10
11
i
o
m
p
63
En el espectro de 13C-RMN se observan 16 señales, dado que la simetría presente
en el anillo bencénico hace que los carbono orto y meta aparezcan como
equivalentes, de acuerdo a esto las señales concuerdan con la estructura
propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 21) se asignaron los
siguientes carbonos: a 184.77 ppm (CO), a 41.26 ppm (C-9) y a 35.58 ppm (C-11).
La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J
(figura 22) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 123.38 ppm (C-6), a
121.06 ppm (C-4), a 128.21 ppm (Cm), a 129.07 ppm (Co), a 112.34 ppm (C-7), a
122.35 ppm (C-5), a 126.83 ppm (Cp) a 135.84 (C-2).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y 3J. El Ci a 136.78 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los protones
(H-11) y con el protón (Ho); el carbono C-7´ a 136.70 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J con el protón H-2 y H-4, el carbono C-3´ a 125.34 ppm se
identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2, el carbono C-3 a 113.89 ppm
se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-2, el carbono C-10 a 118.72
ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-11 y su
acoplamiento a 2J con el protón H-9.
64
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
DMSO-d6
18
4.7
7
13
6.7
81
36
.70
12
9.0
71
28
.21
12
6.8
31
25
.34
12
3.3
81
22
.35
12
1.0
61
18
.72
11
2.3
4
41
.26
35
.58
135 130 125 120 115ppm
13
6.7
81
36
.70
13
5.8
4
12
9.0
7
12
8.2
1
12
6.8
3
12
5.3
4
12
3.3
8
12
2.3
5
12
1.0
6
11
8.7
2
11
3.8
9
11
2.3
4
NH
CN
O
1
2
3
3´4
5
6
77´
8 9
10
11i
o
m
p
C11C9C8
C2 C4
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
13
5.8
61
29
.08
12
8.2
21
26
.84
12
3.3
81
22
.36
12
1.0
71
12
.35
41
.27
35
.59
Ci y C7´Co
Cm
CpC3´
C6 C5
C4C10 C3
C7
C2
Figura 21. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87
DEPT-135
65
5.0 4.5 4.0 3.5ppm
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
pp
m
8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
115
120
125
130
135
pp
m
C9
C11
H2
H7H4Ho
HmH5, H6 y Hp
C2
Co
Cm
C4
C7
Cp
C5
C6
Figura 22. Espectro del experimento HSQC del compuesto 87
El espectro de masas del compuesto 87 (figura 23) tomado usando la técnica de
impacto electrónico muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 274 (13.6%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico
base, producto de la pérdida del radical 3-fenil-propionitrilo, se observa un pico
con m/z = 116 (38.8%), producto de la pérdida de monóxido de carbono a partir del
ión anterior o de un rompimiento homolítico (a, esquema 27), se observa un pico
66
con m/z = 91 (47.4) debido a la formación del ión tropilio, se observa un pico con
m/z = 77 (18%) por la formación del ión fenilo. Las estructuras se muestran en el
esquema 19.
Figura 23. Espectro de masas del compuesto 87
Esquema 19
NH
CN
O
NH
O
NH
m/z = 274 M
m/z = 144 m/z = 116
-CO
m/z = 77 m/z = 91
a
ab
c
b
c
d
d
67
Un segundo producto que se logró separar, mayoritario y con mayor polaridad que
el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN unidimensional
(1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría
de masas, este análisis permitió determinar que correspondía al producto de la
ciclación en cadena (tándem) 85 (esquema 18).
El espectro de 1H-RMN del compuesto 85 tomado en DMSO-d6 (figura 24) muestra
las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un múltiplete entre 3.37 y 3.46 ppm que integra
para dos protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un doble
doblete a 3.49 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos
constantes de acoplamientos J = 9.3 Hz y J = 1.8 Hz, un múltiplete entre 7.26 y
7.31 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-13 y H-14, un
múltiplete entre 7.50 y 7.55 ppm que integra para dos protones asociado a los
protones H-6 y H-12, un triplete a 7.59 ppm que integra para dos protones
asociado a los protones H-5 y H-7, un doblete en 7.96 ppm que integra para un
protón asociado al protón H-4, con dos constantes de acoplamiento Jo = 7.7 Hz y
Jm = 0.9 Hz, un doblete en 8.29 ppm que integra para un protón asociado al protón
H-15, con una constante de acoplamiento Jo = 7.3 Hz, un singulete a 12.46 ppm
que integra para un protón asociado al protón (H-1).
68
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
2.40 1.991.05 1.000.90
DMSOH2O
3.3
73
.38
3.4
13
.42
3.4
43
.46
4.4
84
.49
4.5
04
.51
7.2
67
.28
7.3
17
.49
7.5
37
.57
7.5
97
.95
7.9
78
.28
8.3
0
12
.46
8.0 7.5ppm
2.40 2.001.951.10
7.2
87
.29
7.3
17
.49
7.5
07
.53
7.5
77
.59
7.6
0
7.9
57
.97
4.5 4.0 3.5ppm
1.991.00
H2O
3.3
73
.41
3.4
43
.46
3.5
0
4.4
84
.49
4.5
04
.51
Figura 24. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85
Por medio del experimento COSY (figura 25) que muestra las correlaciones 1H-1H
a 3J se observa el acoplamiento entre los entre el protón H-8 y H-9.
NH
N
O
1
1a2
3 3a
4
5
6
7
7a8
9101111a
12
13
14
1515a
H-1 H-15
H-4
H-8
H-9
H-13 y H-14
H-5, H-6, H-7 y H-12
69
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4ppm
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
4.0
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
pp
m
H8
H9
Figura 25. Espectro del experimento COSY del compuesto 85
En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la estructura
propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figuras 26 y 27) se asignaron
los siguientes carbonos: a 186.48 ppm (CO), a 32.95 ppm (C-8) y 43.45 ppm (C-9).
La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J
(figura 28) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 111.94 ppm (C-12),
a 122.65 ppm (C-13), a 127.89 ppm (C-4), a 124.10 ppm (C-14), a 121.88 ppm (C-
15), a 130.56 ppm (C-7), a 128.12 ppm (C-5), a 129.94 (C-6).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (figura 29), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a 2J y
3J. El C-11a a 127.51 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1
y a 2J con el protón H-12; el carbono C-11 a 110.91 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J con el protón H-1, el carbono C-7a a 118.03 ppm se identificó
por su acoplamiento a 3J con el protón H-9 y a 2J con los protones H-8, el carbono
C-3a a 137.05 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con el protón H-4 y 3J
con el protón H-5, el carbono C-3 a 142.22 ppm se identificó por su acoplamiento
a 3J con el protón H-4, el carbono C-15a a 136.32 ppm se identificó por su
70
acoplamiento a 2J con el protón H-15, el carbono C-1a a 129.13 ppm no presentó
acoplamiento.
150 100 50 0ppm
32
.95
43
.45
11
0.9
11
11
.94
12
1.8
71
22
.64
12
4.1
01
27
.51
12
7.8
81
28
.12
12
9.1
31
29
.94
13
6.3
21
37
.05
14
2.2
2
18
6.4
8
140 135 130 125 120 115ppm
11
0.9
1
11
1.9
4
11
8.0
3
12
1.8
71
22
.64
12
4.1
0
12
7.5
11
27
.88
12
8.1
21
29
.13
12
9.9
41
30
.56
13
6.3
21
37
.05
14
2.2
2
Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85
NH
N
O
1
1a2
3 3a
4
5
6
7
7a8
9101111a
12
13
14
1515a
C-8
C-9C-10
C-7a
C-12
C-11a
C-15
C-3a
C-1a
C-11C-15a
C-3 C-14
71
150 100 50 0ppm
32
.93
43
.44
11
1.9
51
21
.88
12
2.6
51
24
.11
12
7.8
91
28
.13
12
9.9
41
30
.57
130 125 120 115ppm
11
1.9
5
12
1.8
8
12
2.6
5
12
4.1
1
12
7.8
91
28
.13
12
9.9
41
30
.57
Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85
NH
N
O
1
1a2
3 3a
4
5
6
7
7a8
9101111a
12
13
14
1515a
C-9
C-8
C-12
C-13
C-6
C-15C-4
C-7 C-5
C-14
72
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4ppm
30
35
40
45
pp
m
8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
110
115
120
125
130
pp
m
H9H8
C9
C8
C4
C15
H6 y H12H5 y H7H13 y H14H4H15
C12
C14
C13
C5
C7
C6
Figura 28. Espectro del experimento HSQC del compuesto 85
NH
N
O
1
1a2
3 3a
4
5
6
7
7a8
9101111a
12
13
14
1515a
73
12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm
110
115
120
125
130
135
140
pp
m
H1
H15
H4H13 y H14
H5, H6, H7 y H12
C11
C7a
C11a
C1a
C15a
C3a
C3
Figura 29. Espectro del experimento HMBC del compuesto 85
El espectro de masas del compuesto 85 (figura 30) tomado usando la técnica de
ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 272 (41.2%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado, se observa un pico con m/z = 63 (100%), se observa un
pico con m/z = 78 (87%), se observa un pico con m/z = 243 (17%). Las estructuras
de los iones responsables de estos picos se muestran en el esquema 20.
NH
N
O
1
1a2
3 3a
4
5
6
7
7a8
9101111a
12
13
14
1515a
74
Figura 30. Espectro de masas del compuesto 85
Esquema 20
NH
N
O
NH
N
-CO
N N
-HO
O
-H
m/z = 272 M
m/z = 78
m/z = 243N
C
m/z = 63
Un tercer producto que se logró separar, con menor proporción y con mayor
polaridad que el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN
unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y
masas, este anális is permitió determinar que correspondía al producto isómero del
producto 85.
75
El espectro de 1H-RMN del compuesto 85A tomado en DMSO-d6 (figura 31)
muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un singulete en 3.92 ppm que integra para dos
protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un triplete en 7.17 ppm
que integra para un protón correspondiente al protón (H-12), con dos constantes
de acoplamiento Jo = 7.4 Hz y Jm = 0.8 Hz, un triplete a 7.33 ppm que integra para
un protón correspondiente al protón (H-13), con dos constantes de acoplamiento Jo
= 7.0 Hz y Jm = 1.0 Hz, un múltiplete entre 7.38 y 7.47 ppm que integra para tres
protones asociado a los protones (H-5, H-6 y H-14), un doblete a 7.65 ppm que
integra para un protón asociado al protón (H-7), con una constante de
acoplamiento de Jo = 6.8 Hz, un doblete a 7.95 ppm que integra para un protón
asociado al protón (H-4), con una constante de acoplamiento de J = 6.8 Hz, un
doblete a 8.16 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-11), con una
constante de acoplamiento de con dos constantes de acoplamiento Jo = 7.5 Hz, un
singulete a 10.95 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2), un
singulete a 11.58 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-1).
76
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
3.01 1.051.01 1.011.001.00
8.1
78
.15
7.9
67
.94
7.6
67
.64
7.4
67
.44
7.4
27
.40
7.4
07
.38
7.3
3
7.1
7
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
3.00 1.821.000.87 0.79
H2O DMSO
11.5
8
10.9
5
8.1
78
.15
7.9
67
.94
7.6
47
.44
7.4
27
.40
7.3
37
.17
3.9
2
Figura 31. Espectro de 1H-RMN del compuesto 85A
NH
NH
O
1
1a
2
3 3a
4
5
6
77a
8
8a91010a11
12
13
14
14a
H-8H-1
H-2
H-11H-4
H-7
H-5, H-6 y H-14
H-12
H-13
77
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 32) que muestra las
correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-11 y H-12,
entre los protones H-4 y H-5 a demás de un acoplamiento entre los protones H-7 y
H-6.
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
6.9
7.0
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
7.8
7.9
8.0
8.1
8.2
8.3pp
m
H11 H4 H7H12H13
H5, H6 y H14
Figura 32. Espectro del experimento COSY del compuesto 85A
En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la estructura
propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figuras 33 y 34) se asignaron
los siguientes carbonos: a 184.27 ppm (C-9), a 31.90 ppm (C-8). La asignación de
los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como
HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J (figura 35) con el cual se
asignaron los siguientes carbonos: a 110.55 ppm (C-14), a 119.21 ppm (C-12), a
120.11 ppm (C-4), a 122.03 ppm (C-11), a 124.48 ppm (C-13), a 125.41 ppm (C-7),
a 126.89 ppm (C-5), a 127.92 (C-6).
78
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2J y 3J. El C-10 a 103.27 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón
(H-1) y con el protón (H-11); el carbono C-8a a 113.78 ppm se identificó por su
acoplamiento a 2J con los protones H-8, el carbono C-10a a 120.63 ppm se
identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1, y con el protón H-12, el
carbono C-14a a 137.75 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón
H-13 y con el protón H-11 a demás de su acoplamiento a 2J con el protón H-1, el
carbono C-3a a 144.00 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones
H-8 y con el protón H-5 y a 2J con el protón H-4, el carbono C-7a a 141.36 ppm se
identificó por su acoplamiento a 2J con los protones H-7 y su acoplamiento a 3J con
el protón H-6, el carbono C-1a a 151.85 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J
con el protón H-1 y el carbono C-3 a 159.20 ppm se identificó por su acoplamiento
a 3J con los protones H-8.
79
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
184.
27
159.
2015
1.85
144.
0014
1.36
137.
7512
7.91
126.
9012
5.41
124.
4812
2.03
120.
6312
0.12
119.
2111
3.78
110.
5410
3.27
31.9
0
160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105ppm
159.
20
151.
85
144.
00
141.
36
137.
75
127.
9112
6.90
125.
4112
4.48
122.
0312
0.63
120.
1211
9.21
113.
78
110.
54
103.
27
Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A
C-14aC-3
C-14
C-7a
C-3a
C-1a
C-4
C-8a
C-5
C-6 C-10
C-10aC-7
C-9
C-11
C-13C-12
C-8NH
NH
O
1
1a
2
3 3a
4
5
6
77a
8
8a91010a11
12
13
14
14a
80
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
127.9
212
6.89
125.4
112
4.48
122.0
312
0.11
119.2
111
0.55
31.90
125 120 115 110ppm
127.9
2
126.8
9
125.4
1
124.4
8
122.0
3
120.1
1
119.2
1
110.5
5
Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A
C-8
C-11
C-13
C-4 C-14
C-12
C-7C-5C-6
NH
NH
O
1
1a
2
3 3a
4
5
6
77a
8
8a91010a11
12
13
14
14a
81
4.00 3.95 3.90ppm
30
35
pp
m
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1ppm
110
115
120
125
130
pp
m
H5, H6 y H14
H12H13H11 H4H7
C14
C4
C13C7
C12
C11
C6
C5
H8
C8
Figura 35. Espectro del experimento HSQC del compuesto 85A
El espectro de masas del compuesto 85A (figura 36) tomado usando la técnica de
ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 272 (4.5%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 69 (100%) como pico
base, se observa un pico con m/z = 41 (70%), se observa un pico con m/z = 144
(16%). Las estructuras de los iones responsables de estos picos se muestran en el
esquema 21.
NH
NH
O
1
1a
2
3 3a
4
5
6
77a
8
8a91010a11
12
13
14
14a
82
Figura 36. Espectro de masas del compuesto 85A
Esquema 21
NH
NH
O
m/z = 272 M
m/z = 69
m/z = 144
NH
O
HN
O
HN
m/z = 41
NH
O
-CO
4.4.2 Ensayos de ciclación de la propionamida (82) vía condiciones de
radicales.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclación vía
radicales del precursor 81 se sometió a este tipo de reacción al precursor 84, la
cual podría conducir a la formación de diferentes sistemas, como son: los
productos de reducción 90 y/o 91 o el producto de transposición 89. Esta reacción
se realizó en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TBTH como
propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por Bowman y
colab17.
83
Esquema 22
NN
Ph
NH
CN
O
Br
Productos 89, 90 y/o 91
NN
Ph
NH
O
NC
NN
Ph
NH
CN
O
NN
Ph
NH
O
HN
90
91
82
89
7%
Inicialmente, la reacción se llevó a cabo mediante la adición de alícuotas de una
solución de TTMS y DLP al precursor 82 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar.
Sin embargo y luego de 8 h de reacción no se observaba la formación significativa
de algún así como tampoco la desaparición del material de partida, debido a esto
se suspender la reacción.
En otro intento de ciclación se usó AIBN como inic iador e hidruro de tri -n-
butilestaño (TBTH) como propagador, en este caso luego de 3 h de reacción se
observó la formación de 2 nuevos productos, ambos con mayor polaridad que el
material de partida, al cabo de 6 h de reacción y dado que no se observaba un
cambio en la proporción de las manchas se decidió agregarle otra cantidad de la
solución de AIBN y TBTH. Sin embargo la proporción siguió igual, la reacción se
mantuvo en agitación por 24 h tiempo después del cual se detuvo la reacción y a
pesar de esto el precursor no se consumió por completo el material de partida.
Pese a esto se procedió con la purificación de dicha mezcla efectuando lavados
con soluciones acuosas al 10%, de KF para eliminar los residuos de estaño y
luego se procedió a purificar por CC usando cloroformo como fase eluente.
84
El análisis de este producto se realizó por medio de espectroscopia de IR, RMN
unidimensional (1H, 13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC)
además de espectrometría de masas. Este análisis permitió determinar que uno de
los dos productos de la reacción correspondía al producto 89 (esquema 21), es
decir, el producto de la transposición del grupo CN al anillo.
El espectro de IR del compuesto 89 tomado en película líquida (figura 37) se
observa una banda ancha en 3359 cm-1
debido a la vibración de tensión del enlace
NH solapado con la vibración de tensión del enlace (CH, aromático), una banda
intensa y aguda en 2962 cm-1 debido a la vibración de tensión del enlace (CH,
alifático), una banda intensa a 2226 cm-1
correspondiente a la vibración de tensión
del enlace (CN), a 1692 cm-1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibración de tensión del enlace (C=O).
Figura 37. Espectro de IR del compuesto 89
El espectro de 1H-RMN del compuesto 89 tomado en CDCl3 (figura 38) muestra las
siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos
bidimensionales. Un singulete a 1.33 ppm que integra para 9 protones debido a los
protones H-7, un triplete a 2.66 ppm debido a los protones H-11, con una
constante de acoplamiento de J = 7.5 Hz, un triplete a 3.21 ppm debido a los
protones H-10, con una constante de acoplamiento de J = 7.4 Hz, un singulete a
6.56 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (H-4), un múltiplete
entre 7.31 y 7.45 ppm que integra para 6 protones, un múltiplete entre 7.48 y 7.54
ppm que integra para 3 protones, un doblete a 7.60 ppm que integra para un
protón.
CN
CO
85
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
9.026.20 1.991.970.77
CHCl3
1.33
2.64
2.66
2.67
3.19
3.21
3.23
6.56
7.33
7.35
7.39
7.40
7.42
7.44
7.53
7.53
3.0ppm
1.991.97
2.66
2.67
3.19
3.21
3.23
7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm
6.203.021.06
CHCl3
7.33
7.35
7.38
7.39
7.39
7.40
7.42
7.44
7.50
7.52
7.53
7.53
7.59
7.61
Figura 38. Espectro de 1H-RMN del compuesto 89
NH
N
N
NC
O
1
2
3 4
5
6
7
7
7
8
910
11
12
13
14
15
1617
18
i
o
m
p
H-10 H-11H-7
H-4
86
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 39) que muestra las
correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-10 y H-11.
3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60ppm
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
3.0
3.1
3.2
3.3
3.4
pp
m
H10 H11
H10
H11
Figura 39. Espectro del experimento COSY del compuesto 89
En el espectro de 13C-RMN se observan 18 señales concordantes con la
estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135 (figura 40) se
asignaron los siguientes carbonos: a 164.92 ppm (C-9), a 30.29 ppm (C-7), a 32.43
ppm (C-6), a 37.27 ppm (C-10), a 29.87 ppm (C-11) y 162.49 ppm (C-3). La
asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C a 1J
(figura 41) con el cual se asignó el siguiente carbono: a 95.58 ppm (C-4), la
asignación del carbono C-12 a 141.11 ppm se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13C
a 3J y 2J por su correlación a 3J con el protón H-10 y a 2J con el protón H-11. La
asignación de los otros carbonos no se pudo realizar por lo compleja de la región
aromática (7.2 - 7.6 ppm) en el espectro 1H-RMN.
87
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
29
.87
30
.29
32
.43
37
.23
95
.53
11
8.8
91
24
.81
12
7.1
81
28
.11
12
9.7
91
32
.90
13
3.1
21
34
.95
13
8.0
01
38
.58
14
1.1
11
62
.49
16
4.9
2
140 135 130 125 120ppm
11
8.8
9
12
4.8
1
12
7.1
8
12
8.1
1
12
9.7
91
29
.81
13
2.9
01
33
.12
13
4.9
5
13
8.0
01
38
.58
14
1.1
1
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
29
.87
30
.30
37
.23
95
.58
11
8.8
91
24
.79
12
7.1
812
9.8
21
32
.90
13
3.1
3
129.8129.7ppm
12
9.7
91
29
.82
Figura 40. Espectro de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 89
DEPT-135
C-9
C-3C-4
C-12
C-11C-10
C-6
C-7
88
3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60ppm
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
pp
m
7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6 6.5ppm
85
90
95
100
105
110
115
120
pp
m
H11H10
C10
C11
H4
C4
Figura 41. Espectro del experimento HSQC del compuesto 89
El espectro de masas del compuesto 89 (figura 42) tomado usando la técnica de
impacto electrónico muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
NH
N
N
NC
O
1
2
3 4
5
6
7
7
7
8
910
11
12
13
14
15
1617
18
i
o
m
p
89
pico del ión molecular con m/z = 372 (74.5%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 215 (100%) como pico
base, producto de la pérdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con
m/z = 130 (37.1%), producto de la pérdida del radical benzoilo a partir del ión
molecular, se observa un pico con m/z = 173 (98.4) debido a la formación del ión
fenilo, se observa un pico con m/z = 200 (83.7%) por la pérdida una molécula de
acetileno a partir del ión fenilo, se observa un pico con m/z = 357 (39.4%) por la
pérdida una molécula de acetileno a partir del ión fenilo. Las estructuras se
muestran en el esquema 23.
Figura 42. Espectro de masas del compuesto 89
90
Esquema 23
Ph
NHNN
O
NC
Ph
NHNN
O
NC
Ph
NHNN
NC
NH
O
NC
NC
m/z = 372 M
m/z = 130
m/z = 215
m/z = 357Ph
NN
m/z = 173
m/z = 200
4.4.3 Ensayo de ciclación del propionitrilo (84) vía condiciones de radicales
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclación vía
radicales del precursor 81 se sometió a esta reacción, al precursor 84, la cual
podría conducir a la formación de diferentes sistemas, como son: indeno-quinolina
92, los productos de reducción 93 y/o 94 y el producto de transposición 95. Esta
reacción se realizó en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TTMS
como propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por
Miranda y Colab10.
91
Esquema 24
CN
Br
O
Productos 92, 93, 94 y/o 95
O
CN
O
O
NC
O
N
92 93
HN
94
84
95
34%
La reacción se llevó a cabo mediante la adición de una solución de TTMS y DLP al
precursor 84 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar, durante 3 h. Tiempo en el
que culminó la reacción, el crudo resultante se concentró por rota-evaporación. El
análisis por CCD mostró la formación de 2 productos en los que se destacaba uno
como producto mayoritario y más polar que el material de partida, evidenciando
una reacción muy selectiva. El crudo fue sometido a separación por CC usando
una mezcla acetato de etilo/hexano (10%) como fase eluente. El análisis de este
producto se realizó por medio de espectroscopia de IR, RMN unidimensional (1H,
13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) además de
espectrometría de masas. Este análisis permitió determinar que el producto
mayoritario correspondía al producto 95 (esquema 23), es decir, el producto de la
transposición del grupo CN al anillo.
El espectro de IR del compuesto 95 tomado en película (figura 43) se observa una
banda con hombro en 3063 y 3030 cm -1 debido a la vibración de tensión del enlace
(CH, aromático), una banda con hombro en 2927 y 2654 cm -1 debido a la
vibración de tensión del enlace (CH, alifático), una banda intensa a 2223 cm -1
92
correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), y a 1686 cm-1 se
observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace
(C=O).
Figura 43. Espectro de IR del compuesto 95
El espectro de 1H-RMN del compuesto 95 tomado en CDCl3 (figura 44) muestra las
siguientes señales, algunas de las cuales, se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un triplete a 3.29 ppm que integra para dos
protones debido a los protones 3, con una constante de acoplamiento de J = 8.0
Hz, un triplete a 3.38 ppm integra para dos protones debido al protón 2, con una
constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para
dos protones correspondiente a los protones (H-7 y H-6), con dos constantes de
acoplamiento de Jo = 8.3 Hz y Jm = 1.3 Hz, un múltiplete entre 7.41 y 7.47 ppm que
integra para tres protones correspondiente a los protones (Hm y H-5), un
múltiplete entre 7.53 y 7.57 ppm que integra para un protón asociado al protón
(Hp), un doblete a 7.62 ppm que integra para un protón asociado a los protones
(H-8), con dos constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y Jm = 1.3 Hz, un doblete
a 7.95 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), con dos
constantes de acoplamiento de Jo = 9.5 Hz y Jm = 1.5 Hz.
CN
CO
93
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.032.04 2.00
CHCl3
3.29
3.31
3.36
3.36
3.38
3.40
7.29
7.44
7.44
7.46
7.55
7.94
7.94
7.96
3.40 3.35 3.30 3.25ppm
2.002.00
3.29
3.31
3.36
3.36
3.38
3.38
7.95ppm
2.04
7.94
7.96
7.96
7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25ppm
3.03 1.981.020.99
CHCl3
7.29
7.30
7.31
7.31
7.42
7.43
7.44
7.44
7.46
7.53
7.55
7.61
7.61
7.63
7.63
Figura 44. Espectro 1H-RMN del compuesto 95
NC
O
12
34
5
6
7
8
9
10
io
m
pH-6 y H-7
Hm y H-5
Ho
H-8 Hp
H-3H-2
94
En el espectro de 13C-RMN del compuesto 95 se observan 14 señales que
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13C-RMN y DEPT-135
(figura 45) se asignaron los siguientes carbonos: a 198.02 ppm (CO), a 39.06 ppm
(C-2) y a 28.77 ppm (C-3), estos dos últimos aparecen con fase invertida en el
espectro DEPT-135 confirmando la presencia de los dos carbonos metilénicos
propuestos en la molécula. La asignación de los otros carbonos se realizó con la
ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlación 1H-13C a 1J (figura 46) con el cual se asignaron los s iguientes carbonos:
a 126.80 ppm (C-7), a 133.24 ppm (Cp), a 128.02 ppm (C-6), a 128.63 ppm (Cm),
a 130.06 ppm (C-5), a 132.83 ppm (C-8), y a 128.02 ppm (Co).
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del
experimento HMBC (figura 47), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a 2J y
3J. El Ci a 136.46 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones
(Hm); el carbono C-4 a 145.24 ppm se identificó por su acoplamiento a 2J con los
protones H-3 y H-5 y a 3J con los protones H-2 y H-8; el carbono C-10 a 118.64
ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-8; el carbono C-9 a
112.32 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-3, H-5 y H-7.
95
200 150 100 50 0ppm
CDCl3
28
.76
39
.05
11
2.3
21
18
.64
12
6.8
01
28
.02
12
8.6
21
30
.06
13
2.8
91
33
.24
13
6.4
61
45
.24
19
8.0
2
133.5 133.0 132.5 132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5ppm
12
6.8
0
12
8.0
2
12
8.6
2
13
0.0
6
13
2.8
9
13
3.2
4
200 150 100 50 0ppm
28
.77
39
.06
12
6.8
01
28
.02
12
8.6
31
30
.06
13
2.8
91
33
.24
130ppm
12
6.8
0
12
8.0
21
28
.63
13
0.0
6
13
2.8
91
33
.24
Figura 45. Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95
NC
O
12
34
5
6
7
8
9
10
io
m
p
DEPT-135
Ci
Cp
C-9C-10
C-7C-8
Co y C-6
C-5
Cm
C-4C-1
C-2 C-3
96
3.40 3.35 3.30 3.25ppm
30
35
40
pp
m
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
pp
m
H3H2
C3
C2
Ho
Co y C6
Cm
Cp
C8
C5
C7
H6 y H7H8 HpHm y H5
Figura 46. Espectro del experimento HSQC del compuesto 95
NC
O
12
34
5
6
7
8
9
10
io
m
p
97
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5ppm
110
115
120
125
130
135
140
145
pp
m
C4
Ci
C5
C9
C10
H2 y H3
Ho H8
Hm y H5
H6 y H7
Cp
Figura 47. Espectro del experimento HMBC del compuesto 95
El espectro de masas del compuesto 95 (figura 48) tomado usando la técnica de
impacto electrónico muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el
pico del ión molecular con m/z = 235 (5.2%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 105 (100%) como pico
base, producto de la pérdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con
m/z = 130 (38.8%), producto de la pérdida del radical benzoilo a partir del ión
molecular, se observa un pico con m/z = 77 (45%) debido a la formación del ión
fenilo, se observa un pico con m/z = 51 (11.6%) por la pérdida una molécula de
acetileno a partir del ión fenilo, las estructuras se muestran en el esquema 25.
NC
O
12
34
5
6
7
8
9
10
io
m
p
98
Figura 48. Espectro de masas del compuesto 95
Esquema 25
NC
O
O
NC
O
m/z = 105
m/z = 77m/z = 51
m/z = 235 M
m/z = 130
CO C2H2
NC
b
a
a
a
b
99
5. PARTE EXPERIMENTAL
5.1 Instrumentación
Cromatografía de capa delgada (CCD): Se utilizó sílica gel 60F 254 con
espesor de 0.25 mm para la verificación de la pureza de los productos y el
monitoreo de las reacciones, estableciendo su finalización por desaparición
del material de partida o por estancamiento de la misma. Para el revelado
se uso una lámpara Spectroline serie E con dos longitudes de onda: 254 y
363 nm, solución alcohólica de vainillina o cámara de yodo. La purificación
de los productos se realizó por cromatografía relámpago empleando silica
gel 230-400 mesh y por cromatografía normal con silica gel 70-230 mesh.
Espectroscopia infrarroja: Se empleó un espectrofotómetro SHIMADZU
FTIR 8400, tomando los espectros en estado sólido utilizando pastillas de
KBr y película.
Espectrometría de masas: Para la toma de los espectros de Masas se
recurrió a un espectrómetro SHIMADZU GCMS 2010, bajo la técnica de
impacto electrónico.
Espectroscopia RMN mono y bidimensional: Para los espectros de 1H-
RMN, 13C-RMN, DEPT-135 y experimentos bidimensionales, se dispuso de
un espectrómetro BRUKER DPX operado a 400 MHz, usando como
disolventes DMSO-d6 y CDCl3 y TMS como estándar interno. En todos los
casos se utilizo la escala (ppm) para el desplazamiento químico.
100
5. 2 Reactivos y disolventes
Los disolventes fueron utilizados según los procedimientos reportados en la
literatura. El acetato de etilo y los hexanos utilizados para la separación de los
productos por cromatografía de columna, fueron purificados por destilación
fraccionada. Los reactivos restantes, el cloroformo y el diclorometano usados para
la purificación de los productos por cromatografía de columna se adquirieron
comercialmente y fueron utilizados sin previa purificación.
5. 3 PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS
5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)
En un balón provisto de un agitador magnético y acoplado con un condensador se
mezcló 1384 mg (11.8 mmol) de indol y 1103 mg (12.9 mmol) de ácido
cianoacético en 10 mL de anhídrido acético. La mezcla se puso en agitación por 10
min, en el transcurso de este tiempo la mezcla pasó de una coloración amarillenta
a una tonalidad rojiza, al finalizar este tiempo aparece un precipitado indicando la
finalización de la reacción, luego de esto se deja 5 min más y se detiene la
reacción, se deja enfriar la mezcla y el precipitado se filtra, luego se lava con
metanol y se seca a temperatura ambiente. El sólido obtenido, con un rendimiento
del 61% presenta uno color beige y un punto de fusión de 243oC correspondiente
al producto 77. IR (KBr) cm-1: 3225 (N-H), 2253 (CN), 1643 (C=O), 3116, 1581,
1523, 1487, 1437, 1397, 1379, 1319, 1285, 1239, 1146, 1095, 1007, 980, 922,
900, 873, 786, 753. 1H-RMN (DMSO-d6. 400 MHz), δ (ppm): 4.47 (s, CH2), 7,19-
7.27 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.14 (s, NH).
MS: (70 eV) m/z (%) = 184 (23) [M]+, 144 (100), 116 (27), 89 (26); C11H8N2O.
5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)
En un balón provisto de un agitador magnético y acoplado con un condensador se
mezcló 284 mg (3.3 mmol) de ácido cianoacético con 10 mL de anhídrido acético,
esta mezcla se coloca en agitación por 10 min a 100oC, luego de este tiempo se
agrega 703 mg (3.3 mmol) de 3-tert-butil-1-fenil-2- aminopirazol (74) luego de 10
min de agregado el compuesto (74) se toma una placa (cloroformo) en la cual se
101
observa la desaparición de éste y la formación de tres productos, uno de ellos
presenta un mayor Rf y en menor proporción, en este momento se detiene la
reacción, se deja enfriar y se concentra por rotoevaporación, los tres productos se
separan por CC usando como fase eluente cloroformo, el producto minoritario
presentó una consistencia aceitosa amarillenta y rendimiento de 12%, el producto
mayoritario presentó un color crema, por su parte el producto con rendimiento
intermedio presentó una consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del
27%. El análisis por I.R, 1H-RMN, 13C-RMN y masas mostraron que el producto
mayoritario correspondía al producto 78.
Sólido crema, p.f. 106oC, rendimiento del 56%, IR (KBr) cm
-1: 3251 (NH), 3074 y
2868 (CH), 2224 (CN), 1680 (C=O), 1570 (C=C), 1368 (C-N), 1240 y 1207
asociado a la vibración de tensión del enlace (C-N). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ
(ppm): 1.36 (s, 9H, H-11), 3.44 (s, 2H, H-8), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.40-7.47 (m, 3H),
7.48-7.53 (m, 2H), 8.18 (s, 1H, H-6). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 26.2
(CH2), 30.3 (CH3, t-But), 32.5 (Cq, t-But), 96.4 (C-4), 113.8 (C, CN), 124.7 (Co),
128.4 (Cp), 129.9 (Cm), 134.0 (C-5), 137.8 (Ci), 157.9 (C-3), 162.7 (CO). MS: (70
eV) m/z (%) = 282 (19) [M]+, 267 (100), 240 (20), 226 (21), 77 (33); C16H18N4O.
5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78A)
Este producto fue separado de la misma reacción del producto anterior, una
consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del 27%. 1H-RMN (CDCl3,
400 MHz): δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.37-7.52
(m, 5H). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 23.58 (CH3, CO-CH3), 30.24 (CH3, t-
But), 32.4 (Cq, t-But), 95.8 (C, CH-pirazol), 124.8 (Co), 128.0 (Cp), 129.6 (Cm),
135.3 (Ci), 138.1 (C-5, pirazol), 162.4 (C-3, pirazol) 167.0 (CO).
5.3.2.2 N-acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B)
Este producto fue separado de la misma reacción del producto anterior, una
consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del 12%. IR (película) cm-1:
3067 y 2867 (C-H), 1729 (C=O), 1366 (C-N), 1220 asociada a la vibración de
tensión del enlace C-N de aminas alifáticas. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm):
1.38 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 6.25 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H). 13C-
RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 25.9 (C, CH3), 30.3 (CH3, t-But), 32.6 (Cq, t-But),
102
102.8 (C-4, pirazol), 123.8 (Co), 128.1 (Cp), 129.5 (Cm), 136.2 (Ci), 138.2 (C-5,
pirazol), 162.8 (C-3, pirazol) y a 172.3 (CO).
5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)
Para la síntesis de la chalcona 79 se mezclan 1006 mg (5.5 mmol) de 3-(1H-Indol-
3-il)-3-oxo-propionitrilo 77 y 1030 mg (5.6 mmol) de o-bromobenzaldehído 76. A
esta mezcla se le agrega 0.5 mL de piperidina o trietilamina y 15 mL de etanol
absoluto, la mezcla final se coloca en agitación a reflujo, luego de 10 min empieza
a aparecer un precipitado amarillo el cual se filtra y se lava con metanol. El
producto corresponde al producto 79. Sólido amarillo, p.f. 248-2500C, 97%. IR
(KBr) cm-1: 3216 (NH), 3057 y 2928 (CH), 2224 (CN), 1600 (C=O), 1433 (C=C).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 7.26 y 7.35 (m, 2H, H-3 y H-4), 7.53 (t, 1H,
Hp), 7.58 (d, 1H, H-5), 7.64 (t, Hm), 7.86 (d, 1H, Hm’), 8.13 (d, 1H, Ho), 8.22 (d,
1H, H-2), 8.28 (s, 1H, H-11), 8.52 (s, 1H, H-7), 12.39 (s, 1H, H-1). 13C-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 151.0 (C, C-11), 180.9 (CO), 113.1 (C-5), 121,8 (C-
2), 123.1 (C-3), 124.3 (C-4), 128.7 (Cm), 130.6 (Co), 133.7 (Cp y Cm’), 136.8 (C-7),
133.2 (Ci), 125.0 (Co’), 113.9 (C-6), 126.5 (C-1a), 137.2 (C-5a), 117.0 (C-10),
115.9 (C-9). MS: (70 eV) m/z (%) = 352/350 (22/22) [M]+, 144 (100), 271 (41), 116
(37), 89 (62); C18H11BrN2O.
5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacrilamide
(80)
La síntesis de la cianochalcona 80 se realizó usando etanol y gotas de hidróxido
de sodio, para ello se mezclaron 1005 mg (2.6 mmol) de (78) y 521 mg (2.8 mmol)
de (76), la mezcla se coloca en agitación a temperatura ambiente y posteriormente
se le agregan 3-4 gotas de hidróxido de sodio al 10%, inmediatamente se
empiezan a agregar las gotas de hidróxido de sodio la mezcla toma una coloración
rojiza, se continua la reacción por 10 min más y luego se detiene la reacción. Se
rotoevapora el etanol, el sólido se filtra y se lava con agua, el producto presen tó
una apariencia amarillenta, correspondiente al producto 80. Sólido amarillo intenso,
p.f. 107-108oC, 72%, IR (KBr) cm-1: 3388.0 (NH), 3288.7 (CH, aromático), 2960.6 y
2864.4 (CH, alifáticas), 2213.3 (CN), 1700.0 (C=O), 1551.9 (C=C). 1H-RMN
(CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 1.40 (s, 9H, H-7), 6.80 (s, 1H, H-4), 7.38-7.50 (m, 3H,
Hp, H-16 y H-17), 7.52-7.62 (m, 4H, Ho y Hm), 7.74 (d, 1H, H-15), 8.08 (d, 1H, H-
103
18), 8.41 (s, 1H, H-8), 8.80 (s, 1H, H-12). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm):
30.31 (C, t-but), 32.54 (Cq, t-but), 95.48 (C-4), 124.48 (Co), 128.52 (C-17), 129.68
(C-18), 130.17 (Cm), 133.78 (C-16), 133.83 (C-15), 153.29 (C-12), 155.85 (CO),
162.84 (C-3), 134.46 (C-5), 126.90 (C-14) 106.44 (C-10), 115.67 (C-11), 137.62
(Ci), 128.07 (Cp), 131.78 (C-13). MS: (70 eV) m/z (%) = 450/448 (33.5/34) [M]+,
435/433 (100/99.6), 408/406 (37.6/36), 369 (10), 77 (33); C23H21BrN4O.
5.3.5 Reducciones de dobles enlaces carbono-carbono
Procedimiento General. El método general para la reducción de los dobles enlace
carbono-carbono es el siguiente: Se coloca una cierta cantidad de la chalcona y
metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y adaptado
con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a reflujo se
le agregan 2.5 equivalentes de NaBH4 en dos porciones, luego de esto la mezcla
de reacción sufre un notable cambio de color, pasado de soluciones coloreadas a
soluciones incoloras, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma
placa y se nota la desaparición del material de partida.
5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)
Se coloca 818 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-
acrilonitrilo (50) y 20 mL de metanol en un balón de dos bocas provisto de un
agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la
mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 222 mg (5.8 mmol) de NaBH4 en dos
porciones, luego de agregar la primer porción de borohidruro de sodio se observa
un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla a una solución
crema, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y se
nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar y el sólido se
filtra y se lava con etanol, el producto presenta una tonalidad amarillo crema
correspondiente al producto 81. Sólido amarillo crema, p.f. 246-247oC, 82%, IR
(KBr) cm-1: 3259 (NH), 3119 y 2931 (CH), 2247 (CN), 1616 (C=O). 1H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 3.34-3.37 (m, 2H, H-11), 5.06 (t, 1H, H-9), 7.21 y
7.29 (m, 3H, H-5, H-7 y Hp), 7.38 (t, 1H, Hm), 7.52 (t, 2H, H-6 y Ho), 7.64 (d, 1H,
Hm’), 8.18 (d, 1H, H-4), 8.61 (s, 1H, H-2), 12.27 (s, 1H, H-1). 13C-RMN (DMSO-d6,
400 MHz): δ (ppm): 184.3 (CO), 39.89 (C-9), 35.42 (C-11), 112.50 (C-6), 121.15
(C-4), 132.66 (Cm´), 131.56 (Co), 129.3 (C-7), 127.85 (Cm), 123.56 (C-5), 122.55
104
(Cp), 136.0 (Ci), 124.2 (Co’), 136.8 (C-7´), 125.4 (C-3´), 113.7 (C-3), 118.4 (C-10).
MS: (70 eV) m/z (%) = 354/352 (2.9/2.5) [M]+, 144 (100), 273 (43), 116 (23), 89
(13); C18H13BrN2O.
5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
propionamida (82)
Se coloca 397 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-
3-il)-2-ciano-acrilamide (80) y 10 mL de metanol en un balón de dos bocas provisto
de un agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una
vez la mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 84 mg (2.2 mmol) de NaBH4 en
dos porciones, luego de agregar la primer porción de borohidruro de sodio se
observa un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla
intensa a una solución amarilla clara, la reacción se deja por 10 min, luego de este
tiempo se toma placa y se nota la desaparición del material de partida, la mezcla
se deja enfriar y el sólido se filtra y se lava con etanol, el producto presenta una
tonalidad amarillenta correspondiente al producto 82. Sólido café, p.f. 94-95oC,
75%. IR (KBr) cm-1: 3266 (NH), 3064.3 (CH, t.s. aromático), 2960.8 y 2864.1 (CH,
alifáticas), 2249 (CN), 1712.9 (C=O), 1559.2 (C=C). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ
(ppm): 1.34 (s, 9H, H-7), 3.20 (dd, 1H, H-12a), 3.56 (dd, 1H, H-12b), 3.84 (dd, 1H,
H-10), 6.61 (s, 1H, H-4), 7.18 (t, 1H, H-17), 7.26 y 7.42 (m, 5H, Ho, Hp, H-15 y H-
16), 7.48 (t, 2H, Hm), 7.56 (d, 1H, H-18), 8.87 (s, 1H, H-8). 13C-RMN (CDCl3, 400
MHz): δ (ppm): 30.26 (C, t-but), 32.48 (Cq, t-but), 36.56 (C-12) 39.06 (C-10), 95.84
(C-4), 124.62 (Co), 129.98 (Cm), 128.18 (C-16), 131.77 (C-15), 129.80 (C-17),
133.18 (C-18), 160.26 (CO), 162.67 (C-5), 133.94 (C-3), 134.61 (C-13), 116.34 (C-
11) 137.59 (Ci), 128.44 (Cp), 124.23 (C-14). MS: (70 eV) m/z (%) = 451/53
(60.1/56.8), [M + 1]
+, 77 (100), 450/452 (47/60), 435/37 (87/84), 408/10 (31/32),
371 (10); C23H23BrN4O.
5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)
Se coloca 502 mg (1.6 mmol) de 2-Benzoil-3-(2-bromofenil)-acrilonitrilo (60) y 10
mL de metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y
adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a
reflujo se le agregan 148 mg (3.9 mmol) de NaBH4 en dos porciones, luego de
agregar la primer porción de borohidruro de sodio se observa un cambio de color
105
de la mezcla, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y
se nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar, la placa
muestra la formación de un solo producto, este presenta una consistencia aceitosa
por lo que se decide someter el crudo a cromatografía de columna usando
diclorometano como fase eluente, luego de este se obtiene un aceite blancuzco
con un rendimiento de 63% correspondiente al producto 84. 1H-RMN (CDCl3, 400
MHz): δ (ppm): 3.27 (dd, 1H, H-4a), 3.54 (dd, 1H, H-4b) 4.80 (dd, 1H, H-2), 7.16 (t,
1H, H-7), 7.29 (t, 1H, Hp), 7.40 (d, 1H, H-6), 7.51 (t, 2H, Hm), 7.57 (d, 1H, H-9),
7.64 (t, 1H, H-8), 8.01 (d, 2H, Ho). 13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 189.92
(CO), 39.22 (C-2), 36.03 (C-4). 129.55 (C-7), 128.03 (Cp), 132.27 (C-6), 129.09
(Cm), 133.07 (C-9), 134.64 (C-8), 128.88 (Co), 134.11 (C i), 135.21 (C-5), 124.19
(C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 316/314 (3.5/4.0), [M + 1]+, 77 (100), 234 (99.9),
171/169 (39/40), 135 (98), 105 (99); C16H12BrNO.
5.3.5.4 Intento de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-
oxopropionitrilo (81) vía Radicales iminilo
En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se
prepara una solución (500 mg, 1.4 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro
balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0 equivalentes). La
primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta alcanzar el reflujo
(118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la temperatura de reflujo se
agrega la solución de TTMS y DLP, la mezcla que inicialmente tiene una
coloración crema con el paso del tiempo adquiere una tonalidad amarillenta, luego
de 14 h de iniciada la reacción se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) se
evidencia la presencia de 10 manchas y la desaparición del precursor. Se detiene
la reacción y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se
separa por cromatografía de columna con una mezcla (acetato de etilo/hexano;
10%) como eluente. De aquí se logran separar 4 productos con una proporción
importante.
106
5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)
Correspondió a uno de los 4 productos separados por CC, se obtuvo como un
sólido blanco con un rendimiento del 5%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm):
3.28 y 3.32 (dd, 1H, H-11), 3.16 (dd, 1H, H-11) 5.06 (dd, 1H, H-9), 7.22 y 7.27 (m,
3H, H-5, H-6 y Hp), 7.31 (t, 2H, Hm), 7.34 y 7.37 (m, 2H, Ho), 7.51 (d, 1H, H-7),
8.16 (d, 1H, H-4), 8.58 (s, 1H, H-2), 12.22 (s, 1H, H-1). 13C-RMN (DMSO-d6, 400
MHz): δ (ppm): 184.77 (CO), 41.26 (C-9), 35.58 (C-11), 123.38 (C-6), 121.06 (C-4),
128.21 (Cm), 129.07 (Co), 112.34 (C-7), 122.35 (C-5), 126.83 (Cp) 135.84 (C-2),
136.78 (Ci) 136.70 (C-7´), 125.34 (C-3´) 113.89 (C-3) 118.72 (C-10). MS: (70 eV)
m/z (%) = 274 (14) [M]+, 144 (100), 116 (39), 91(47), 77(18); C18H14N2O.
5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85)
TTMS/DLP
Tol, reflujo, ArCN
O
BrNH
O
NH
I, 27%
N
Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un
sólido amarillento con un rendimiento del 27%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ
(ppm): 3.37-3.46 (m, 2H, H-8), 3.49 (dd, 1H, H-9), 7.26-7.31 (m, 2H, H-13 y H-14),
7.50-7.57 (m, 2H, H-6 y H-12), 7.59 (t, 2H, H-5 y H-7), 7.96 (d, 1H, H-4), 8.29 (d,
1H, H-15), 11.46 (s, 1H, H-1); 13C-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 184.48 (C-
10), 32.95 (C-8), 43.45 (C-9), 110.91 (C-11), 111.94 (C-12), 118.03 (C-18), 121.87
(C-15), 122.64 (C-13), 124.10 (C-14), 127.51 (C-11a), 127.88 (C-4), 128.13 (C-5),
129.13 (C-1a), 129.94 (C-6), 130.56 (C-7), 136.32 (C-15a), 137.05 (C-3a), 142.22
(C-3). MS: (70 eV), m/z (%) = 272 (14) [M]+, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 95 (18);
C18H12N2O.
5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A)
TTMS/DLP
Tol, reflujo, ArCN
O
BrNH
O
NH
IA, 3%
NH
107
Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un
sólido café con un rendimiento del 3%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm):
3.92 (s, 2H, H-11), 7.17 (t, 1H, H-12), 7.33 (t, 1H, H-13), 7.38 y 7.47 (m, 3H, H-5,
H-6 y H-14), 7.65 (d, 1H, H-7), 7.95 (d, 1H, H-4), 8.16 (d, 1H, H-11), 10.95 (s, 1H,
H-3), 11.58 (s, 1H, H-1); 13
C-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm): 184.24 (C-9),
31.90 (C-8), 110.55 (C-14), 119.21 (C-12), 120.11 (C-4), 122.03 (C-11), 124.48 (C-
13), 125.41 (C-7), 126.89 (C-5), 127.92 (C-6), 103.27 (C-10), 113.78 (C-8a),
120.63 (C-10a), 137.75 (C-14a), 141.36 (C-7a), 144.00 (C-3a), 151.85 (C-1a),
159.20 (C-3). MS: (70 eV) m/z (%) = 272 (14) [M]+, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 144
(17); C18H12N2O.
5.3.5.5 Intento de ciclación de la propionamida (82) vía Radicales iminilo
En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se
prepara una solución (280 mg, 0.62 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En
otro balón una solución 0.1 M de TBTH (1.2 equivalentes) y AIBN (0.5
equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta
alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la
temperatura de reflujo se agrega la solución de TBTH y AIBN, luego de 2 h de
iniciada la reacción se toma un placa (cloroformo) se evidencia la presencia de 2
manchas y la presencia del precursor en una gran proporción, se dejó la reacción
por 6 h más y no se notó un cambio notable en la proporción de las manchas, por
esto se decidió agregarle más TBTH y AIBN (la mitad de la cantidad inicial), con
esto se dejó la reacción por 24 h pero aún así no se observó la desaparición del
precursor por lo que se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se rotoevaporó y
el crudo se lavó dos veces con una solución de KF al 10% con el fin de eliminar los
residuos de estaño. Posteriormente se sometió el crudo resultante a separación
por CC, en este caso se uso silica fina (230-400 mesh) como fase estacionaria y
cloroformo como fase eluente. Luego de analizar uno de los productos de esta
reacción se determinó que correspondía al producto 89: aceite amarillento,
rendimiento de 7%. IR (película líquida) cm-1: 3359 (NH) solapado con la vibración
de tensión del enlace (CH, aromático), 2962 (CH, alifático), 2226 (CN), 1692(CO).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 1.33 (s, 9H, H-7), 2.66 (t, 2H, H-11) 3.21 (t,
2H, H-10), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.31 y 7.45 (m, 6H) 7.48 y 7.54 (m, 3H), 7.60 (d, 1H).
13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 29.87 (C-11), 30.29 (C, t-but), 32.43 (Cq, t-
but), 37.27 (C-10) 95.58 (C-4), 141.11 (C-12), 162.49 (C-3), 164.92 (C-9), 118.89,
108
124.79, 127.18, 129.79, 129.81, 132.90, 133.13, 138.57, 138.05, 134.93. MS: (70
eV) m/z (%) = 372 (74.5), [M]+, 215 (100), 173 (98.4), 200 (83.7), 357 (39.4), 130
(37.1); C23H24N4O.
5.3.5.6 Intento de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo
(84) vía Radicales iminilo
En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se
prepara una solución (172 mg, 0.55 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En
otro balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0
equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta
alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la
temperatura de reflujo se agrega la solución de TTMS y DLP, luego de 3 h de
iniciada la reacción se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) y se evidencia
la presencia de 2 manchas y la desaparición del precursor. Se detiene la reacción
y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se separa por CC
con una mezcla (acetato de etilo/hexano; 10%) como eluente. De aquí se logró
separar un producto aceitoso amarillento con un rendimiento del 34%
correspondiente al producto 95. IR (película líquida) cm-1: 3063 y 3030 (CH,
aromático), 2927 y 2654 (CH, alifático), 2223 (CN), 1686 (C=O). 1H-RMN (CDCl3,
400 MHz): δ (ppm): 3.29 (t, 2H, H-3), 3.38 (t, 2H, H-2), 7.29 (m, 2H, H-6 y H-7),
7.44-7.50 (m, 3H, Hm y H-5), 7.55 (t, 1H, Hp), 7.62 (d, 1H, H-8), 7.95 (d, 2H, Ho).
13C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 198.02 (C, CO), 39.06 (C-2), 28.77 (C-3),
126.80 (C-7), 133.24 (Cp), 128.02 (C-6), 128.63 (Cm), 112.32 (C-9), 132.89 (C-8),
128.02 (Co), 136.46 (Ci) 135.06 (C-5), 118.64 (C-10), 145.24 (C-4). MS: (70 eV)
m/z (%) = 235 (5.2) [M]+, 105 (100), 130 (39), 77 (45), 51 (12); C16H13NO.
109
6. CONCLUSIONES
Se sintetizó el propionitrilo (81) como precursor de radicales, a partir de
indol por medio de la C-cianoacetilación, condensación tipo Knoevenagel
con o-bromobenzaldehído y reducción del doble enlace carbono-carbono.
La cianoacetilación del pirazol 74 usando ácido cianoacético y anhídrido
acético conduce al producto N-cianoacetilado; sin embargo se sintetizó la
propionamida (82) como precursor de radicales luego de su condensación
tipo Knoevenagel y posterior reducción del doble enlace carbono-carbono.
La reducción selectiva de dobles enlaces carbono-carbono usando
borohidruro de sodio en metanol a reflujo como agente reductor resultó
eficiente para sistemas α,β-insaturados con grupos carbonilos o amidos.
Se examinaron las condiciones de ciclación en cadena vía radicales de los
precursores (82 y 84) con el objetivo de obtener sistemas heterocíclicos
fusionados, pero sus reacciones no resultaron eficientes y sólo se pudo
aislar el producto transpuesto.
La ciclación vía radical del precursor (81) promovida por DLP y TTMS
permitió obtener el producto biciclado 85 (27%), además se detectó la
presencia del producto de la doble ciclación 85A (3%), con transposic ión de
un átomo de hidrógeno con respecto al 85, también se obtuvo el producto
de la reducción del radical arilo 87 (5%).
Se realizó un anális is detallado de todos productos obtenidos haciendo uso
de diversos medios espectroscópicos como I.R, RMN-unidimensional (1H,
13C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría
de masas.
110
7. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Quiroga, J.; Trilleras, J.; Sánchez, A.; Insuasty, B.; Abonia, R.; Nogueras, M.; Cobo, J. ―Regioselective Three-Component Synthesis of
Indolylpyrazolo[3,4-b]pyridines Induced by Microwave and under Solvent-Free Conditions‖. Letters in Organic Chemistry., 2009, 6, 381-383.
2. Majumdar, K. C.; Basu, P. K.; Chattopadhyay, S. K. ―Formation of five- and
six-membered heterocyclic rings under radical cyclisation conditions‖ Tetrahedron., 2007, 63, 793–826.
3. Bowman, W. R.; Clark, D.N.; Marmon, R. J. ―Cyclization of aminyl radicals using sulfenamide precursors‖ Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4993-4994.
4. Zard, S. Z.; Cordero-Vargas, A.; Quiclet-Stire, B. ―A flexible approach for the
preparation of substituted benzazepines: Application to the synthesis of tolvaptan‖. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6165-6173.
5. Curran, D. P. ―The Design and Application of Free Radical Chain Reactions
in Organic Synthesis‖, Synthesis., 1988, Part 1, 417-439; Part 2, 489.
6. Curran, D. P.; Dooseop, K.; Liu, H.-T.; Shen, W. ―Translocation of radical
sites by intramolecular 1,5-hydrogen atom transfer‖. J. Am. Chem. Soc.,
1988, 110, 5900.
7. Curran, D.P.; Porter, N. A.; Giese, B. ―Stereochemistry of radical reactions: Concepts, guidelines and synthetic applications‖. VCH Germany., 1996.
8. Beckwith, A.; O´Shea, D.; Westwood, S. W. ―Rearrangement of suitably
constituted aryl, alkyl, or vinyl radicals by acyl or cyano group migration‖. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2565–2575.
9. Majumdar, K. C.; Mukhopadhyay, P. P.; Biswas, A. ―Regioselective synthesis of quinolone-annulated sulfur heterocycles by aryl radical cyclization‖. Tetrahedron Lett., 2005, 46, 6655–6658.
10. Zuleta-Prada, H.; Miranda, L.D. ―Synthesis of spiroindolenine derivatives by a tandem radical-oxidation process‖. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 5336–
5339.
11. Chatgilisloglu. C.; Ingold, K. U.; Scaiano. J. C. ―Rate constants and
Arrhenius parameters for the reactions of primary, secondary, and tertiary alkyl radicals with tri-n-butyltin hydride‖. J. Am Chem Soc., 1981,103, 7739–
7742.
12. Bowman, W.R.; Stephenson, P.; Young, A. R.; Terret, N. K. ―Radical cyclizations of imines and hydrazones‖ Tetrahedron, 1995, 51, 7959-7980.
111
13. Lusztyk, J.; Wagner, B. D.; Ruel, G. ―Absolute kinetics of aminium radical reactions with olefins in acetonitrile solution‖ J. Am. Chem. Soc., 1996, 118,
13-19.
14. Newcomb, M.; Ha, C.; Musa, O.; Martinez, F. ―Lewis acid activation and catalysis of dialkylaminyl rad ical reactions‖ J. Org. Chem. 1997, 62, 2704-
2710.
15. Newcomb, M.; Esker, J. L. ―Multiple reaction channels of (N-acyl-
Nalkylcarbamoyl)oxyl radicals from N-acyl PTOC carbamates‖ J. Org. Chem. 1994, 59, 2779-2786.
16. Friestad, G. K. ―Addition of carbon-centered radicals to imines and related compounds‖ Tetrahedron, 2001, 57, 5461-5496.
17. Bowman, R. W.; Bridge, C. F.; Brookes, P. ―Radical cyclization onto nitriles‖, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8989-8994.
18. Karady, S.; Corley, E.; Abramson, N.; Weinstock, L. ―Cyclization of electrochemically generated nitrogen radicals. A novel synthesis of 11-substituted dibenzo(α,δ)cycloheptenimines‖. Tetrahedron lett., 1989, 30,
2191-2194.
19. Le Tadic-Biadatti, M-H.; Callier-Dublanchet, A-C.; Horner, J. H.; Quiclet-Sire,
B.; Zard, S. Z.; Newcomb, M. ―Absolute Rate Constants for Iminyl Radical
Reactions‖. J. Org. Chem., 1997, 62, 559–563.
20. Callier, A.-C.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z. ―Amidyl and Carbamyl Radicals by
Stannane Mediated Cleavage of O-Benzoyl Hydroxamic Acid Derivatives‖.,
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6109-6112.
21. Boivin, J.; Callier-Dublanchet, A.-C.; Quiclet-Sire, B.; Schiano, A.-M.; Zard, S. Z. ―Iminyl, Amidyl, and Carbamyl Radicals from O-Benzoyl Oximes and O-Benzoyl Hydroxamic Acid Derivatives‖., Tetrahedron. 1995, 51, 6517-
6528.
22. Curran, D. P.; Seong, C. M. ―Radical Annulation Reactions of Allyl
Iodomalononitriles‖., Tetrahedron. 1992, 48, 2175-2190.
23. Boivin, J.; Fouquet, E.; Zard, S. Z. ―Iminyl Radicals: Part II. Ring Opening of
Cyclobutyl- and Cyclopentyliminyl Radicals‖., Tetrahedron. 1994, 50, 1757-
1768.
24. Rychnovsky, S. D.; Swenson, S. S. ―Tandem radical nitrile transfer-
cyclization reactions of 1,3-dioxane-4-nitriles: Synthesis of spirocyclic systems‖.Tetrahedron., 1997, 53, 16489–16502.
112
25. Sulsky, R.; Gougoutas, J. Z.; DiMarco, J.; Biller, S. A. ―Conformational
Switching and the Synthesis of Spiro[2H-indol]-3(1H)-ones by Radical
Cyclization‖., J. Org. Chem., 1999, 64, 5504–5510.
26. Basu, B.; Bhuiyan, M. M. H.; Das, P.; Hossain, I. ―Catalytic transfer
reduction of conjugated alkenes and an imine using polymer-supported formates‖. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 8931-8934.
27. Hutchins, R. O.; Rotstein, D.; Natale, N.; Fanelli, J. ―Selective Reduction of alpha,beta-Unsaturated Esters, Nitriles, and Nitro Compounds with Sodium Cyanoborohydride‖. J. Org. Chem., 1976, 41, 3328-3329.
28. Ranu, B. C.; Dutta, J.; Guchhait, S. K. ―Indium Metal as a Reducing Agent.
Selective Reduction of the Carbon−Carbon Double Bond in Highly Activated Conjugated Alkenes‖. Org. Lett., 2001, 3, 2603–2605.
29. Ranu, B. C.; Samanta, S. ―Remarkably Selective Reduction of the α,β-
Carbon-Carbon Double Bond in Highly Activated α,β,γ,δ-Unsaturated Alkenes by the InCl3-NaBH4 Reagent System‖., J. Org. Chem. 2003, 68,
7130-7132.
30. Pfaltz, A. ―Chiral semicorrins and related nitrogen heterocycles as ligands in
asymmetric catalysis‖., Acc. Chem. Res., 1993, 26, 339–345.
31. Wang, J.; Song, G.; Peng, Y.; Zhu, Y. ―3-Butyl-1-methylimidazolinium borohydride ([bmim][BH4])—a novel reducing agent for the Selective
reduction of carbon—carbon double bonds in activated conjugated alkenes‖. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6518–6520.
32. Shechter, H.; Ley, D. E.; Robertson, E. B.; en ―Reduction of conjugated nitroalkenes with zinc borohydride. A mild method for converting
monosubstituted nitroalkenes to nitroalkanes and disubstituted ones to oximes‖. Ranu, B.; Chakraborty, R. Jr. Am, Chem. Soc., 1992, 48, 5317-
5322.
33. Johnson, M.; Rickborn, B. ―Sodium borohydride reduction of conjugated aldehydes and ketones‖. J. Org. Chem., 1970, 35, 1041–1045.
34. Meschino, J. A.; Bond, C. H., ―2-Amino-5,6-dihydro-1,3-oxazines. The
Reduction of Carboxylic Esters with Sodium Borohydride‖ J. Org. Chem., 1963, 28, 3129-3134.
35. Kadin, S. B. ―Reduction of Conjugated Double Bonds with Sodium
Borohydride‖. J. Org. Chem., 1966, 31, 620–622.
36. Cheng, S.; Zhang, X.; Wang, W.; Zhao, M.; Zheng, M.; Chang, H.; Wu, J.;
Peng, S. ―class of novel N-(3S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carbonyl)-L-amino acid derivatives: their synthesis, anti-thrombotic activity evaluation,
113
and 3D QSAR analysis‖. European Journal of Medicinal Chemistry. , 2009,
44, 4904-4919.
37. Manning, P. J.; Watson, R. M.; Margolskee, D. J.; Williams, V. C.; Schwartz,
J. I.; O'Byrne, P. M. ―Treatment of Asthma with Drugs Modifying the Leukotriene Pathway‖. New Engl. J. Med., 1990, 323, 1736-1739.
38. Kgokong, P.; Smith, G. ―1,2,4-Triazino-[5,6b]indole derivatives: effects of the
trifluoromethyl group on in vitro antimalarial activity‖. Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 2935–2942.
39. João, M.; Queiroz, P.; Abreu, Ana.; Solange, M.; Carvalho, D.; Ferreira, P.;
Nazareth, N.; Nascimento, M. ―Synthesis of new heteroaryl and
heteroannulated indoles from dehydrophenylalanines: Antitumor evaluation‖. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 5584–5589.
40. Srivastava, B.; Shukla, Y. ―Antitumour promoting activity of indole-3-carbinol in mouse skin Carcinogénesis‖. Cancer Lett., 1998, 134, 91-95.
41. Singh, N.; Bhati, S.; Kumar, A. ―Thiazolyl/oxazolyl formazanyl indoles as
potent anti-inflammatory agents‖. European Journal of Medicinal Chemistry., 2008, 43, 2597-2609.
42. Güzel, N.; Salman, K. ―Synthesis and antituberculosis activity of 5-
methyl/trifluoromethoxy-1H-indole-2,3-dione 3-thiosemicarbazone derivatives‖. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 8976–8987.
43. Karalı, N.; Gürsoy, F.; Kandemirli, N.; Shvets, F.; Kaynak, S.; Özbey, V.;
Kovalishyn, A. ―Synthesis and structure–antituberculosis activity relationship of 1H-indole-2,3-dione derivatives‖. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 5888–
5904.
44. Chai, H.; Zhao, Y.; Zhao, Ch.; Gong, P. ―Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of some ethyl 6-bromo-5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylates‖. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 911–917.
45. Leboho, T.; Michael, J.; van Otterlo, W.; van Vuuren, S.; de Koning, Ch.
―The synthesis of 2- and 3-aryl indoles and 1,3,4,5-tetrahydropyrano[4,3-b]indoles and their antibacterial and antifungal activity‖. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 4948–4951.
46. Gilchrist, T. L. Química Heterocíclica, 2 ed. Adisson-Wesley Iberoamericana., 1995, p 285.
47. Slätt, J.; Romero, I.; Bergman, J. ―Cianoacetylation of Indoles, Pyrroles and Aromatic Amines with the Combination Cyanoacetic Acid and Acetic Anhydride‖. Synthesis., 2004, 16, 2760-2765.
48. Quiroga, J., Trilleras, J., Gálvez, J., Insuasty, B., Abonía, R., Nogueras, M.,
Cobo, J. ―5-Cyanoacetylpyrimidines as intermediates for 7-aryl-6-
114
cyanopyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones‖ Tetrahedron Lett., 2009, 50, 6404–
6406.
49. Ranu, B. C.; Samanta, S. ―Use of indium hydride (Cl2 InH) for
chemoselective reduction of the carbon-carbon double bond in conjugated alkenes‖. Tetrahedron Lett., 2002. 43, 7405–7407.
50. Ranu, B. C.; Samanta, S. ―Reduction of activated conjugated alkenes by the InCl3–NaBH4 reagent system‖. Tetrahedron., 2003, 59, 7901–7906.
115
ANEXOS
5.0 4.5 4.0 3.5ppm
3.5
4.0
4.5
5.0
ppm
12 11 10 9ppm
8.5
9.0
9.5
10.0
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
ppm
8.0 7.5ppm
7.0
7.5
8.0
ppm
Anexo 1. Espectro del experimento COSY del compuesto 81
H-1
H-4Hp, H-5 y H-7
H-9 H-11
H-2
116
5.0 4.5 4.0 3.5ppm
35
36
37
38
39
40
41
pp
m
8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
110
115
120
125
130
135
140
pp
m
Anexo 2. Espectro del experimento HSQC del compuesto 81
H-2H-4
Hm'
Ho y H-6Hm
Hp, H-5 y H-7
C-6
C-4
Cm'
C-2
C-9
H-9 H-11
C-11
Co
Cm
C-7
C-5
Cp
117
3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2ppm
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
4.0
pp
m
H10H12b
H12a
H12a
H12b
H10
Anexo 3. Espectro del experimento COSY del compuesto 82
118
6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5ppm
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
pp
m
7.6 7.5 7.4 7.3 7.2ppm
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
pp
m
Anexo 4. Espectro del experimento HSQC del compuesto 82
H-7
C-7
C-12
C-10
C-4
H-17
H-4
C-18
H-18Hm
Cm
Co
C-17
C-16Cp
C-15
119
82
83