Chronische Pankreatitis Erklärungen zur Schmerzentstehung€¦ · Chronische Pankreatitis (CP)...
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Chirurgische Klinik und Poliklinik
des Klinikums rechts der Isar
der Technischen Universität München
Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Chronische Pankreatitis –
Erklärungen zur Schmerzentstehung
Güralp Onur Ceyhan
Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Klinikum rechts der Isar,
Technische Universität München
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Schmerzen in der chronischen Pankreatitis
Holmes D. Nature 2016Hall et al. J Eval Clin Pract 2014.
Behandlungskosten
der CP-assoziierten
Schmerzen:
$ 638 Mio
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pseudozysten
EntzündungObstruktion von Gallengang und
Duodenum
Pankreasgangobstruktion
Chronische Pankreatitis - Komplikationen
Angepasst aus: AGA pancreas slide collection
Chronische Magenentleerungs
störung
Schmerzen!
Fibrotischer Umbau
Nervenentzündung
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Zentrale pankreatische Neuropathie
Spinale Reaktion
Peripheresensorische Reaktionen
Intrapankreatische Neuropathie
Neuropathisches Schmerzsyndrom in der CP
Demir et al. Langenbeck‘s Archives of Surgery 2011
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C K
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Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pankreatische Neuropathie
Chronische
PankreatitisPankreaskarzinomNormales
Pankreas
Ceyhan et al. Gastroenterology 2009
Demir et al. Nature Rev Gastro & Hep 2015
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Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
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GAP-43 immunoreaktive Nerven - aktive nervale Umbauprozesse
Ceyhan GO – Gastroenterology 2009
Ceyhan GO – Gut 2007, Friess H – Gut 2002
Bockmann DE – Gastroenterology 1988
Di Sebastiano P - Gastroenterology 1997
Außerordentlich vergrösserte intrapankreatische Nerven
50x
Gesteigerte Anzahl von Nerven
50x
Neurale Hypertrophie & erhöhte Dichte in der CP
Nur evident in der chronischen Pankreatitis & Pankreaskarzinom
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Normales Pankreas Pankreaskarzinom
Chronische Pankreatitis
Neurale Hypertrophie & erhöhte Dichte in der CP
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
normal alcoholic CP
idiopathic CP tropical CP
Shrikhande et al., Gut 2002,
Tieftrunk et al., Pancreatology 2013
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& auch in der hereditären Pankreatitis
Neuroplastizität ist unabhängig von der Ätiologie
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pankreatische Neuropathie & Schmerz in der CP
Pain related to NHY in CP
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Severity of pain
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Pain related to ND in CP
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Ceyhan GO – Gastroenterology 2009
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Je grösser und zahlreicher die pankreatischen Nerven, desto mehr
neuropathische Schmerzen...!
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pankreatische Neuritis
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Nerven werden gezielt von diversen Immunzellen infiltriert
Perineurium ist nachhaltig verletzt und zerstört, so dass
Immunzellen eintreten könne und eine
Ceyhan GO – Gastroenterollogy 2009Bockman DE - Gastroenterology 1988
Di Sebastiano P - Gastroenterology 1997
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„Pankreatitis assoziierte Neuritis“
Pankreatische Neuritis
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Neue therapeutische Ansätze
Normaler Nerv
Neuroplastizität
Neuro-Inflammation
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Neuropathischer pankreatischer Schmerz
Alle hochreguliert beim neuropathischen Schmerz !!!Demir et al., Am J Physiol GI Liv Physiol 2013; Ceyhan et al., Gut 2007; Ceyhan et al., Ann Surg 2006;
Friess et al., Lab Invest 2003; Shrikhande et al., Pain 2001; Zhu et al., Dig Dis Sci 2001; Di Sebastiano
et al., Gut 2000; Friess et al., Ann Surg 1999; Hartel et al., Gut 2006; Büchler et al., Pancreas 1992
SP Yes
NK-1R Yes
NK-2R
CGRP
GAP-43 Yes
BDNF -
NGF No
TrKA Yes
Artemin Yes
Neurturin No
GDNF -
TRPV1 No
Schmerz Korrelation
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Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Tanezumab: der erste Anti-NGF-Antikörper
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pankreatische Neuritis
Neuro-Inflammation
Welche Entzündungszellen ?
Assoziation zu den Schmerzen ?
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Neuritis in der chronischen Pankreatitis (CP)
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H & E CD45 CD20 CD4 CD68
NCL-PC PRG2 MC-T CD8
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Neuro-Inflammation
Demir et al. PLoS One 2013
Pankreatische Neuritis:
• Makrophagen
• Zytotoxische T-Zellen
• Mastzellen
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
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CD45 CD68 MC-T CD8
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H & E
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Chronische Pankreatitis (CP)
Mastzellen & Schmerzen
Demir et al. PLoS One 2013
Nur die Mastzellen nehmen bei schmerzhaftem PCa oder CP
perineural zu!
Mastzell-induzierte Hypersensitivität im Pankreas
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Neuro-Inflammation
Mastzellstabilisatoren/-inhibitoren als neuer analgetische Ansatz in der CP
und im PCa ?
KetotifenCromoglykat
5-HT-R-Antagonisten?
Mastzell-induzierte Hypersensitivität im Pankreas
Mastzellen im Pankreas: Therapieoption?
Demir et al. PLoS One 2013
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Von Frey Filament-Test in der murinen CP
Die Mastzellstabilisatoren Ketotifen und Cromoglykate vermindern die abdominelle
Hypersensitivität bei Mäusen.
Cerulein-induzierte chronische Pankreatitis
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
▪ Inhibitoren gegen Mediatoren der Nerv-Immunzell-Interaktionen, der Neuroplastizität sind neue analgetische Ansätze bei chronischer Pankreatitis.
• Mastzell-Inhibitoren
• Anti-NGF-Antikörper
• Anti-CX3CR1-AK /Inhibitoren
• nNOS-Inhibitoren
▪ Weitere neue analgetische Ansätze können dem Expressionsprofil der pankreatischen primären Nozizeptoren oder der 2nd Order-Neurone zu entnommen werden.
Zusammenfassung: neue Analgetika für die CP
Mantyh et al. Anesthesiology 2011
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Zentrale Neuroplastizität in der CP
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Drewes et al., World J Gastroenterol 2008
The differences in the EEG bands indicate that neuropathic pain mechanisms are involved in chronic pancreatitis!!!
Gut. 2011 Nov;60(11):1554-62. Epub 2011 May 24.
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Pancreatic Neuropathy & Neuropathic Pain
Ceyhan GO – Gastroenterology 2009 Ceyhan GO – LabInvest 2009
Ceyhan GO - Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008
Demir IE – Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015, Ceyhan GO - Gut 2007
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Thank you for your attention!