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Guidance for Industry: Analytical Procedures and Method Validation
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Guidance for Industry
분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션
(Analytical Procedures and Method Validation)
Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation
Draft Guidance
This guidance document is being distributed for comment purposes only.
Comments and suggestions regarding this draft document should be submitted
within 90 days of publication in the Federal Register of the notice announcing the
availability of the draft guidance. Submit comments to Dockets Management Branch
(HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville,
MD 20852. All comments should be identified with the docket number listed in the
notice of availability that publishes in the Federal Register.
For questions on the contents of this draft document contact (CDER) Radhika
Rajagopalan, 301-827-5849 or (CBER) Alfred Del Grosso, 301-435-4988.
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
August 2000
CMC #
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분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션
(Analytical Procedures and Method Validation)
Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation
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Office of Training and Communications
Division of Communications Management
Drug Information Branch, HFD-210
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
5600 Fishers Lane
Rockville, Maryland 20857
(Tel) 301-827-4573
(Internet) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
or
Office of Communications
Training and Manufacturers Assistance, HFM-40
Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
1401 Rockville Pike
Rockville, Maryland 20852-1448
(Fax) 888-CBERFAX or 301-827-3844
(Voice Information) 800-835-4709 or 301-827-1800
(Internet) http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
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[목차]
I. 서론(INTRODUCTION)
II. 배경(BACKGROUND)
III. 분석 절차의 유형(TYPES OF ANALYTICAL PROCEDURES)
A. 법적 분석 절차(Regulatory Analytical Procedure)
B. 대체 분석 절차(Alternative Analytical Procedure)
C. 안정성 지시 정량 시험(Stability-Indicating Assay)
IV. 참조 표준품(REFERENCE STANDARDS)
A. 표준품의 유형(Types of Standards)
B. COA(Certificate of Analysis)
C. 참조 표준품의 특성 분석(Characterization of a Reference
Standard)
V. IND - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION FOR INDs)
VI. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 절차 부분의 형식과 내용(CONTENT AND
FORMAT OF ANALYTICAL PROCEDURES FOR NDAs, ANDAs, BLAs,
AND PLAs)
A. 원칙(Principle)
B. 검체(Sampling)
C. 설비 및 설비 변수(Equipment and Equipment Parameters)
D. 시약(Reagents)
E. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)
F. 표준액 조제(Preparation of Standards)
G. 검체 조제(Preparation of Samples)
H. 절차(Procedure)
I. 계산(Calculations)
J. 결과 보고(Reporting of Results)
VII. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION
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FOR NDAs, ANDAs, BLAs, AND PLAs)
A. 공정서 미수재 분석 절차(Noncompendial Analytical Procedures)
1. 밸리데이션 특성 항목(Validation Characteristics)
2. 기타 분석 방법 밸리데이션 정보(Other Methods Validation
Information)
a. 완건성(Robustness)
b. 가혹 시험(Stress Studies)
c. 장치 출력물/기초 데이터(Instrument Output/Raw Data)
3. 시험 유형별 권장 밸리데이션 특성 항목(Recommended Validation
Characteristics for Types of Tests)
B. 공정서 수재 분석 절차(Compendial Analytical Procedures)
VIII. 통계적 분석(STATISTICAL ANALYSIS)
A. 공통(General)
B. 비교 실험(Comparative Studies)
C. 통계 처리(Statistics)
IX. 재밸리데이션(REVALIDATION)
X. 분석 방법 밸리데이션 패키지: 내용과 처리(METHODS VALIDATION
PACKAGE: CONTENTS AND PROCESSING)
A. 분석 방법 밸리데이션 패키지(Methods Validation Package)
B. 검체의 선정 및 운송(Selection and Shipment of Samples)
C. 각 당사자의 책임(Responsibilities of the Various Parties)
XI. 방법(METHODOLOGY)
A. HPLC(High-Pressure Liquid Chromatography)
B. GC(Gas Chromatography)
C. 분광광도법, 분광분석법, 분광법, 기타 관련 방법(Spectrophotometry,
Spectroscopy, Spectrometry and Related Physical
Methodologies)
D. CE(Capillary Electrophoresis)
E. 선광도(Optical Rotation)
F. 입자 크기 분석 관련 방법(Methodologies Relating to Particle Size
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Analysis)
G. 용출(Dissolution)
H. 기타 장치(Other Instrumentation)
첨부 A(ATTACHMENT A) NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 서류의 내용(NDA, ANDA,
BLA, AND PLA SUBMISSION CONTENTS)
첨부 B(ATTACHMENT B) 분석 방법 밸리데이션 문제와 지체(METHODS
VALIDATION PROBLEMS AND DELAY)
참고문헌(REFERENCES)
용어정의(GLOSSARY)
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Guidance for Industry1
Analytical Procedures and Methods Validation
This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug
Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer
any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An
alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the
applicable statutes, regulations, or both.
이 가이드 문서 초안이 마무리되면, 이 주제에 대한 FDA의 방침을 제시한다. 이 문서는
어느 누구에게 일체의 권리를 부여하거나 인정하지 않으며 FDA 또는 일반 대중을
구속하지도 않는다. 관련 법규에 제시된 기준을 만족시킬 수 있는 다른 방법이 있다면, 그
방법을 활용할 수도 있다.
If you plan to submit comments on this draft guidance, to expedite FDA review of
your comments, please:
이 가이드 문서 초안에 대한 의견을 제출하고자 한다면, 제출 의견의 효율적인 검토를
위하여 다음 사항을 준수하기 바란다.
• Clearly explain each issue/concern and, when appropriate, include a
proposed revision and the rationale and/or justification for the proposed
revision.
각각의 이슈/관심 사항을 명확히 설명하고 적절한 경우에는 수정안과 그 근거
및/또는 타당성을 제시한다.
• Identify specific comments by line numbers; use the pdf version of the
document whenever possible.
1 This guidance has been prepared by the Analytical Methods Technical
Committee of the Chemistry, Manufacturing, and Controls Coordinating
Committee (CMC CC) in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) at the Food and
Drug Administration (FDA).
이 가이드 문서는 FDA CBER 및 CDER의 CMC CC(Chemistry, Manufacturing, and
Controls Coordinating Committee) AMTC(Analytical Methods Technical
Committee)가 작성했다.
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라인 번호별로 의견을 구분하여 제시한다. 가능하면 pdf 문서에 근거하여 의견을
제시한다.
• If possible, e-mail an electronic copy (Word or WordPerfect) of the
comments you have submitted to the docket to
가능하면 의견을 정리한 전자 문서 파일(Word 또는 WordPerfect)을
전자우편으로 [email protected]에 제출한다.
I. 서론(INTRODUCTION)
This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical
procedures,2 validation data, and samples to support the documentation of the
identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug
products.3 This guidance is intended to assist applicants in assembling information,
submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The
recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug
applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license
applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these
applications. 4 The principles also apply to drug substances and drug products
2 Analytical procedure is interchangeable with method or test procedure.
분석 절차(analytical procedures)는 시험 방법(method) 또는 시험 절차(test
procedure)와 동일한 의미로 사용된다. 3 The terms drug substance and drug product, as used in this guidance, refer to
human drugs and biologics.
이 가이드 문서에서 사용되는 약효 성분(drug substance) 및 의약품(drug
product)이란 용어는 사람 의약품 및 생물학적제제를 의미한다. 4 Sponsors preparing investigational new drug applications (INDs) should also
consider the recommendations in this guidance. However, the amount and
depth of the information that should be submitted to support an IND depends
in large part on the phase of the investigation and the specific testing
proposed in humans (see section V).
IND(investigational new drug applications)를 준비하는 스폰서도 이 가이드
문서의 권고 사항을 고려해야 한다. 하지만 IND로 제출해야 할 정보의 양과 깊이는
시험 단계와 사람을 대상으로 한 시험의 성격에 따라 달라진다(섹션 V 참조).
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covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the
applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with
product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a
submission that may later be determined to be unacceptable.
이 가이드 문서는 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 관련 문서를
뒷받침하는 분석 절차, 밸리데이션 데이터, 검체의 제출에 관한 권고 사항을 제시한다. 이
가이드 문서는 분석 방법의 근거 데이터 제시, 검체 제출, 정보 정리에 도움을 주기 위한
것이다. 이 가이드 문서의 권고 사항은 NDA(new drug applications), ANDA(abbreviated
new drug applications), BLA(biologics license applications), PLA(product license
applications), 그리고 이와 관련된 보완 서류의 대상이 되는 약효 성분과 의약품에
적용된다. 또한 기본 원칙은 II형 DMF(drug master files) 대상이 되는 약효 성분과
의약품에도 적용된다. 다른 방식을 채택하고자 하는 신청업체는 미리 해당 센터와 협의하여,
나중에 신청서류가 불완전하다고 결정될 수 있는 신청서류의 준비에 자원을 낭비하지
않도록 하는 것이 바람직하다.
The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of
analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may
not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as
biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. For example,
many bioassays are based on animal challenge models, immunogenicity
assessments, or other immunoassays that have unique features that should be
considered when submitting analytical procedure and methods validation
information. Furthermore, specific recommendations for biological and
immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality
control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this
guidance document. Although this guidance does not specifically address the
submission of analytical procedures and validation data for raw materials,
intermediates, excipients, container closure components, and other materials used
in the production of drug substances and drug products, validated analytical
procedures should be used to analyze these materials. For questions on appropriate
validation approaches for analytical procedures or submission of information not
addressed in this guidance, applicants should consult with the appropriate
chemistry review staff at FDA.
이 가이드 문서에 제시된 분석 방법 밸리데이션의 원칙은 모든 유형의 분석 절차에
적용된다. 하지만 이 가이드 문서의 특정 권고 사항은 생물학적제제, 생물공학 제품,
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식물성 제품, 또는 방사성의약품 등 일부 제품의 독특한 분석 절차에는 적용되지 않을 수
있다. 예를 들어 생물학적 정량 시험은 대개 동물 챌린지 모델, 면역원성 평가, 또는 기타
면역학적 분석을 통해 실시되는데, 이런 시험 방법은 독특한 특징을 갖고 있으며 분석 절차
및 분석 방법 밸리데이션 정보를 제출할 때는 그런 점을 고려해야 한다. 또한 많은 약효
성분 및 의약품의 특성 분석과 품질 관리에 필요할 수 있는 생물학적 시험과 면역화학적
시험은 이 가이드 문서의 범위를 벗어난다. 이 가이드 문서가 원료물질, 중간물질, 첨가물,
용기 마개 자재, 기타 약효 성분 및 의약품 생산에 사용되는 물품의 분석 절차와
밸리데이션 데이터 제출에 관한 사항을 구체적으로 다루고 있지 않지만, 밸리데이션된 분석
절차를 활용하여 이들 물품을 분석해야 한다. 이 가이드 문서에서 다루고 있지 않은 정보의
제출이나 분석 절차의 밸리데이션 방법에 관한 의문 사항은 FDA의 해당 심사 부서에
문의한다.
This guidance, when finalized, will replace the FDA guidance for industry on
Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation (February 1987).
이 가이드 문서가 마무리되면, 기존의 가이드 문서(Submitting Samples and Analytical
Data for Methods Validation, 1987년 2월)를 대체한다.
II. 배경(BACKGROUND)
Each NDA and ANDA must include the analytical procedures necessary to ensure
the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug
product, including bioavailability of the drug product (21 CFR 314.50(d)(1) and
314.94(a)(9)(i)). Data must be available to establish that the analytical procedures
used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR
211.165(e) and 211.194(a)(2)).
NDA와 ANDA에 의약품의 생체이용률을 포함하여 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질,
순도, 역가 보증에 필요한 분석 절차가 포함되어야 한다(21 CFR 314.50(d)(1) 및
314.94(a)(9)(i)). 시험에 적용하는 분석 절차가 적절한 정확성 및 신뢰성 기준에
부합함을 증명하는 데이터가 있어야 한다(21 CFR 211.165(e) 및 211.194(a)(2)).
Methods validation is the process of demonstrating that analytical procedures are
suitable for their intended use. The methods validation process for analytical
procedures begins with the planned and systematic collection by the applicant of
the validation data to support the analytical procedures. The review chemist
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evaluates the analytical procedures and validation data submitted in the NDA or
ANDA. On request from FDA, an NDA or ANDA applicant must submit samples of
drug product, drug substance, noncompendial reference standards, and blanks so
that the applicant's drug substance and drug product analytical procedures can be
evaluated by FDA laboratories (21 CFR 314.50(e) and 314.94(a)(10)). The FDA
laboratory analysis demonstrates that the analytical procedures are reproducible by
laboratory testing. The review chemists and laboratory analysts determine the
suitability of the analytical procedures for regulatory purposes. FDA investigators
inspect the analytical laboratory testing sites to ensure that the analytical
procedures used for release and stability testing comply with current good
manufacturing practices (CGMPs) (21 CFR part 211) or good laboratory practices
(GLPs) (21 CFR part 58), as appropriate.
분석 방법 밸리데이션은 분석 절차가 목적 용도에 적합함을 증명하는 과정이다. 분석
절차의 밸리데이션 프로세스는 분석 절차를 뒷받침하는 밸리데이션 데이터의 체계적이고
계획적인 수집에서 시작된다. 심사자는 NDA 또는 ANDA의 분석 절차와 밸리데이션
데이터를 평가한다. FDA의 요청이 있으면, NDA 또는 ANDA 신청업체는 의약품, 약효 성분,
공정서 수재 참조 표준품, 블랭크 검체를 제출하여, 신청업체의 약효 성분 및 의약품 분석
절차를 FDA 시험실에서 평가할 수 있도록 해야 한다(21 CFR 314.50(e) 및
314.94(a)(10)). FDA 시험실은 분석을 실시하여, 분석 절차가 재현성이 있음을 증명한다.
심사자와 시험실 시험자는 분석 절차가 규제 목적에 적합함을 결정한다. FDA 실사자는
시험 장소를 실사하여, 출하 승인 및 안정성 시험용 분석 절차가 CGMP(21 CFR Part 211)
또는 GLP(21 CFR Part 58) 기준에 부합하는지 확인한다.
Each BLA and PLA must include a full description of the manufacturing methods,
including analytical procedures, that demonstrate that the manufactured product
meets prescribed standards of safety, purity, and potency (21 CFR 601.2(a) and
601.2(c)(1)(iv)). Data must be available to establish that the analytical procedures
used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR
211.194(a)(2)). For BLAs, PLAs, and their supplements, the analytical procedures
and their validation are submitted as part of the license application or supplement
and are evaluated by the review committee. Representative samples of the product
must be submitted and summaries of results of tests performed on the lots
represented by the submitted sample must be provided (21 CFR 601.2(a) and
601.2(c)(1)(vi)). The review committee chair may request analytical testing by
CBER laboratory analysts to evaluate the applicant's analytical procedures and
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verify the test results.
BLA 및 PLA에도 제조 제품이 지정 안전성, 순도, 역가 기준에 부합함을 증명하는, 분석
절차를 포함한 제조 방법을 충분히 기술해야 한다(21 CFR 601.2(a) 및 601.2(c)(1)(iv)).
시험에 사용되는 분석 절차가 적절한 정확성 및 신뢰성 기준에 부합함을 증명하는 데이터가
있어야 한다(21 CFR 211.194(a)(2)). BLA, PLA, 그리고 관련 보완 서류인 경우에는 분석
절차와 관련 밸리데이션 자료를 라이선스 신청 서류 또는 보완 서류의 일부로 포함시켜
제출하여, 심사 위원회의 평가를 받는다. 제품 대표 검체도 제출해야 하며, 제출된 검체에
해당되는 로트의 시험 결과도 요약하여 제공해야 한다(21 CFR 601.2(a) 및
601.2(c)(1)(vi)). 심사 위원회 의장은 CBER 시험자에게 분석 시험을 실시하도록
요청하여, 신청업체의 분석 절차를 평가하고 시험 결과를 확인하도록 할 수 있다.
All analytical procedures are of equal importance from a validation perspective. In
general, validated analytical procedures should be used, irrespective of whether
they are for in-process, release, acceptance, or stability testing. Each quantitative
analytical procedure should be designed to minimize assay variation.
밸리데이션 관점에서는 모든 분석 절차가 동등한 중요성을 갖는다. 일반적으로 공정 관리
시험, 출하 승인 시험, 인수 시험, 또는 안정성 시험 등 어떤 것이건 밸리데이션된 분석
절차를 활용해야 한다. 정량적인 분석 절차는 편차를 최소화할 수 있도록 설계해야 한다.
Analytical procedures and validation data are submitted in the sections of the
application on analytical procedures and controls. Recommendations on information
to be submitted are included in sections III through IX and XI of this guidance.
Information on submission of the methods validation package to the NDA or ANDA
and samples to the FDA laboratories is provided in section X.
분석 절차와 밸리데이션 데이터를 신청 서류 가운데 분석 절차 및 관리에 관한 섹션에
포함시킨다. 제출 대상 정보에 관한 권고 사항은 이 가이드 문서의 섹션 III 내지 IX 및
XI에 제시되어 있다. NDA 또는 ANDA의 분석 방법 밸리데이션 패키지 제출 정보와 FDA
시험실에 제출할 검체에 관한 사항은 섹션 X에 제시되어 있다.
III. 분석 절차의 유형(TYPES OF ANALYTICAL PROCEDURES)
A. 법적 분석 절차(Regulatory Analytical Procedure)
A regulatory analytical procedure is the analytical procedure used to evaluate a
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defined characteristic of the drug substance or drug product. The analytical
procedures in the U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) are those legally
recognized under section 501(b) of the Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) as
the regulatory analytical procedures for compendial items. For purposes of
determining compliance with the Act, the regulatory analytical procedure is used.
법적 분석 절차는 약효 성분 또는 의약품의 지정 특성을 평가하는데 적용하는 분석 절차를
의미한다. USP/NF(U.S. Pharmacopeia/National Formulary)의 분석 절차는
연방식품의약품화장품법("법") 섹션 501(b)에 의거하여 공정서 수재 물품의 법적 분석
절차로 인정된다. 법 준수 여부를 결정할 때는 법적 분석 절차를 활용한다.
B. 대체 분석 절차(Alternative Analytical Procedure)
An alternative analytical procedure is an analytical procedure proposed by the
applicant for use instead of the regulatory analytical procedure. A validated
alternative analytical procedure should be submitted only if it is shown to perform
equal to or better than the regulatory analytical procedure. If an alternative
analytical procedure is submitted, the applicant should provide a rationale for its
inclusion and identify its use (e.g., release, stability testing), validation data, and
comparative data to the regulatory analytical procedure.
대체 분석 절차는 법적 분석 절차 대신 사용하기 위해 신청업체가 제시한 분석 절차를
의미한다. 법적 분석 절차와 동등 이상의 성능을 발휘하는 것으로 밝혀진 경우에만,
밸리데이션된 대체 분석 절차를 제출해야 한다. 대체 분석 절차를 제출한다면, 신청업체는
그 방법을 채택한 근거를 설명하고, 용도(예, 출하 승인 시험, 안정성 시험)와 밸리데이션
데이터, 법적 분석 절차 대비 비교 데이터를 제시해야 한다.
C. 안정성 지시 정량 시험(Stability-Indicating Assay)
A stability-indicating assay is a validated quantitative analytical procedure that can
detect the changes with time in the pertinent properties of the drug substance and
drug product. A stability-indicating assay accurately measures the active
ingredients, without interference from degradation products, process impurities,
excipients, or other potential impurities. If an applicant submits a non-stability-
indicating analytical procedure for release testing, then an analytical procedure
capable of qualitatively and quantitatively monitoring the impurities, including
degradation products, should complement it. Assay analytical procedures for
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stability studies should be stability-indicating, unless scientifically justified.
안정성 지시 정량 시험은 약효 성분 및 의약품의 관련 특성이 시간 경과에 따라 변하는
것을 파악할 수 있는, 밸리데이션된 정량적 분석 절차를 의미한다. 안정성 지시 정량
시험은 분해 산물, 공정 불순물, 첨가물, 또는 기타 불순물의 간섭을 받지 않고 활성
성분을 정확하게 측정할 수 있어야 한다. 신청업체가 출하 승인 시험으로 안정성 미지시
분석 절차를 제출한다면, 분해 산물을 포함하여 불순물을 정량적/정성적으로 모니터 할 수
있는 분석 절차로 그 시험을 보완해야 한다. 과학적 타당성을 입증할 수 없다면, 안정성
시험용 정량 분석 절차는 안정성 지시성이어야 한다.
IV. 참조 표준품(REFERENCE STANDARDS)
A. 표준품의 유형(Types of Standards)
A reference standard (i.e., primary standard) may be obtained from the USP/NF or
other official sources (e.g., CBER, 21 CFR 610.20). If there are questions on
whether a source of a standard would be considered by FDA to be an official source,
applicants should contact the appropriate chemistry review staff. When there is no
official source, a reference standard should be of the highest possible purity and be
fully characterized.
참조 표준품(즉, 일차 표준품)은 USP/NF 또는 기타 공식적인 곳(예, CBER, 21 CFR
610.20)에서 입수할 수 있다. FDA가 공식적인 곳이라 생각하는 표준품 구입처에 대한
문의 사항이 있으면, 담당 심사 부서에 연락한다. 공식 구입처가 없다면, 가능한 가장
순도가 높은 것을 참조 표준품으로 하고 특성을 충분히 분석해야 한다.
A working standard (i.e., in-house or secondary standard) is a standard that is
qualified against and used instead of the reference standard.
상용 표준품(즉, 자체 표준품 또는 이차 표준품)은 참조 표준품에 대비하여 적격성을
평가한 다음에 사용하는 표준품이다.
B. COA(Certificate of Analysis)
A certificate of analysis (COA) for reference standards from non-official sources
should be submitted in the section of the application on analytical procedures and
controls. For standards from official sources, the user should ensure the suitability
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of the reference standard. The standard should be stored correctly and used within
the established use interval.
비공식적인 곳에서 구입한 참조 표준품의 COA를 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜야
한다. 공식적인 곳에서 구입한 표준품인 경우에 사용자는 참조 표준품의 적합성을 보증해야
한다. 표준품을 올바르게 보관하고 지정 사용 기간 안에서만 사용해야 한다.
C. 참조 표준품의 특성 분석(Characterization of a Reference Standard)
Reference standards from USP/NF and other official sources do not require further
characterization. A reference standard that is not obtained from an official source
should be of the highest purity that can be obtained by reasonable effort, and it
should be thoroughly characterized to ensure its identity, strength, quality, purity,
and potency. The qualitative and quantitative analytical procedures used to
characterize a reference standard are expected to be different from, and more
extensive than, those used to control the identity, strength, quality, purity, and
potency of the drug substance or the drug product. Analytical procedures used to
characterize a reference standard should not rely solely on comparison testing to a
previously designated reference standard.
USP/NF 및 기타 공식 공급처에서 구입한 참조 표준품은 추가적인 특성 분석이 필요하지
않다. 비공식적인 곳에서 구입한 참조 표준품은 합리적인 노력을 다하여 최대한의 순도를
확보하도록 해야 하며, 확인, 함량, 품질, 순도, 역가를 보증하기 위하여 철저하게 특성
분석을 해야 한다. 참조 표준품의 특성 분석을 위한 양적/질적 분석 절차는 약효 성분이나
의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 관리를 위한 것과 달라야 하고, 그보다 더
광범위해야 한다. 참조 표준품의 특성 분석을 위한 분석 절차는 이미 지정된 참조 표준품에
대비한 비교 시험에만 의존해서는 안 된다.
Generally, this characterization information should include:
일반적으로 이러한 특성 분석 정보에는 다음 사항이 포함되어야 한다.
• A brief description of the manufacture of the reference standard, if the
manufacturing process differs from that of the drug substance. Any
additional purification procedures used in the preparation of the reference
standard should be described.
참조 표준품의 제조 공정이 약효 성분 제조 공정과 다른 경우에는 참조 표준품
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제조 공정을 간략하게 설명한다. 참조 표준품의 제조를 위한 추가적인 정제
단계도 설명한다.
• Legible reproductions of the relevant spectra, chromatograms, thin-layer
chromatogram (TLC) photographs or reproductions, and other appropriate
instrumental recordings.
관련 스펙트럼, 크로마토그램, TLC(thin-layer chromatogram) 사진 또는 복제물,
기타 적절한 장치 기록물의 판독 가능한 복제물을 제시한다.
• Data establishing purity. The data should be obtained by using appropriate
tests, such as TLC, gas chromatography (GC), high-pressure liquid
chromatography (HPLC), phase solubility analysis, appropriate
thermometric analytical procedures, and others as necessary.
순도 확립 관련 데이터. TLC, GC(gas chromatography), HPLC(high-pressure
liquid chromatography), 상 용해도 분석, 적절한 열 분석 절차 등 적절한
시험을 통해 데이터를 확보한다.
• Appropriate chemical attribute information, such as structural formula,
empirical formula, and molecular weight. Information to substantiate the
proof of structure should include appropriate analytical tests, such as
elemental analysis, infrared spectrophotometry (IR), ultraviolet
spectrophotometry (UV), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR),
and mass spectrometry (MS), as well as applicable functional group
analysis. Detailed interpretation of the test data in support of the claimed
structure should be provided.
구조식, 실험식, 분자량 등 적절한 화학적 특성 정보. 구조 증거를 증명하기 위한
정보로, 원소 분석, IR, UV, NMR, MS 및 기타 작용기 분석 등 적절한 분석 시험
정보를 포함시킨다. 구조를 뒷받침하는 시험 데이터를 상세하게 해석하여
설명한다.
• A physical description of the material, including its color and physical form.
색상 및 물리적 형태를 포함하여 물품의 물리적 특징을 설명한다.
• Appropriate physical constants such as melting range, boiling range,
refractive index, dissociation constants (pK values), and optical rotation.
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녹는점, 끓는점, 굴절률, 해리상수(pK값), 선광도 등 적절한 물리 상수 정보를
제공한다.
• A detailed description of the analytical procedures used to characterize the
reference standard.
참조 표준품의 특성 분석에 적용한 분석 절차를 상세하게 설명한다.
For biotechnological/biological product reference standards, the recommendations
on characterization information above may apply and should be considered.
However, additional and/or different tests would be important to assess
physicochemical characteristics, structural characteristics, biological activity, and/or
immunochemical activity. Physicochemical determinations may include isoform,
electrophoretic, and liquid chromatographic patterns, as well as spectroscopic
profiles. Structural characterization may include a determination of amino acid
sequence, amino acid composition, peptide map, and carbohydrate structure.
Biological and/or immunochemical activity should be assessed using the same
analytical procedures used to determine product potency. These can include animal-
based, cell culture-based, biochemical, or ligand/receptor-binding assays. While
these tests may be needed for complete characterization of certain reference
standards, specific recommendations for validation of biological and
immunochemical tests are not contained in this guidance document.
생물공학/생물학적제제 참조 표준품인 경우에도 위의 특성 분석 정보에 관한 권고 사항을
적용할 수 있으며, 반드시 감안해야 한다. 하지만 이화학적 특성, 구조적 특성, 생물학적
활성 및/또는 면역화학적 활성 평가를 위해 추가적인 시험이나 다른 시험을 실시하는 것이
중요할 수 있다. 이화학적 특성 분석에는 이성체, 전기영동, 액체 크로마토그래피 패턴,
분광분석 프로파일이 포함될 수 있다. 구조적 특성 분석에는 아미노산 서열 분석, 아미노산
조성, 펩타이드 맵, 탄수화물 구조 확인이 포함될 수 있다. 생물학적 및/또는 면역화학적
활성은 제품 역가 분석 절차와 동일하게 평가한다. 이때 동물 시험, 세포 배양 시험,
생화학적 분석, 또는 리간드/수용체-결합 분석을 실시할 수 있다. 참조 표준품의 완전한
특성 분석을 위해 이런 시험이 필요할 수 있지만, 생물학적 시험과 면역화학적 시험의
밸리데이션에 관한 구체적인 권고 사항은 이 가이드 문서에 포함되어 있지 않다.
V. IND - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION FOR INDs)
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For an investigational new drug, sufficient information is required in each phase of
an investigation to ensure proper identification, quality, purity, strength, and/or
potency. The amount of information on analytical procedures and methods
validation necessary will vary with the phase of the investigation (21 CFR
312.23(a)(7)).
IND 단계에서는 적절한 확인, 품질, 순도, 함량, 및/또는 역가 보증을 위해 연구 단계별로
충분한 정보가 필요하다. 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션에 관한 정보의 양은 연구
단계에 따라 다를 수 있다(21 CFR 312.23(a)(7)).
For general guidance on analytical procedures and methods validation information
to be submitted for phase 1 studies, sponsors should refer to the FDA guidance for
industry on Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for
Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic,
Biotechnology-Derived Products (November 1995). General guidance regarding
analytical procedures and methods validation information to be submitted for phase
2 or phase 3 studies will be provided in the FDA guidance for industry INDs for
Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-
Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format,
when finalized (draft guidance published April 1999).
1상 단계에서 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션 정보에 관한 일반
가이드라인은, FDA의 가이드 문서(guidance for industry on Content and Format of
Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs,
Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products, 1995년
11월)를 참조한다. 2상 또는 3상 단계에서 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법
밸리데이션 정보에 관한 가이드라인은, 또 다른 FDA 가이드 문서(guidance for industry
INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic
Biotechnology-Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content
and Format)가 확정되면 이를 참고한다(가이드 문서 초안은 1999년 4월 발행).
All analytical procedures should be fully developed and validation completed when
the NDA, ANDA, BLA, or PLA is submitted.
NDA, ANDA, BLA, PLA를 제출할 때는 모든 분석 절차를 충분히 개발하고 밸리데이션이
완료되어 있어야 한다.
VI. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 절차 부분의 형식과 내용(CONTENT AND
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FORMAT OF ANALYTICAL PROCEDURES FOR NDAs, ANDAs, BLAs,
AND PLAs)
Any analytical procedure submitted in an NDA, ANDA, BLA, or PLA should be
described in sufficient detail to allow a competent analyst to reproduce the
necessary conditions and obtain results comparable to the applicant's. Aspects of
the analytical procedure that require special attention should be described. If the
analytical procedure used is in the current revision of the USP/NF or other FDA
recognized standard references (e.g., AOAC International Book Of Methods) and the
referenced analytical procedure is not modified, a statement indicating the
analytical procedure and reference may be provided rather than a description of the
method (21 CFR 211.194). A description of analytical procedures from any other
published sources should be provided, because the referenced sources may not be
readily accessible to the reviewer.
NDA, ANDA, BLA, PLA에서는 시험자가 시험 필수 조건을 재현하여 신청업체의 것과
상응하는 결과를 확보할 수 있도록, 분석 절차를 상세하게 기술한다. 분석 절차에서 특히
주의가 요구되는 부분을 설명한다. USP/NF 또는 기타 FDA 인정 참고문헌(예, AOAC
IBM(International Book of Methods)) 최신판의 분석 절차를 변형하지 않고 그대로
사용한다면, 분석 절차를 상세하게 설명하기보다는 해당 분석 절차와 참고문헌을 표기하는
정도로만 할 수 있다(21 CFR 211.194). 공표된 다른 곳의 분석 절차를 채택한다면,
심사자가 해당 문헌을 용이하게 입수하지 못할 수도 있으므로 충분하게 설명해야 한다.
The following is a list of information that should typically be included in a
description of an analytical procedure.
분석 절차를 기술할 때 일반적으로 포함시켜야 할 정보는 다음과 같다.
A. 원칙(Principle)
A statement of the principle of the analytical procedure should be included. For
example, separation is based on isocratic reversed phase HPLC with detection by UV.
분석 절차의 원리를 설명한다. 예를 들어, 분리는 등용매 역상 HPLC와 UV 검출 방식으로
진행한다.
B. 검체(Sampling)
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The number of samples (e.g., vials, tablets) selected, how they are used (i.e., as
individual or composite samples), and the number of replicate analyses per sample
should be described.
검체의 수(예, 바이알, 정제), 검체 사용 방법(즉, 개별적으로 또는 혼합하여), 검체당 반복
분석 횟수를 기술한다.
C. 설비 및 설비 변수(Equipment and Equipment Parameters)
A listing of all equipment (e.g., instrument type, detector, column type, dimensions)
should be included, as well as a list of equipment parameters (e.g., flow rate,
temperatures, run time, wavelength settings). A drawing representing the
experimental configuration (e.g., illustrating positions for a spray pattern analytical
procedure) should be provided, when appropriate.
모든 설비 목록(예, 계측 장치 유형, 감지기, 칼럼 유형, 크기)과 설비 변수(예, 이동속도,
온도, 가동 시간, 파장 설정값)를 포함시킨다. 적절한 경우에는 실험 구성을 보여 주는
그림(예, 스프레이 패턴 분석 절차의 포지션 그림)도 제공한다.
D. 시약(Reagents)
A list of reagents and their grades (e.g., USP/NF, American Chemical Society (ACS)
Analytical Reagent) should be included. If in-house or modified commercial
reagents are used, directions for their preparation should be included. Unstable or
potentially hazardous reagents should be identified, and storage conditions,
directions for safe use, and usable shelf life for these reagents should be specified.
시약 및 시약 등급(예, USP/NF, ACS(American Chemical Society) 분석 시약) 목록을
포함시킨다. 자체 시약을 사용하거나 일반 구매 시약을 변형하여 사용한다면, 조제 방법도
포함해야 한다. 불안정하거나 위험성이 있는 시약을 명시하고, 보관 조건과 안전한 사용을
위한 지시 사항, 사용 기간 정보를 제시한다.
E. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)
System suitability test parameters and acceptance criteria are based on the concept
that the equipment, electronics, analytical operations, and samples to be analyzed
constitute an integrated system. System suitability testing ensures that the system
is working properly at the time of analysis. Appropriate system suitability criteria
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should be defined and included in the analytical procedure.
설비, 전자 장치, 분석 작업, 분석 대상 검체가 하나의 통합적 시스템을 구성한다는 개념에
근거하여 시스템 적합성 테스트 변수와 허용 기준을 정한다. 시스템 적합성 테스트는 그
시스템이 분석 당시에 적절히 가동되도록 하기 위한 것이다. 적절한 시스템 적합성 기준을
규정하고 분석 절차에 포함시킨다.
All chromatographic analytical procedures should include system suitability testing
and criteria. Parameters typically used in system suitability evaluations are defined
and discussed in the CDER reviewer guidance on Validation of Chromatographic
Methods (November 1994).
모든 크로마토그래피 분석 절차에는 시스템 적합성 테스트와 허용 기준이 포함되어야 한다.
시스템 적합성 평가에 일반적으로 적용되는 변수는 CDER의 심사자용 가이드
문서(Validation of Chromatographic Methods, 1994년 11월)에 제시되어 있다.
System suitability testing is recommended as a component of any analytical
procedure, not just those that involve chromatographic techniques. Regardless of
the type of analytical procedure, testing should be used to confirm that the system
will function correctly independent of the environmental conditions. For example,
titration analytical procedures should always include the evaluation of a blank
(commonly referred to as a blank titration).
시스템 적합성 테스트는 크로마토그래피 기법과 관련된 것이 아니라, 분석 절차의 한 구성
요소로 생각해야 한다. 분석 절차의 유형에 관계 없이, 환경 조건과 무관하게 시스템이
제대로 기능 한다는 점을 확인하기 위해서다. 예를 들어 적정 시험에는 항상 블랭크
평가(흔히 "블랭크 적정"이라고 부름)가 포함되어야 한다.
F. 표준액 조제(Preparation of Standards)
Procedures for the preparation of all standard solutions (e.g., stock, working
standard solutions, internal standards) should be included.
모든 표준액(예, 스톡, 상용표준액, 내부표준물질) 조제 절차를 포함시킨다.
G. 검체 조제(Preparation of Samples)
Sample preparation for individual tests should be clearly described. Specific details
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should be provided for unusual sample preparations (e.g., solid-phase extraction,
derivatization).
시험용 검체 조제 방법을 명확히 기술한다. 일반적이지 않은 검체 조제 방법에 대해서는
구체적으로 설명한다(예, 고체상 추출, 유도체화 반응).
H. 절차(Procedure)
A step-by-step description of the procedure should be provided. The description
should include, where appropriate, equilibration times, injection sampling sequence,
and system suitability or start-up parameters. Unusual hazards should be identified.
분석 절차를 단계별로 설명한다. 적절한 경우에는 평형 시간, 검액 주입 순서, 시스템
적합성 또는 가동 변수를 포함시켜 설명한다. 일반적이지 않은 위험 요소도 명시한다.
I. 계산(Calculations)
Representative calculations, with a tabulation defining all symbols and numerical
factors, and specific instructions for the calculation of degradation products and
impurities should be included. Any mathematical transformations or formulas used
in data analysis should be described in detail. These may include logarithmic
transformations used to obtain a linear relationship from exponential data, or the
use of multiple order regression analyses.
모든 기호와 수치 요소를 규정한 표와 함께, 대표적인 계산 방법과 분해 산물 및 불순물의
계산을 위한 구체적인 방법을 제시한다. 데이터 분석에 적용하는 수학적 변환이나 공식도
자세하게 기술한다. 지수 데이터의 선형 관계를 파악하기 위한 로그 전환 방식이나 다차원
회귀 분석 방법이 여기에 포함될 수 있다.
J. 결과 보고(Reporting of Results)
1. 공통(General)
The format used to report results (e.g., percent label claim, weight/weight,
weight/volume, parts per million (ppm)) including the specific number of significant
figures to be reported should be provided.
보고 대상 유효 숫자를 포함하여 결과 보고 형식(예, 표시량의 백분율, w/w, w/v, ppm)을
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제시한다.
2. 불순물 분석 절차(Impurities Analytical Procedures)
The name and location/identifier (e.g., retention time (RT), relative retention time
(RRT)) of impurities and the type of impurity (e.g., process, degradant, excipient
degradant) should be included in the analytical procedures for impurities in the
drug substance and drug product. The detection limit (DL) or quantitation limit (QL)
should be stated, as appropriate. The DL or QL can be set using the drug
substance's detection response.
불순물의 유형(예, 공정 불순물, 분해산물, 첨가물 분해산물)과 불순물의 명칭 및 위치/식별
기호(예, RT(retention time), RRT(relative retention time))를 약효 성분 및 의약품 중의
불순물 분석 절차에 포함시켜야 한다. 검출한계(DL) 또는 정량한계(QL)도 명시한다. 약효
성분의 검출 반응을 활용하여 DL이나 QL을 설정할 수 있다.
Reporting of organic impurities should cover (1) specified identified impurities by
name, (2) specified unidentified impurities by location/identifier, (3) any unspecified
impurities, and (4) total impurities. The total organic impurities for the drug
product or drug substance is the sum of all impurities equal to or greater than their
individual QL. See recommendations regarding appropriate QLs in FDA impurities
guidances (see references). Inorganic impurities and residual solvents should also
be addressed.
유기 불순물인 경우에는 (1) 명칭별 지정 확인 불순물, (2) 위치/식별 기호별 지정 미확인
불순물, (3) 미지정 불순물, (4) 총불순물을 포함해야 한다. 약효 성분이나 의약품의 총
유기 불순물은 개별 QL 이상인 모든 불순물의 합이다. QL과 관련된 권고 사항은 FDA의
불순물 가이드 문서(참고문헌 참조)를 참조한다. 무기 불순물 및 잔류 용매 또한 설명해야
한다.
For the drug product, drug substance process impurities may be excluded from
reporting if an acceptable rationale is provided in the sections on analytical
procedures and controls. Drug product impurities from the drug product
manufacturing process, packaging, and labeling should be addressed.
의약품인 경우에는 분석 절차 및 관리 섹션에서 인정 가능한 근거를 제시한다면 약효 성분
공정 불순물을 보고 대상에서 제외할 수 있다. 의약품 제조 공정, 포장, 라벨 작업 중에
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발생하는 의약품 불순물은 포함해야 한다.
The above reporting information may not be strictly applicable to all products (e.g.,
biological, biotechnological, botanical, radiopharmaceutical drugs), but any
significant process and product-related impurities should be determined and
reported.
상기의 보고 정보가 모든 제품(예, 생물학적제제, 생물공학 제품, 식물성 제품, 방사성
의약품)에 엄격하게 적용되지 않을 수 있지만, 유의미한 공정 불순물과 제품 관련 불순물을
파악하고 보고해야 한다.
VII. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION
FOR NDAs, ANDAs, BLAs, AND PLAs)
A. 공정서 미수재 분석 절차(Noncompendial Analytical Procedures)
In an NDA, ANDA, BLA, or PLA, data must be submitted to establish that the
analytical procedures used in testing meet proper standards of accuracy and
reliability (21 CFR 211.194(a)(2)). Methods validation is the process of
demonstrating that analytical procedures are suitable for their intended use. At the
time of submission, the NDA, ANDA, BLA, or PLA should contain methods validation
information to support the adequacy of the analytical procedures.
NDA, ANDA, BLA, 또는 PLA를 제출할 때는 시험에 적용한 분석 절차가 적정 수준의
정확성과 신뢰성을 갖추었음을 보여 주는 데이터를 포함해야 한다(21 CFR
211.194(a)(2)). 분석 방법 밸리데이션은 분석 절차가 목적 용도에 적합함을 증명하는
프로세스이다. NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 시에는 분석 절차의 적절성을 뒷받침하는 분석
방법 밸리데이션 정보를 포함시켜야 한다.
The International Conference on Harmonisation (ICH) guidance Q2A Text on
Validation of Analytical Procedures (March 1995) and Q2B Validation of Analytical
Procedures: Methodology (November 1996) provide recommendations on validation
of analytical procedures. Analytical procedures outside the scope of the ICH
guidances should still be validated.
ICH 가이드 문서 Q2A(Text on Validation of Analytical Procedures, 1995년 3월)와
Q2B(Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology, 1996년 11월)에 분석
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방법 밸리데이션에 관한 권고 사항이 제시되어 있다. ICH 가이드 문서의 범위를 벗어나는
분석 절차도 밸리데이션을 해야 한다.
1. 밸리데이션 특성 항목(Validation Characteristics)
Applicants should submit information on the validation characteristics of their
proposed analytical procedures (see ICH Q2A and ICH Q2B). Although not all of the
validation characteristics are needed for all types of tests (see section VII.A.3),
typical validation characteristics are:
예정 분석 절차의 밸리데이션 특성 항목에 관한 정보를 제출해야 한다(ICH Q2A 및 ICH
Q2B 참조). 밸리데이션 특성 항목 전부가 모든 종류의 시험에 필요하지는 않지만(섹션
VII.A.3 참조), 일반적인 밸리데이션 특성 항목은 다음과 같다.
• Accuracy
정확성
• Precision (repeatability and intermediate precision)
정밀성(반복성 및 실험실내정밀성)
• Specificity
특이성
• Detection limit
검출한계
• Quantitation limit
정량한계
• Linearity
직선성
• Range
범위
• Robustness
완건성
2. 기타 분석 방법 밸리데이션 정보(Other Methods Validation Information)
Methods validation information should also include:
분석 방법 밸리데이션 정보는 다음 사항을 포함해야 한다.
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• Data to demonstrate the stability of all analytical sample preparations
through the time required to complete the analysis.
분석을 완료할 시기까지 모든 검체 조제물의 안정성을 증명하는 데이터.
• Legible reproductions of representative instrument output or recordings
(e.g., chromatograms) and raw data output (e.g., integrated areas), as
appropriate. Instrument output for placebo, standard, and sample should
also be provided (see section VII.A.2.c).
대표적인 장치 출력물 또는 기록물(예, 크로마토그램) 복사본과 기초 데이터
산출물(예, 적분 영역). 위약, 표준품, 검체의 출력물도 제공해야 한다(섹션
VII.A.2.c 참조).
• Representative calculations using submitted raw data, to show how the
impurities in drug substance are calculated.
약효 성분 중의 불순물 계산 방식을 보여 주는, 제출된 기초 데이터를 활용한
대표적인 계산 자료를 제출한다.
• Information from stress studies (see section VII.A.2.b).
가혹 시험 정보(섹션 VII.A.2.b 참조)
• Impurities labeled with their names and location identifiers (e.g., RRT for
chromatographic data) for the impurity analytical procedure.
불순물 분석을 위한 불순물의 명칭과 위치 식별 기호(예, 크로마토그래피
데이터의 RRT).
• For drug substances:
약효 성분인 경우에 다음 사항을 제공한다.
- A discussion of the possible formation and control of polymorphic and
enantiomeric substances.
다형성 및 이성질체 성분의 형성 가능성과 관리 방안에 대한 설명.
- Identification and characterization of each organic impurity, as
appropriate. This information may not be needed for all products
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(e.g., botanicals). Other impurities (e.g., inorganics, residual
solvents) should be addressed and quantitated.
각 유기 불순물의 확인 및 특성 분석. 이 정보가 모든 제품에 대해
필요하지는 않을 수 있다(예, 식물성 제품). 기타 불순물(예, 무기 불순물,
잔류 용매)을 파악하고 정량 해야 한다.
Recommendations on submitting information on impurities is
provided in various FDA guidances such as the ICH guidance Q3A
Impurities in New Drug Substances (January 1996).
불순물 정보에 관한 권고 사항은 ICH 가이드 문서 Q3A(Q3A Impurities in
New Drug Substances, 1996년 1월) 등 각종 FDA 문서에 제시되어 있다.
- A list of known impurities, with structure if available, including
process impurities, degradants, and possible isomers.
공정 불순물, 분해산물, 이성질체를 포함하여 기지의 불순물 목록과 가능한
경우에는 구조 정보.
• For drug products:
의약품인 경우에 다음 사항을 제공한다.
- A degradation pathway for the drug substance in the dosage form,
where possible.
가능하면 의약품 중의 약효 성분 분해 경로.
- Data demonstrating recovery from the sample matrix as illustrated by
the accuracy studies.
정확성 실험과 동일한 매트릭스에서의 회수를 증명하는 데이터.
- Data demonstrating that neither the freshly prepared nor the
degraded placebo interferes with the quantitation of the active
ingredient.
새로 조제한 것이나 분해된 위약 성분이 활성 성분의 정량을 저해하지
않는다는 데이터.
ICH Q2A and Q2B address almost all of the validation parameters. Areas that
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should be provided in more detail are described below.
ICH Q2A 및 Q2B은 거의 모든 밸리데이션 변수를 다루고 있다. 보다 자세하게 제공해야
할 영역은 다음과 같다.
a. 완건성(Robustness)
Robustness, a measure of the analytical procedure's capability to remain unaffected
by small but deliberate variations, is described in ICH Q2A and Q2B. Such testing
should be performed during development of the analytical procedure and the data
discussed and/or submitted. In cases where an effect is observed, representative
instrument output (e.g., chromatograms) should be submitted.
작지만 고의로 가해진 변화에 의해 분석 절차가 영향을 받지 않고 성능을 발휘할 수 있음을
의미하는 완건성은 ICH Q2A와 ICH Q2B에 설명되어 있다. 분석 절차 개발 단계에서
완건성을 확인하고, 관련 데이터를 제출하고 설명해야 한다. 영향을 받는 것으로 관찰되는
경우에는 대표적인 장치 출력물(예, 크로마토그램)을 제출해야 한다.
b. 가혹 시험(Stress Studies)
Degradation information obtained from stress studies (e.g., products of acid and
base hydrolysis, thermal degradation, photolysis, oxidation) for the drug substance
and for the active ingredient in the drug product should be provided to demonstrate
the specificity of the assay and analytical procedures for impurities. The stress
studies should demonstrate that impurities and degradants from the active
ingredient and drug product excipients do not interfere with the quantitation of the
active ingredient. Stress studies are described in various FDA guidances relating to
the stability of drug products (see references).
약효 성분 및 의약품 중의 활성 성분에 대한 가혹 시험에서 확보된 분해 정보(예, 산 및
염기 가수 분해 산물, 가열 분해 산물, 광분해 산물, 산화 산물)를 제공하여, 불순물 분석
절차 및 정량 시험의 특이성을 증명해야 한다. 가혹 시험을 통해 활성 성분 및 의약품
첨가물의 분해산물과 불순물이 활성 성분 정량을 저해하지 않는다는 점이 증명되어야 한다.
가혹 시험에 대해서는 의약품 안정성과 관련된 각종 FDA 가이드 문서에 기술되어
있다(참고문헌 참조).
The design of the stress studies and the results should be submitted to the stability
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section of the application. Representative instrument output (e.g., chromatograms)
and/or other appropriate data (e.g., degradation information obtained from stress
studies) should be submitted in the sections on analytical procedures and controls.
가혹 시험 디자인과 시험 결과를 신청서류의 안정성 섹션에 포함시켜 제출한다. 대표적인
장치 출력물(예, 크로마토그램) 및/또는 기타 적절한 데이터(예, 가혹 시험에서 확보한
분해 정보)를 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시킨다.
c. 장치 출력물/기초 데이터(Instrument Output/Raw Data)
i. 유기 불순물(Organic Impurities)
Representative data should be submitted to support an assessment of the
organic impurities. Representative data for residual solvents are generally
not needed. Instrument output and the raw numerical values (e.g., peak
area) with appropriate identification and labeling (e.g., RT for
chromatographic peaks, chemical shift (δ) and coupling constant (J) for
NMR) should be provided. The impurity profile should be assessed at the
quantitation limit and the instrument output provided. Additional
information should be provided to confirm that the impurity profile is
adequately characterized. For example, a representative chromatogram
using detection at a low wavelength, such as 205 nm, and double the
proposed total run time could be submitted to support the specificity of the
analytical procedure.
유기 불순물의 평가를 뒷받침하는 대표적인 데이터를 제출해야 한다. 잔류 용매에
대한 대표 데이터는 일반적으로 필요하지 않다. 장치 출력물과 기초 수치(예,
피크 면적)를 적절한 확인 및 표시(예, 크로마토그래프 피크 – RT, NMR – 화학적
변위(δ) 및 커플링 상수(J))와 함께 제공해야 한다. 불순물 프로파일을 정량 한계
수준에서 평가하고 장치 출력물을 제공한다. 불순물 프로파일이 적절하게 특성
분석되었음을 보여 주는 추가 정보를 제공해야 한다. 예를 들어 분석 절차의
특이성을 뒷받침하기 위하여 낮은 파장(예, 205 nm)에서 검출하고 예정 총 가동
시간을 2배로 하여 얻은 대표 크로마토그램을 제출할 수 있다.
For quantitation purposes, the response factor of the drug substance may
be used for impurities without a reference standard. In cases where the
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response factors are not close, this practice may still be acceptable,
provided a correction factor is applied or the impurities are, in fact, being
overestimated. Acceptance criteria and analytical procedures used to
estimate identified or unidentified impurities often are based on analytical
assumptions (e.g., equivalent detector response). Assumptions should be
discussed and justified.
정량을 목적으로 하는 경우에는 참조 표준품 없이 불순물에 대하여 약효 성분의
반응 계수를 활용할 수 있다. 반응 계수가 가깝지 않은 경우에는 보정 계수를
적용하거나 불순물이 실제로 과다 평가되었다면 이 방식도 가능하다. 확인 불순물
또는 미확인 불순물 추정에 적용한 분석 절차와 허용 기준은, 분석 가정(예,
동등한 검출기 반응)을 토대로 한다. 가정을 설명하고 타당성을 제시해야 한다.
ii. 약효 성분(Drug Substance)
Data should be submitted showing the separation and detection of
impurities using spiked or stress samples. Complete impurity profiles as
graphic output (e.g., chromatograms) and raw data (e.g, integrated peak
areas) of representative batches should be submitted in the sections on
analytical procedures and controls for the drug substance. For ANDAs and
related submissions, appropriate information for the batches used in the
biobatch or submission batch should be provided. All responses (e.g.,
peaks) should be labeled.
스파이크 또는 스트레스 검체를 활용하여 불순물의 분리 및 검출을 보여 주는
데이터를 제공해야 한다. 대표 배치의 그래프 출력물(예, 크로마토그램)과 기초
데이터(예, 적분 피크 면적) 등 완전한 불순물 프로파일을 약효 성분의 분석 절차
및 관리에 관한 섹션에 포함시켜야 한다. ANDA 및 관련 제출 서류인 경우에는
바이오배치 또는 제출 서류 배치에 관한 적절한 정보를 제공해야 한다. 모든 반응
부분(예, 피크)을 표시한다.
The analytical procedure used should be capable of differentiating changes,
if any, between past and present batches. The quantitation limit and the
type of organic impurity (e.g., degradant, process impurity) should be
stated. The analytical procedure number, batch number, manufacturing
date and site, and date of analysis should be provided.
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분석 절차는 과거 배치와 현재 배치 사이의 변화를 구분할 수 있어야 한다. 유기
불순물(예, 분해산물, 공정 불순물)의 유형 및 정량 한계를 명시한다. 분석 절차
번호, 배치 번호, 제조 일자 및 사업장, 분석 일자를 제시한다.
iii. 의약품(Drug Product)
Information such as instrument output (e.g., chromatograms) and raw
data (e.g., integrated peak areas) from representative batches under long-
term and accelerated stability conditions, and stressed samples should be
submitted in the sections on analytical procedures and controls of the drug
product. For ANDAs and related submissions, appropriate information for
the biobatch or submission batch should be provided. References to the
raw data (e.g., chromatograms) should be included in the stability section
of the application.
장치 출력물(예, 크로마토그램) 및 기초 데이터(예, 적분 피크 면적) 등 장기
안정성 조건과 가속 안정성 조건의 대표 배치와 가혹 조건 검체에서 확보한
정보를 의약품 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜 제출한다. ANDA 및 관련
제출 서류인 경우에는 바이오배치 또는 신청 서류 대상 배치의 정보를 제공해야
한다. 신청서류의 안정성 섹션에, 기초 데이터(예, 크로마토그램) 참조 정보를
포함시킨다.
At a minimum, the submission should include instrument output and raw
data for release testing and at the latest available time point for the same
batch. All responses (e.g., peaks) should be labeled and identified. In
addition, the analytical procedure number, batch number of the drug
product, manufacturing date, date of analysis, source and batch number of
drug substance, manufacturing site, and container/closure information
should be provided. The analytical procedures used should be capable of
differentiating changes, if any, between past and present batches. The
quantitation limit and the type (e.g., degradant, leachables from
packaging) should be reported. Multiple methodologies can be used.
동일 배치의 출하 승인 시험과 가장 최근에 확보한 장치 출력물 및 기초 데이터를
포함시켜야 한다. 모든 반응(예, 피크) 부분에 식별 표시를 한다. 또한 분석 절차
번호, 의약품 배치 번호, 제조 일자, 분석 일자, 약효 성분 구입처 및 배치 번호,
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제조 사업장, 용기/마개 시스템 정보를 제공한다. 분석 절차는 과거 배치와 현재
배치 사이의 변화를 구분할 수 있어야 한다. 정량한계와 유형(예, 분해산물, 포장
자재 유출물)을 보고한다. 여러 방법을 활용할 수 있다.
If process impurities from the drug substance and excipients with their
related impurities are not reported in the impurities analytical procedure,
the potential locations/identifier (e.g., RT, RRT) of these compounds should
be described and listed in the analytical procedure.
약효 성분 및 첨가물 유래 공정 불순물 및 관련 불순물을 불순물 분석 절차에
포함시키지 않는다면, 이들 성분의 위치/식별 기호(예, RT, RRT)를 분석 절차
부분에서 설명하고 정리한다.
3. 시험 유형별 권장 밸리데이션 특성 항목(Recommended Validation
Characteristics for Types of Tests)
Table 1 is a summary of the validation characteristics that should be addressed
during validation of different types of analytical procedures. The same methodology
can be used for several purposes. The validation information should support the
intended purpose of the test. For example, if Raman spectroscopy is the
methodology selected to quantitate polymorphic forms as impurities, or chiral HPLC
for enantiomeric impurities, the recommended validation characteristics in Table 1
under quantitative testing for impurities would apply. However, if Raman
spectroscopy or chiral HPLC are used for the purpose of identification or as specific
tests, the recommended validation characteristics listed for those types of tests
would apply.
표 1은 다양한 유형의 분석 절차를 밸리데이션할 때 고려해야 할 밸리데이션 특성 항목을
요약한 것이다. 동일한 방법을 여러 목적에 적용할 수 있다. 밸리데이션 정보는 시험의
목적을 뒷받침해야 한다. 예를 들어 다형성 불순물을 정량하기 위해 라만 분광법(Raman
spectroscopy)을 선택하거나 이성질체 불순물 분석을 위해 키랄 HPLC를 선택한다면, 표
1의 불순물 정량 시험에 제시된 권장 밸리데이션 특성 항목을 적용할 수 있다. 하지만 라만
분광법이나 키랄 HPLC를 확인 목적이나 특이 시험에 사용한다면, 그에 해당되는
밸리데이션 특성 항목을 적용할 수 있다.
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Table 1. Recommended Validation Characteristics of the Various Types of Tests.
Testing for
Impurities Type of Tests /
Characteristics Identification
Quantitative Limit
Assay
Dissolution (Measurement
Only), Content/Potency
Specific
Tests
Accuracy - + - + +4
Precision-
Repeatability
- + - + +4
Precision-
Intermediate
Precision
- +1 - +1 +4
Specificity +2 + + +5 +4
Detection Limit - -3 + - -
Quantitation Limit - + - - -
Linearity - + - + -
Range - + - + -
Robustness - + -3 + +4
주(NOTE):
- Signifies that this characteristic is not normally evaluated.
이 항목을 일반적으로 평가하지 않는다는 것을 의미한다.
+ Signifies that this characteristic is normally evaluated.
이 항목을 일반적으로 평가한다는 것을 의미한다.
1 In cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is
not needed.
재현성을 수행한 경우에는 실험실내정밀성이 필요하지 않다.
2 Lack of specificity for an analytical procedure may be compensated for by the
addition of a second analytical procedure.
어떤 분석 방법에 특이성이 없으면, 다른 분석 방법으로 보상될 수 있다.
3 May be needed in some cases.
때로 필요할 수 있다.
4 May not be needed in some cases.
때로 필요하지 않을 수 있다.
5 Lack of specificity for an assay for release may be compensated for by
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impurities testing.
출하 승인을 위한 정량 시험에 특이성이 없으면, 불순물 시험으로 보상될 수 있다.
a. 확인(Identification)
Identification analytical procedures may include tests such as IR, differential
scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), UV, and HPLC retention time. A
specific identification test should be included for the active ingredient whenever
possible. In cases where a nonspecific identification analytical procedure is
proposed for the active ingredient, two independent analytical procedures are
generally sufficient, if justified. For other identification tests (e.g., a chiral HPLC
retention time as confirmation for the presence of an enantiomer, chloride test for a
counterion) a single test is acceptable. This concept of the number of identification
tests is applicable to both the drug substance and drug product.
확인 분석 절차로는 IR, DSC(differential scanning calorimetry), XRD(X-ray diffraction),
UV, HPLC RT(retention time) 등의 시험이 있다. 가능하면 활성 성분의 특이 확인 시험을
포함시켜야 한다. 비특이적 확인 방법으로 활성 성분을 시험하고자 하는 경우, 타당성이
있으면 2개의 독립적인 분석 방법으로 충분할 수 있다. (이성질체의 존재 확인을 위한 키랄
HPLC RT나 반대 이온(counterion)의 염화물 시험 등) 다른 확인 시험인 경우에는 단일
시험도 허용된다. 확인 시험 개수와 관련된 이 개념은 약효 성분과 의약품 모두에 적용된다.
b. 불순물(Impurities)
The validation characteristics under quantitative testing for impurities, as described
in Table 1, apply, regardless of which methodology is used to quantitate impurities.
If the same analytical procedure is proposed as a limit test, validation
characteristics under limit testing for impurities will apply.
불순물의 정량을 위한 방법이건 아니건, 표 1의 불순물 정량 시험에 제시된 밸리데이션
특성 항목을 적용한다. 동일한 분석 방법을 한도 시험으로 사용하고자 한다면, 불순물 한도
시험의 밸리데이션 특성 항목을 적용한다.
c. 정량(Assay)
Assay includes the content of the active ingredient, preservative (if used), and
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measurement of content in dissolution and content uniformity samples.
활성 성분이나 보존제(해당되는 경우) 함량, 용출 및 함량 균일성 검체 중의 함량 시험이
있다.
d. 특이 시험(Specific Tests)
Specific tests to control the drug substance, excipient, or drug product can include
tests such as particle size analysis, droplet distribution, spray pattern, dissolution
(excludes measurement), optical rotation, and methodologies such as DSC, XRD,
and Raman spectroscopy. The validation characteristics may differ for the various
analytical procedures. For example, accuracy, repeatability, intermediate precision
and robustness should be evaluated for molecular size distribution gel permeation
chromatography (GPC).
약효 성분, 첨가물, 또는 의약품 관리를 위한 특이 시험에는, 입자 크기 분석, 드롭릿 분포,
스프레이 패턴, 용출(측정 제외), 선광도, 그리고 DSC, XRD, 라만 분광법 같은 것이 있다.
분석 방법에 따라 밸리데이션 특성 항목이 다를 수 있다. 예를 들어 GPC(molecular size
distribution gel permeation chromatography)인 경우에는 정확성, 반복성,
실험실내정밀성, 완건성을 평가해야 한다.
B. 공정서 수재 분석 절차(Compendial Analytical Procedures)
The suitability of a compendial analytical procedure must be verified under actual
conditions of use (21 CFR 211.194(a)(2)). Information to demonstrate that USP/NF
analytical procedures are suitable for the drug product or drug substance should be
included in the submission. Information on the specificity, intermediate precision,
and stability of the sample solution should be included. Compendial assay analytical
procedures may not be stability-indicating, and this should be considered when
developing the specification (see section III.C). For compendial items, additional
analytical procedures, such as impurities or osmolality, may be requested to
support the quality of the drug product or drug substance. These additional
analytical procedures should be validated (see section VII.A).
공정서 수재 분석 절차의 적합성을 실제 사용 조건에서 확인해야 한다(21 CFR
211.194(a)(2)). USP/NF 분석 절차가 의약품 또는 약효 성분에 적합함을 증명하는
자료를 제출해야 한다. 검액의 특이성, 실험실내정밀성, 안정성에 관한 정보를 포함시킨다.
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약전 수재 정량 분석 방법은 안정성 지시 방법이 아닐 수도 있으며, 규격을 개발할 때는
이런 점을 고려해야 한다(섹션 III.C 참조). 약전 수재 항목인 경우에 의약품이나 약효
성분의 품질을 뒷받침하기 위하여 불순물이나 삼투농도 같은 추가적인 분석 절차가 필요할
수 있다. 이러한 추가 분석 절차는 밸리데이션을 해야 한다(섹션 VII.A 참조).
VIII. 통계적 분석(STATISTICAL ANALYSIS)
A. 공통(General)
Methods validation includes an assessment of the adequacy of the analytical
procedure. Statistical analysis (e.g., linear regression analysis, relative standard
deviation) of methods validation data is often used to demonstrate the validity of
the method. The statistical procedures for the analysis of the validation data should
be determined prior to the start of any validation study. The procedure followed,
including the amount of data to collect and the criteria used in determining the
acceptability of the analytical procedure, should be specified.
분석 방법 밸리데이션은 분석 절차의 적절성 평가를 포함한다. 분석 방법 밸리데이션
데이터의 통계 분석(예, 선형 회귀 분석, 상대 표준 편차)을 통해 분석 방법의 유효성을
증명하기도 한다. 밸리데이션 데이터 분석을 위한 통계 절차를 밸리데이션 시작에 앞서
결정해야 한다. 수집 대상 데이터의 양과 분석 절차의 적합성 판단에 적용할 기준을 포함한
절차를 규정한다.
The raw methods validation data and statistical procedures used to analyze the raw
data should be provided and discussed in the sections on analytical procedures and
controls. All statistical procedures used in the analysis of the data should be based
on sound principles and be suitable for evaluating the dataset.
분석 방법 밸리데이션 기초 데이터와 이의 분석을 위한 통계 절차를 분석 절차 및 관리
섹션에서 기술하고 설명한다. 데이터 분석에 적용한 모든 통계 절차는 타당한 원칙에
근거해야 하며, 데이터세트의 평가에 적합해야 한다.
B. 비교 실험(Comparative Studies)
Comparative studies are performed to evaluate intermediate precision (e.g.,
different equipment, analysts, days). Comparative studies are also used to evaluate
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between laboratory variability (i.e., reproducibility) when an analytical procedure is
used in more than one laboratory or to compare and evaluate the precision and
accuracy of two analytical procedures (e.g., regulatory analytical procedure and an
alternative analytical procedure). When comparative studies are performed,
homogeneous samples from the same batch should be used, if feasible.
Comparative results should be statistically analyzed and discussed and any bias
explained.
실험실내정밀성(예, 서로 다른 설비, 시험자, 일자) 평가를 위해 비교 실험을 수행한다.
또한 하나의 분석 절차를 하나 이상의 시험실에서 사용할 때 시험실 사이의 편차(즉,
재현성)를 평가하거나 두 분석 절차의 정밀성과 정확성(예, 법적 분석 절차와 대체 분석
절차)을 비교하고 평가하기 위해 비교 실험을 하기도 한다. 비교 실험을 수행할 때는
가능하면 동일 배치의 균질한 검체를 사용해야 한다. 비교 실험 결과를 통계적으로
분석하여 기술하고, 편향성이 있으면 자세히 설명한다.
C. 통계 처리(Statistics)
For information on statistical techniques used in making comparisons, as well as
other general information on the interpretation and treatment of analytical data,
appropriate literature or texts should be consulted (see references).
비교에 적용한 통계 기법에 관한 정보와 분석 데이터의 해석과 처리에 관한 일반 정보에
대해서는, 관련 문헌을 참고한다(참고문헌 참조).
IX. 재밸리데이션(REVALIDATION)
When sponsors make changes in the analytical procedure, drug substance (e.g.,
route of synthesis), or drug product (e.g., composition), the changes may
necessitate revalidation of the analytical procedures. Revalidation should be
performed to ensure that the analytical procedure maintains its characteristics (e.g.,
specificity) and to demonstrate that the analytical procedure continues to ensure
the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug
product, and the bioavailability of the drug product. The degree of revalidation
depends on the nature of the change. When a different regulatory analytical
procedure is substituted (e.g., HPLC for titration), the new procedure should be
validated (see section VII).
스폰서가 분석 절차, 약효 성분(예, 합성 경로), 또는 의약품(예, 조성)을 변경하는 경우,
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그러한 변경에 따라 분석 절차의 재밸리데이션이 필요할 수 있다. 분석 절차가 특성(예,
특이성)을 유지하며 의약품의 생체이용률과 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도,
역가를 계속적으로 보증할 수 있음을 증명하기 위하여 재밸리데이션을 실시한다.
재밸리데이션의 정도는 변경의 특성에 따라 결정한다. 다른 법적 분석 절차로
대체한다면(예, 적정법을 HPLC로 대체), 새로운 절차를 밸리데이션해야 한다(섹션 VII
참조).
If during each use an analytical procedure can meet the established system
suitability requirements only with repeated adjustments to the operating conditions
stated in the analytical procedure, the analytical procedure should be reevaluated,
amended, and revalidated, as appropriate.
시험 중에 분석 절차에 명시된 조건을 반복적으로 조정해야 그 분석 방법이 확정된 시스템
적합성 기준을 충족시킬 수 있다면, 분석 방법을 재평가하고 수정하며 재밸리데이션한다.
FDA intends to provide guidance in the future on postapproval changes in analytical
procedures.
앞으로 분석 절차의 승인 이후 변경에 관한 가이드 문서를 발행할 예정이다.
X. 분석 방법 밸리데이션 패키지: 내용과 처리(METHODS VALIDATION
PACKAGE: CONTENTS AND PROCESSING)
Part of the methods validation process may include FDA laboratory analysis to
demonstrate that an analytical procedure is reproducible by laboratory testing. A
methods validation package (see X.A) and samples (see X.B) will be needed for this
process.
분석 방법 밸리데이션 프로세스의 일부로, FDA 시험소의 분석을 통해 분석 절차의
재현성을 증명하는 단계가 포함될 수 있다. 이런 경우에는 분석 방법 밸리데이션
패키지(X.A 참조)와 검체(X.B 참조)가 필요하다.
A. 분석 방법 밸리데이션 패키지(Methods Validation Package)
The methods validation package will usually include information copied from
pertinent sections of the application. To aid the review chemist, these copies should
retain the original pagination of the application sections.
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분석 방법 밸리데이션 패키지에는 일반적으로 신청 서류의 관련 섹션에 제시한 정보를
복사하여 포함시킨다. 심사자를 위해 이들 복사물은 신청서류 섹션의 원래 페이지 번호를
그대로 유지한다.
For ANDA and NDA products, the archival copy and extra copies of the methods
validation packages should be submitted with the application. For ANDAs and
related supplemental applications, one archival copy and two extra copies of the
methods validation package should be submitted. For NDAs and related
supplemental applications, one archival copy and three extra copies should be
submitted. For BLAs and PLAs, a separate methods validation package need not be
submitted. Information similar to that specified here should be included in the BLA
or PLA submission.
ANDA 및 NDA 제품인 경우에는 분석 방법 밸리데이션 패키지의 보관용 사본과 추가
사본을 신청서류와 함께 제출해야 한다. ANDA 및 관련 보완 서류를 제출할 때는, 분석
방법 밸리데이션 패키지 보관용 사본 1부와 추가 사본 2부를 제출한다. NDA 및 관련 보완
서류를 제출할 때는, 보관용 사본 1부와 추가 사본 3부를 제출한다. BLA 및 PLA인
경우에는 분석 방법 밸리데이션 패키지를 별도로 제출할 필요가 없다. 여기서 규정한 것과
유사한 문서를 BLA 또는 PLA 서류에 포함시킨다.
The methods validation package should include:
분석 방법 밸리데이션 패키지는 다음 사항을 포함해야 한다.
1. 제출 대상 검체 목록(Tabular List of All Samples to Be Submitted)
The list should include the lot number, identity (with chemical name and
structure where required for clarity), package type and size, date of
manufacture, and quantity of the samples.
로트 번호, 식별 정보(명확히 하기 위해 필요하다면 화학명과 구조), 포장 유형
및 크기, 제조 일자, 검체 수량을 정리한 목록을 만든다.
2. 분석 절차(Analytical Procedures)
A detailed description of each of the analytical procedures listed in the
specifications should be submitted. The description should be sufficient to
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allow the FDA laboratory analysts to perform the analytical procedure (see
section VI).
신청서류에 제시된 분석 절차 각각을 상세하게 설명한다. FDA 시험자가 해당
분석 절차를 수행하기에 충분한 정도로 기술해야 한다(섹션 VI 참조).
3. 밸리데이션 데이터(Validation Data)
Appropriate validation data to support the analytical procedures should be
submitted. Individual values as well as summary tables should be provided.
Representative instrument output and raw data and information regarding
stress studies should be included (see section VII).
분석 방법을 뒷받침하는 적절한 밸리데이션 데이터를 제출한다. 개별 수치와
요약표를 제공한다. 가혹 시험 관련 정보와 기초 데이터, 그리고 대표적인 장치
출력물을 포함시킨다(섹션 VII 참조).
4. 결과(Results)
The results obtained by the applicant for the submitted samples should be
provided. Alternatively, COAs could be submitted. The dates of analysis
should be stated.
제출한 검체에 대하여 신청업체가 확보한 결과도 제공해야 한다. 아니면 COA를
제출할 수도 있다. 분석 일자를 명시해야 한다.
5. 조성(Composition)
The components and composition of the drug product should be provided.
의약품 조성 및 원료 성분 정보를 제공한다.
6. 규격(Specifications)
The specifications for the drug substance and the drug product should be
included.
약효 성분 및 의약품 규격을 포함시킨다.
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7. MSDS(Material Safety Data Sheets)
The applicant should include material safety data sheets (MSDSs) for all
samples, standards, and reagents (29 CFR 1910.1200(g)). As appropriate,
MSDSs should be provided for other materials used in the analytical
procedures listed in the methods validation package. In the case of toxic or
hazardous materials, MSDSs should be posted on the outside of the
package to facilitate safe handling.
모든 검체, 표준품, 시약에 대하여 MSDS를 제출한다(29 CFR 1910.1200(g)).
분석 방법 밸리데이션 패키지의 분석 절차에 사용된 기타 물품에 대해서도
MSDS를 제공한다. 독성 또는 위험 물품인 경우에는 MSDS를 겉포장에 게시하여
안전하게 취급되도록 한다.
B. 검체의 선정 및 운송(Selection and Shipment of Samples)
On request from CDER, an NDA or ANDA applicant must submit samples of drug
product, drug substance, noncompendial reference standards, and blanks, so that
the suitability of the applicant's drug substance and drug product analytical
procedures can be evaluated by FDA laboratories (21 CFR 314.50(e) and
314.94(a)(10)). For BLAs and PLAs, representative samples of the product must be
submitted, and summaries of the results of tests performed on the lots represented
by the submitted sample must be provided (21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(vi)).
CDER의 요청이 있으면, NDA 또는 ANDA 신청업체는 의약품, 약효 성분, 공정서 미수재
참조 표준품, 블랭크 검체를 제출하여, 신청업체의 약효 성분 및 의약품 분석 절차가
적합한지 FDA 시험실에서 평가할 수 있도록 해야 한다(21 CFR 314.50(e) 및
314.94(a)(10)). BLA와 PLA인 경우에는 제품 대표 검체를 제출하고, 제출된 검체가
대표하는 로트에 대해 실시한 시험 결과를 요약하여 제공한다(21 CFR 601.2(a) 및
601.2(c)(1)(vi)).
For CDER products, the number of sets of samples that should be submitted for
methods validation will be identified in the instructions forwarded to the applicant
by the FDA laboratory. In general, the quantity of samples in each set should be
double the amount needed to carry out the testing as performed by the applicant.
Along with the drug substance and the drug product samples, the applicant should
submit internal standards, non-USP reference standards, samples of impurities,
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degradation products, and unusual reagents. A set of samples will be shipped to
each assigned laboratory.
CDER 제품인 경우에는 분석 방법 밸리데이션을 위해 제출해야 하는 검체 세트 수를 FDA
시험소가 신청업체에게 발송하는 서신에 명시한다. 일반적으로 세트별 검체의 수량은
신청업체가 수행하는 시험에 필요한 양의 두 배여야 한다. 약효 성분 및 의약품 검체와
함께, 신청업체는 내부표준물질, 비USP 참조 표준품, 불순물 검체, 분해산물, 일반적이지
않은 시약도 제출해야 한다. 검체 세트를 지정 시험소에 발송한다.
For biological products, CBER should be consulted on the submission of samples
and supporting materials.
생물학적제제인 경우에는 검체와 관련 물품 제출에 대하여 CBER과 협의한다.
Unless specified differently by the reviewer, samples from any batch, preferably
samples from an aged batch, may be selected for NDAs and NDA supplemental
applications. The submitted drug product samples should be from a batch made
with the proposed market formulation. For ANDAs and appropriate supplements, a
sample of the finished product from a batch being used to support approval of the
submission should be used. If a sample is selected from a batch not described in
the application, an amendment containing a copy of the batch record and certificate
of analysis should be provided to the ANDA. For supplements that do not require
submission and review of an exhibit batch record and associated data, any
commercial batch may be submitted. For biological products, samples from several
consecutively manufactured batches should be submitted.
심사자가 별도로 지정하지 않으면, 아무 배치에서나 검체를 취하여 NDA 및 NDA 보완
신청 시에 제출할 수 있지만, 오래된 배치의 검체를 선정하여 제출하는 것이 더 바람직하다.
의약품 검체는 예정 시판 조성으로 만든 배치에서 취한 것이어야 한다. ANDA 및 관련
보완 서류 제출 시에는, 해당 제출 서류의 승인을 뒷받침하는 최종 제품 배치의 검체를
제출한다. 신청서류에 기술되지 않은 배치에서 검체를 선정한다면, 배치 기록서 사본과
COA를 포함하는 보정 서류를 ANDA에 첨부해야 한다. 배치 기록서 및 관련 데이터의
제출과 검토가 필요하지 않은 보완 서류를 제출할 때는, 아무 배치에서 검체를 취하여
제출해도 된다. 생물학적제제인 경우에는 복수의 연속 생산 배치에서 검체를 취하여
제출해야 한다.
The drug product should be supplied in its original packaging. Bulk substances (e.g.,
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drug substances, impurities, excipients) should be stored in opaque nonreactive
containers. To prevent breakage during shipping, the samples should be adequately
packaged in a sturdy container. Samples shipped from outside the United States
should contain the appropriate customs forms to reduce delay in delivery.
의약품은 오리지널 포장 상태로 제공해야 한다. 벌크 성분(예, 약효 성분, 불순물,
첨가물)은 불투명한 비반응성 용기에 담아 보관한다. 운송 중의 파손 방지를 위해, 검체를
튼튼한 용기에 적절히 포장한다. 미국 이외의 지역에서 검체를 발송할 때는, 관련 통관
서류를 첨부하여 운송 지체를 최소화한다.
If special storage precautions (e.g., freezing, use of an inert gas blanket) are
required to protect sample integrity, arrangements should be made in advance with
the validating laboratory for scheduled direct delivery. If a sample is toxic or
potentially hazardous, the container should be prominently labeled with an
appropriate warning and precautionary handling instructions.
검체 완전성 보호를 위하여 특별한 보관상의 주의 사항(예, 냉동, 불활성 가스 블랭킷
사용)이 필요하다면, 밸리데이션 담당 시험소와 미리 협의하여 조치를 취한다. 독성이거나
위험성이 있는 검체라면, 적절한 경고 표시와 취급상의 주의 사항을 용기에 잘 보이도록
표시한다.
C. 각 당사자의 책임(Responsibilities of the Various Parties)
1. 신청업체(Applicant)
In the sections of the application on analytical procedures and controls, the
applicant should provide a name, address, telephone number, and
facsimile number so that samples can be requested. If this information is
not provided, the contact person and address listed in the NDA, ANDA, BLA,
or PLA submission will be used.
신청서류의 분석 절차 및 관리에 관한 섹션에 명칭, 주소, 전화번호, 팩스번호를
기재하여 검체를 요청할 수 있도록 해야 한다. 이 정보가 제공되지 않으면, NDA,
ANDA, BLA, PLA 제출 서류에 기재된 담당자와 그의 주소로 연락을 취하게 된다.
The methods validation packages should be compiled and submitted with
the NDA or ANDA submission. For BLAs and PLAs, a separate methods
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validation package need not be submitted.
NDA 또는 ANDA 제출 시에 분석 방법 밸리데이션 패키지도 제출한다. BLA와
PLA인 경우에는 별도의 분석 방법 밸리데이션 패키지를 제출할 필요가 없다.
When an FDA laboratory contacts the applicant for samples, the applicant
should provide FDA laboratories with the samples within 10 working days.
With the exception of sample delivery arrangements, all communications
concerning validation at the FDA laboratories should be made through or
with the knowledge of the review chemist for CDER applications, or the
BLA/PLA committee chair for CBER applications.
FDA 시험소가 신청업체에 연락하여 검체를 요구하면, 신청업체는 10업무일
이내에 검체를 FDA 시험소에 제공해야 한다. 검체 전달과 관련된 부분을
제외하면, FDA 시험소의 밸리데이션과 관련된 모든 연락은 CDER 담당 사안인
경우에는 심사자를 통하거나 심사자가 알고 있어야 하며, CBER 사안인 경우에는
BLA/PLA 위원회 의장을 통하거나 의장이 알고 있어야 한다.
2. 심사자(Review Chemist)
The review chemist will review the application to determine that the
analytical procedures are adequate to ensure the identity, strength, quality,
purity, and potency of the drug substance and/or drug product. Any
changes in the methods resulting from the review of the application may
require resubmission of the methods validation package. The review
chemist, in coordination with the appropriate FDA laboratories, will decide
which analytical procedures are to be validated. Comments from the FDA
laboratories, if any, will be forwarded by the review chemist to the
applicant on completion of the studies by the laboratories.
심사자는 신청서류를 검토하여 분석 절차가 약효 성분 및/또는 의약품의 확인,
함량, 품질, 순도, 역가를 보증하기에 적절한지 판단한다. 신청서류 심사의 결과로
분석 방법에 변화가 발생하면, 분석 방법 밸리데이션 패키지를 다시 제출해야 할
수 있다. 심사자는 관련 FDA 시험소와 협조하여 어떤 분석 절차를
밸리데이션해야 하는지 결정한다. FDA 시험소의 의견은 시험소의 실험 완료 시에
심사자가 신청업체에게 발송한다.
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3. FDA 시험소(FDA Laboratory)
An FDA laboratory will contact applicants with instructions on the
submission of samples and the addresses to which samples should be
mailed. The laboratory will test the samples according to the submitted
analytical procedures to determine whether the analytical procedures are
acceptable for quality control and suitable for regulatory purposes. Results
and comments will be forwarded to the review chemist on completion of
the studies.
FDA 시험소는 검체 제출 및 검체 발송 주소와 관련한 사항을 신청업체에게
통보한다. 제출된 분석 방법에 따라 검체를 시험하여, 분석 방법이 품질 관리에
적절하며 규제 관점에서도 적합한지 판단한다. 실험이 종료되면 결과와 의견을
심사자에게 발송한다.
4. 실사자(Investigator)
The investigator inspects the analytical laboratory testing sites where the
release and stability testing are performed to ensure that the analytical
procedures are performed in compliance with CGMP/GLP.
실사자는 출하 승인 시험 및 안정성 시험을 실시하는 시험 장소를 실사하여, 분석
절차가 CGMP/GLP에 맞게 시행되는지 확인한다.
XI. 방법(METHODOLOGY)
Sections II through IX provide general information on the submission of analytical
procedures and methods validation information, including validation characteristics.
Additional information on certain methodologies is provided below.
섹션 II부터 IX까지는 밸리데이션 특성 항목을 포함하여 분석 절차 및 분석 방법
밸리데이션 정보 제출에 관한 일반 사항을 제시했다. 이제부터는 특정 방법에 대한
추가적인 사항을 설명한다.
A. HPLC(High-Pressure Liquid Chromatography)
The widespread use of HPLC analytical procedures and the multitude of commercial
sources of columns and packings frequently have created problems in assessing
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comparability. Many of the following points may also apply to other
chromatographic analytical procedures.
HPLC 분석 방법이 광범위하게 사용되고 있으며 다양한 칼럼과 패킹 제품이 시중에서
판매되고 있어, 동등성을 평가하는데 문제가 되기도 한다. 다음 사항은 다른
크로마토그래피 분석 방법에도 적용할 수 있다.
1. 칼럼(Column)
The following characteristics are useful for defining a particular column and,
if known, should be included in the analytical procedure description. If
method development has indicated that columns from only one
commercial source are suitable, this information should be included as part
of the analytical procedure. If more than one column is suitable, a listing
of columns found to be equivalent should be included.
특정 칼럼을 규정할 때 다음의 특성 요소가 도움이 되며, 가능하면 분석 절차
설명에 포함해야 한다. 한 곳에서 구입한 칼럼만이 적합한 것으로 분석 방법 개발
과정에서 나타난다면, 이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나
이상의 칼럼이 적합하다면, 동등한 것으로 밝혀진 칼럼 목록을 포함한다.
a. 칼럼 변수(Column Parameters)
• Material: glass, stainless steel, plastic
재질: 유리, 스테인레스 스틸, 플라스틱
• Dimensions: length, inner diameter
크기: 길이, 내경
• Frit size
프릿 크기
• Filter type
필터 유형
• Precolumn and/or guard column type, if used
프리칼럼 및/또는 가드 칼럼 유형(해당되는 경우)
b. 패킹 재료(Packing Material)
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• Particle type: size, shape, pore diameter
입자 유형: 크기, 형태, 공극 크기
• Surface modification (e.g., bonded surface type, surface coverage,
percent carbon, additional silylation)
표면 변형(예, bonded surface type, surface coverage, percent carbon,
additional silylation)
• Recommended pH range for column use
칼럼 사용을 위한 권장 pH 범위
2. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)
Each analytical procedure submitted should include an appropriate number
of system suitability tests defining the critical characteristics of that
system. Criteria for all system suitability testing should be provided. The
system suitability tests listed below are defined in CDER's reviewer
guidance on Validation of Chromatographic Methods (November 1994).
제출하는 분석 절차별로 그 시스템의 핵심 특성 요소를 규정한, 적절한 수의
시스템 적합성 테스트를 포함시켜야 한다. 모든 시스템 적합성 테스트의 허용
기준을 제공해야 한다. 아래의 시스템 적합성 테스트는 CDER의 심사자 가이드
문서(Validation of Chromatographic Methods, 1994년 11월)에 규정되어 있다.
• Tailing factor
테일링 계수
• Relative retention
상대 유지
• Resolution
분리도
• Relative standard deviation (RSD)
상대 표준 편차
• Capacity factor
용량 인자
• Number of theoretical plates
이론단수
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The RSD is normally performed at the beginning of the run. However, for
assays with lengthy run times or as otherwise justified by the applicant,
the reported average may be taken from injections at the beginning and
end of the run, or at the beginning, middle, and end of the run.
RSD는 일반적으로 가동 시작 시점에 구한다. 하지만 가동 시간이 오래 걸리는
분석이나 신청업체가 타당성을 별도로 입증하는 경우에는, 초기와 말기 또는
초기와 중기, 말기에 주입하여 평균값을 구할 수 있다.
If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution
between the internal standard and one or more active ingredients should
be specified. If the analytical procedure is used to control the level of
impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the
closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,
should be given.
내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의
최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,
활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로
밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.
3. 운전 변수(Operating Parameters)
The sequence of injection of blanks, system suitability standards, other
standards, and samples should be defined. Flow rates, temperatures, and
gradients should be described.
블랭크, 시스템 적합성 표준물질, 기타 표준물질, 검체의 주입 순서를 규정한다.
이동 속도, 온도, 농도구배를 기술해야 한다.
Complete details should be provided for the preparation of the mobile
phase, including the order of addition of the reagents and the methods of
degassing and filtration. The effect of adjustments in mobile phase
composition on retention times should be included in the analytical
procedure. The rationale for the use of precolumns and/or guard columns
should be provided and justified. Any special requirements, such as the
use of inert tubing or injection valves, should be specified.
시약 투입 순서와 가스 제거 및 여과 방법을 포함하여 이동상의 조제 방법을
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상세하게 설명한다. 이동상 조성의 조정이 유지 시간에 미치는 영향을 분석
절차에 포함시켜 설명한다. 프리칼럼 및/또는 가드 칼럼의 사용 근거를 제시하고
그 타당성을 설명한다. 비활성 튜빙 및 주입 밸브의 사용 등 특별한 기준이
있으면 구체적으로 제시한다.
B. GC(Gas Chromatography)
At a minimum, the following parameters should be included in the description of a
GC procedure. Additional parameters should be specified if required by the
analytical procedure. If method development has indicated that columns from only
one commercial source are suitable, this information should be included as part of
the analytical procedure. If more than one column is suitable, a listing of columns
found to be equivalent should be included.
GC 절차를 설명할 때는 최소한 다음 사항을 포함해야 한다. 필요에 따라서는 추가 변수를
규정한다. 한 곳에서 구입한 칼럼만이 적합한 것으로 분석 방법 개발 과정에서 나타난다면,
이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나 이상의 칼럼이 적합하다면, 동등한
것으로 밝혀진 칼럼 목록을 포함한다.
1. 칼럼(Column)
• Column dimensions: length, internal diameter, external diameter
칼럼 크기: 길이, 내경, 외경
• Stationary phase
고정상
• Column material (e.g., silica, glass, stainless steel)
칼럼 재질(예, 실리카, 유리, 스테인레스 스틸)
• Column conditioning procedure
칼럼 컨디셔닝 절차
2. 운전 변수(Operating Parameters)
• Gases: purity, flow rate, pressure
가스: 순도, 이동 속도, 압력
• Temperatures: column, injector, detector (including temperature
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program, if used)
온도: 칼럼, 주입장치, 검출장치(해당되는 경우에는 온도 프로그램 포함)
• Injection (e.g., split, splitless, on-column)
주입(예, 분할 주입, 비분할 주입, 온칼럼 주입)
• Detector
검출 장치
• Typical retention time and total run time
대표적인 유지 시간 및 총 가동 시간
3. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)
Appropriate system suitability criteria should be defined and included in all
analytical procedures.
적절한 시스템 적합성 기준을 규정하고 모든 분석 절차에 포함시켜야 한다.
If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution
between the internal standard and one or more active ingredient should be
specified. If the analytical procedure is used to control the level of
impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the
closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,
should be given.
내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의
최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,
활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로
밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.
The RSD is normally performed at the beginning of the run. However, for
assays with lengthy run times or as otherwise justified by the applicant,
the reported average may be taken from injections at the beginning and
end of the run, or beginning, middle, and end of the run.
RSD는 일반적으로 가동 시작 시점에 구한다. 하지만 가동 시간이 오래 걸리는
분석이나 신청업체가 타당성을 별도로 입증하는 경우에는, 초기와 말기 또는
초기와 중기, 말기에 주입하여 평균값을 구할 수 있다.
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C. 분광광도법, 분광분석법, 분광법, 기타 관련 방법(Spectrophotometry,
Spectroscopy, Spectrometry and Related Physical Methodologies)
These analytical procedures include, but are not limited to, IR spectrophotometry,
near IR spectrophotometry (NIR), UV/visible spectrophotometry (UV/Vis), atomic
emission and atomic absorption, NMR, Raman spectroscopy, MS, and XRD.
이런 분석 방법으로는 IR(IR spectrophotometry), NIR(near IR spectrophotometry),
UV/Vis(UV/visible spectrophotometry), AES(atomic emission) 및 AAS(atomic
absorption), NMR, 라만 분광법(Raman spectroscopy), MS, XRD 등이 있다.
Spectrometric analytical procedures may not be stability-indicating. The bias of the
analytical procedure should be evaluated by comparing it with a chromatographic
procedure, where appropriate. When manually operated equipment is used, the
description of the analytical procedure should include an acceptance criterion for
the amount of time that may elapse between sampling and reading. Appropriate
system suitability and/or calibration testing is recommended. Validation criteria
should include specificity (demonstrating no interference of placebo), linearity,
repeatability, intermediate precision, and robustness.
이들 분광분석 방법은 안정성 지시성이 없을 수도 있다. 적절한 경우에는 크로마토그래피
방법과 비교함으로써, 이들 분석 절차의 편향성을 평가해야 한다. 수동 조작 설비를
사용한다면, 샘플링과 판독 사이의 시간에 대한 허용 기준도 포함하여 분석 절차를
설명해야 한다. 적절한 시스템 적합성 및/또는 교정 테스트도 권고한다. 특이성(위약의
방해가 없음을 증명), 직선성, 반복성, 실험실내정밀성, 완건성을 밸리데이션 기준에
포함시킨다.
D. CE(Capillary Electrophoresis)
At a minimum, the parameters listed below should be specified for a capillary
electrophoretic analytical procedure. Additional parameters may be included as
required by the procedure. If method development has indicated that capillaries
from only one commercial source are suitable, this information should be included
as part of the analytical procedure. If more than one capillary is suitable, a listing of
capillaries found to be equivalent should be included.
CE 분석 절차를 설명할 때는 최소한 다음 사항을 포함해야 한다. 필요에 따라서는 추가
변수를 규정한다. 한 곳에서 구입한 모세관(capillary)만이 적합한 것으로 분석 방법 개발
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과정에서 나타난다면, 이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나 이상의
모세관이 적합하다면, 동등한 것으로 밝혀진 모세관 목록을 포함한다.
1. 모세관(Capillary)
• Capillary dimensions: length, length to detector, internal diameter,
external diameter
모세관 크기: 길이, 검출장치까지의 길이, 내경, 외경
• Capillary material
모세관 재질
• Capillary internal coating (if any)
모세관 내부 코팅(해당되는 경우)
2. 운전 변수(Operating Parameters)
• Capillary preparation procedure: procedure to be followed before the
first use, before the first run of the day, before each run (e.g., flush
with 100 millimolar sodium hydroxide, flush with running buffer)
모세관 준비 절차: 첫 사용 이전, 당일의 첫 사용 이전, 매 가동 이전에
준수해야 할 절차(예, 100 mM 수산화나트륨으로 플러싱, 완충액으로
플러싱)
• Running buffer: composition, including a detailed preparation
procedure with the order of addition of the components
완충액: 조성(성분 투입 순서와 상세한 조제 방법 포함)
• Injection: mode (e.g., electrokinetic, hydrodynamic), parameters
(e.g., voltage, pressure, time)
주입: 모드(예, 동전기, 유체역학), 변수(예, 전압, 압력, 시간)
• Detector
검출장치
• Typical migration time and total run time
대표적인 이동 시간 및 총 가동 시간
• Model of CE equipment used
CE 설비 모델
• Voltage (if constant voltage)
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전압(정전압인 경우)
• Current (if constant current)
전류(정전류인 경우)
• Polarity (e.g., polarity of electrode by detector)
극성(예, 검출장치별 전극 극성)
3. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)
Each analytical procedure should include the appropriate system suitability
tests defining the critical characteristics of that system. Other parameters
may be included at the discretion of the applicant.
제출하는 분석 절차별로 그 시스템의 핵심 특성 요소를 규정한, 적절한 시스템
적합성 테스트를 포함시켜야 한다. 신청업체의 판단에 따라 다른 변수도 포함시킬
수 있다.
If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution
between the internal standard and one or more active ingredient should be
specified. If the analytical procedure is used to control the level of
impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the
closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,
should be given.
내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의
최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,
활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로
밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.
E. 선광도(Optical Rotation)
Optical rotation is used for the measurement of stereochemical purity. Visual
polarimeters rely on a monochromatic source, which traditionally was sodium D, but
has expanded to virtually any wavelength.
선광도 시험은 입체화학적 순도를 측정하기 위한 것이다. 선광계는 단색광원을 바탕으로
하는데, 단색광원은 D형 나트륨을 사용했지만 거의 모든 파장까지 확대되었다.
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If measurements are to be made at a wavelength other than sodium D, an
explanation for selecting the wavelength should be given, along with a comparison
of the specific rotation at sodium D and the wavelength to be used. Circular
dichroism (CD) spectra may suffice for this purpose. In addition to the provisions of
USP <781>, procedures for measurement of specific rotation should include the
solvent, concentration, and, for aqueous solutions, the pH to which the solution
should be adjusted. The conditions and equipment should be shown to be suitable
to confirm the stereochemical identity of a racemate or an enantiomer.
D형 나트륨 이외의 파장에서 측정한다면, D형 나트륨과 사용 예정 파장에서의 비선광도
비교와 함께 그 파장의 선정에 대해 설명한다. CD(circular dichroism) 스펙트럼이 이
목적을 충족시킬 수 있다. USP <781> 이외에도, 비선광도 측정 절차는 용매, 농도,
그리고 액상 용액인 경우에는 용액의 pH를 포함해야 한다. 조건과 설비는 라세미체나
거울상 이성질체의 입체화학적 동질성을 확인하기에 적합함이 증명되어야 한다.
The enantiomeric purity can be expressed as enantiomeric excess (e.e.), using the
following formula as an example:
다음의 공식(예)을 적용하여 거울상 이성질체 순도를 ee(enantiomeric excess)로 표현할
수 있다.
e.e. = 100% * {{M} - [m]}/{[M] + [m]}
where [M] and [m] are the concentrations of the major and minor enantiomers,
respectively. This yields values of zero for a racemate and 100 percent for a pure
enantiomer. An intermediate concentration gives intermediate values; for example,
97:3 would give an e.e. of 94 percent.
[M]과 [m]은 각기 주요 거울상 이성질체와 소수 거울상 이성질체의 농도를 의미한다. 이
공식으로 라세미체는 "0", 순수 거울상 이성질체는 "100%"의 값이 나온다. 중간
농도에서는 중간값이 나온다. 예를 들어 97:3이면 ee가 94퍼센트이다.
Appropriate system suitability and/or calibration testing is recommended. Validation
criteria should include specificity, and intermediate precision.
적절한 시스템 적합성 및/또는 교정 테스트가 필요하다. 밸리데이션 기준에 특이성과
실험실내정밀성을 포함한다.
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F. 입자 크기 분석 관련 방법(Methodologies Relating to Particle Size
Analysis)
Particle size analysis is an important element for quality control and regulatory
evaluation of certain drug substances and drug products. The normal concepts of
validation may differ for particle size methodologies as compared to other analytical
methodologies such as HPLC. However, a standard mixture may be used for
calibration.
입자 크기 분석은 일부 약효 성분과 의약품의 품질 관리 및 법적 평가에 있어서 중요한
요소이다. HPLC 같은 다른 분석 방법과 비교하면, 입자 크기 분석 방법은 밸리데이션의
개념이 다를 수 있다. 하지만 교정에 표준 혼합물을 사용할 수 있다.
Particle size evaluation can include characteristics of size, morphology, surface, and
population of particles. The following parameters are useful for describing particle
size analysis for characterization of drug substances and drug products.
입자 크기 평가에 입자 크기, 형태, 표면, 집단 특성이 포함될 수 있다. 약효 성분 및
의약품의 특성 분석을 위하여 입자 크기 분석을 설명하는데 다음 변수가 유용할 수 있다.
1. 입자 크기 분석 방법(Particle Size Methods)
Types of particle size methods include, but are not limited to:
입자 크기 분석 방법 유형은 다음과 같지만 이에 국한되지 않는다.
a. 전체 입자 집단을 평가하는 비분획 방법(Nonfractionation methods that
evaluate an entire population of particles)
• Microscopy (optical, electron)
현미경(광학, 전자)
• Light scattering (dynamic, photon correlation, laser diffraction)
광산란(동적, 광자 상관, 레이저 회절)
• Electrozone sensing
EZS(electrozone sensing)
• Photozone sensing
PZS(photozone sensing)
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b. 크기를 바탕으로 입자를 분리하는 물리적 기법을 활용한 분획
방법(Fractionation methods that use physical techniques to separate
particles on the basis of size)
• Sieving
체
• Cascade impactor
다단계 충돌장치
• Sedimentation
침강
• Size exclusion chromatography
크기 배제 크로마토그래피
2. 교정 및 밸리데이션 특성(Calibration and Validation Characteristics)
To ensure proper instrument operation, the system should be calibrated
according to the manufacturer's and/or the laboratory's specification, as
appropriate.
장치의 적절한 작동을 보장하기 위하여, 제작업체 및/또는 시험실의 규격에 따라
시스템을 교정해야 한다.
The methods validation usually involves evaluation of intermediate
precision and robustness. Assurance should be provided that the data
generated are reproducible and control the product's quality. See
additional information in sections V and VII.
분석 방법 밸리데이션을 수행할 때는 일반적으로 실험실내정밀성과 완건성을
평가한다. 데이터의 재현성과 제품 품질 관리가 보장되어야 한다. 섹션 V 및
VII를 참조한다.
G. 용출(Dissolution)
The equipment used for dissolution is covered by USP <711> or USP <724>. The
dissolution procedure description and validation should include the following.
용출 시험 장비는 USP <711> 또는 USP <724>를 참고한다. 용출 시험 절차 설명과
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밸리데이션에는 다음 사항이 포함되어야 한다.
1. 용출 매체(Dissolution Medium)
A brief discussion of the reasons for selecting the medium.
용출 매체의 선정 근거를 간략하게 설명한다.
2. 절차(Procedure)
A dissolution test consists of a dissolution procedure and method of
analysis (automated on-line analysis or manual sampling followed by HPLC
analysis). The written procedure should cover the following items:
용출 시험은 용출 절차와 분석 방법(자동 온라인 분석 또는 수동 샘플링 이후의
HPLC 분석)으로 구성된다. 다음 사항을 포함하여 절차를 설명한다.
• Apparatus
장치
• Preparation of standard
표준액 조제
• Preparation of sample
검액 조제
• Method of analysis (e.g., UV, HPLC)
분석 방법(예, UV, HPLC)
• Sampling procedure (e.g., intervals, filtration, handling of samples,
dilutions)
샘플링 절차(예, 간격, 여과, 검체 취급, 희석)
• Calculations
계산
• Acceptance criteria
허용 기준
Regardless of the method of analysis, system suitability criteria should be
described. Blank and standard solution spectra or chromatograms should
be included.
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어떤 분석 방법을 채택하건, 시스템 적합성 기준을 기술해야 한다. 블랭크와
표준액 스펙트럼 또는 크로마토그램을 포함해야 한다.
3. 밸리데이션 특성(Validation Characteristics)
Both the dissolution procedure and the method of analysis should be
validated.
용출 절차와 분석 방법을 모두 밸리데이션해야 한다.
The time needed for the completion of the sample analysis should be
stated in the procedure. Data should be submitted to support the stability
of the dissolution sample during the procedure. If filters are used on-line
or during sample preparation, appropriate recovery studies should be
performed and documented and any bias should be addressed.
검체 분석 완료까지 걸리는 시간을 명기한다. 분석 과정 중의 용출 검체 안정성을
뒷받침하는 데이터를 제출한다. 필터를 온라인으로 사용하거나 검체 조제 중에
사용한다면, 적절한 회수 실험을 수행하고 문서화하며 편향성이 있으면 이에
대해서도 설명한다.
H. 기타 장치(Other Instrumentation)
1. 자체 개발 장치(Noncommercial Instrumentation)
FDA encourages the development and use of the most appropriate
instrumentation. However, the use of rare or exotic systems not only
places an undue burden on the regulatory laboratory, but also may delay
the validation process.
가장 적절한 장치를 개발하여 사용한다. 하지만 희귀하거나 특이한 시스템을
채택하면, 규제 기관 시험소에 과도한 부담을 주며 밸리데이션 과정이 지연될
수도 있다.
When noncommercial instrumentation is used, the instrumentation should
be capable of being constructed from commercially available components
at a reasonable cost, if possible. For unique methodologies or
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instrumentation requiring contract fabrication, the applicant's cooperation
with the FDA laboratories in helping facilitate duplication of the analytical
procedure is important. In addition to design and equipment specifications,
complete performance assessment procedures should be provided. Such
systems may be found suitable for regulatory use.
자체 개발 장치를 사용한다면, 가능하면 합리적인 비용으로 시중에서 컴포넌트를
구입하여 그 장치를 제작할 수 있어야 한다. 특별 주문 제작이 필요한 장치나
독특한 방법이라면, 신청업체는 FDA 시험소와 협조하여 분석 절차를 재현하는데
도움이 되도록 하는 것이 중요하다. 디자인과 설비 규격 이외에도, 완벽한 성능
평가 절차도 제공해야 한다. 그런 시스템은 규제 목적에 적합한 것으로 판단될
수도 있다.
2. 자동 분석 절차(Automated Analytical Procedures)
The use of automated analytical procedures, although desirable for control
testing, may lead to delay in regulatory methods validation because FDA
laboratories have to assemble and validate the system before running
samples. To avoid this delay, applicants should demonstrate the
equivalence of a manual procedure to the automated procedure based on
the same principle whenever possible.
자동 분석 절차는 품질 관리 시험 목적에서는 바람직하지만, 법적 분석 방법
밸리데이션의 지체를 유발할 수 있다. FDA 시험소가 그 시스템을 구축하고
밸리데이션을 한 다음에야 검사를 시작할 수 있기 때문이다. 이런 지체를
피하려면, 신청업체는 가능하면 동일한 원리를 바탕으로 한 수동 절차와 자동
절차의 동등성을 증명해야 한다.
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첨부 A(ATTACHMENT A)
NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 서류의 내용
(NDA, ANDA, BLA, AND PLA SUBMISSION CONTENTS)
The information relating to analytical procedures and methods validation that
should be submitted in NDAs, ANDAs, BLAs, and PLAs is identified below with a
cross-reference to the section of this guidance that provides recommendations
and/or discussion on the topics.
NDA, ANDA, BLA, PLA에 포함시켜 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션과
관련된 정보에 관한 권고 사항이나 설명을 제시하고 있는 이 가이드 문서의 해당 섹션을
정리하면 아래와 같다.
Information that should be included in the analytical procedures and controls
sections.
분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜야 할 정보.
• Reference standard information Section IV
참조 표준품 정보 섹션 IV
• Analytical procedures Section III, VI
분석 절차 섹션 III, VI
• Validation data Section VII
밸리데이션 데이터 섹션 VII
• Stress studies Section VII.A.2.c
가혹 시험 섹션 VII.A.2.c
• Instrument output/raw data for impurities Section VII.A.2.b
불순물 기초 데이터/장치 출력물 섹션 VII.A.2.b
• Statistical analysis Section VIII
통계 분석 섹션 VIII
• Revalidation, as needed Section IX
재밸리데이션 섹션 IX
Information that should be included in the methods validation package5
5 For BLAs and PLAs, a separate methods validation package need not be
submitted. Information similar to what is listed here should be included in the
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분석 방법 밸리데이션 패키지에 포함시켜야 할 정보.
• Contents of the MV Package Section XI
분석 방법 밸리데이션 패키지의 내용 섹션 XI
• Representative instrument output/data Section VII.A.2.c
for stress studies
가혹 시험 대표 장치 출력물/데이터 섹션 VII.A.2.c
• Representative instrument output and raw
data for initial and oldest sample of a batch Section VII.A.2.b
초기 배치 및 가장 오래된 배치 검체의
기초 데이터와 대표적인 장치 출력물 섹션 VII.A.2.b
Information that should be included in the stability section
안정성 섹션에 포함시켜야 할 정보
• Stress study designs and results Section VII.A.2.b
가혹 시험 디자인 및 결과 섹션 VII.A.2.b
• Reference (volume and page number of
submission) to instrument output and raw
data submitted to the section dedicated
to analytical procedures and controls Section VII.A 2.c
분석 절차 및 관리 섹션에 포함된 기초 데이터
및 장치 출력물의 참조 표시(볼륨/페이지 번호) 섹션 VII.A.2.c
BLA or PLA submission.
BLA와 PLA인 경우에는 별도의 분석 방법 밸리데이션 패키지를 제출할 필요는 없다.
여기에 제시된 것과 유사한 정보를 BLA나 PLA 제출 서류에 포함시킨다.
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첨부 B(ATTACHMENT B)
분석 방법 밸리데이션 문제와 지체
(METHODS VALIDATION PROBLEMS AND DELAY)
Listed below are examples of common problems that can delay successful validation.
성공적인 밸리데이션의 지체를 유발할 수 있는 일반적인 문제점의 예를 정리하면 아래와
같다.
• Failure to provide a sample of a critical impurity, degradation product,
internal standard, or novel reagent
핵심 불순물, 분해산물, 내부표준물질, 또는 신규 시약 검체의 미제출.
• Failure to submit well-characterized reference standards for noncompendial
drugs
특성 분석을 철저히 한 참조 표준품 또는 공정서 미수재 의약품 미제출.
• Failure to provide sufficient detail or use of unacceptable analytical
procedures. For example:
인정할 수 없는 분석 절차의 활용 또는 충분한 정보 미제출.
• Use of arbitrary arithmetic corrections
임의적인 산술적 보정
• Failure to provide system suitability tests
시스템 적합성 테스트 자료 미제공
• Differing content uniformity and assay analytical procedures without
showing equivalence factors for defining corrections as required by
the current USP chapter <905> - Uniformity of Dosage Units
USP <905> - 함량균일성에서 요구하는 보정을 위한 등가 계수를 제시하지
않고, 함량 균일성과 정량 분석 절차가 서로 다른 경우.
• Failure to submit complete or legible data. For example:
완전한 또는 판독 가능한 데이터의 미제출.
• Failure to label instrument output to indicate sample identity
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장치 출력물에 검체 식별 정보 미표시
• Failure to label the axes
축 미표시
• Inappropriate shipping procedures. For example:
부적절한 운송 절차
• Failure to properly label samples
검체 라벨 부착 부적절
• Failure to package samples in accordance with product storage
conditions
제품 보관 조건에 맞지 않는 검체 포장
• Inadequate shipping forms (e.g., missing customs form for samples
from outside the United States)
부적절한 운송 서류(예, 미국 이외 지역에서 발송하는 검체의 경우에 통관
서류 누락)
• Failure to describe proper storage conditions on shipping containers
운송 용기에 적정 보관 조건 미기재
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참고문헌(REFERENCES)
FDA Documents6
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1998).
Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances (February 2000).
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of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products (Draft,
December 1997).
Guidance for Industry: Content and Format of Investigational New Drug
Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized,
Therapeutic, Biotechnology-derived Products (February 1995).
Guidance for Industry: Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for
Pharmaceutical Production (Draft, September 1998).
Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
(Draft, June 1998).
Guidance for Industry: Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls
Information for Synthetic Peptide Substances (November 1994).
Guidance for Industry: Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs
and Biologics (February 1987).
Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods (November 1994).
6 Draft guidances have been included for completeness only. As draft documents,
they are not intended to be implemented until published in final form.
초안 가이드 문서는 완전한 정보를 제공한다는 차원에서 포함시켰다. 최종본이 나올
때까지는 초안 문서를 강제하지 않는다.
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FDA CDER MAPP 5221.1 Requesting Methods Validation for ANDAs (November
1998).
International Conference on Harmonization Guidances
ICH Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 1994)
ICH Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products (November
1996)
ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms (May 1997)
ICH Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995)
ICH Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology (May 1997)
ICH Q3A: Impurities in New Drug Substances (January 1996)
ICH Q3B: Impurities in New Drug Products (May 1997)
ICH Q3C: Impurities: Residual Solvents (December 1997)
ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of
Biotechnological/Biological Products (July 1996)
ICH Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug
Substances and New Drug Products: Chemical Substances (Draft (Step 2)
November 1997)
ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products (March 1999)
U.S. Pharmacopeia/National Formulary
Chapter <621> Chromatography; US Pharmacopeia 23, United States
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Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994
Chapter <781> Optical Rotation, US Pharmacopea 23, United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville, MD: 1994
Chapter <1225> Validation of Compendial Methods; US Pharmacopeia 23, United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994
Interpretation and Treatment of Analytical Data; USP Pharmacopeial Forum, United
States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994, Volume 24, Number 5,
pp. 7051 - 7056
Other
Miller, J.C., J.N. Miller, and E. Horwood, Statistics for Analytical Chemistry, 3rd
edition, Prentice Hall, 1993.
Saunders, B.D., and R.G. Trapp, Basic and Clinical Biostatistics, 2nd edition,
Appleton and Lange, 1994.
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용어정의(GLOSSARY)
Acceptance Criteria: Numerical limits, ranges, or other suitable measures for
acceptance of the results of analytical procedures.
허용 기준: 분석 절차의 결과를 승인하는 수치 한계, 범위, 또는 기타 적합한 단위
Active moiety: The molecule or ion, excluding those appended portions of the
molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or
coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate,
or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological
action of the drug substance (21 CFR 314.108(a)). The active moiety is the entire
molecule or ion, not the active site.
활성 부분: 약물의 에스테르화를 유발하는 분자의 첨가 부위, 염(수소 결합 또는 배위
결합을 지닌 염 포함), 기타 약물의 비공유성 유도체(복합체, 킬레이트, 클라드레이트
화합물 등)를 제외하고, 약효 성분의 생리 활성 또는 약리 활성을 담당하는 분자 또는
이온(21 CFR 314.108(a)). 활성 부분은 "활성 부위(active site)"가 아니라 전체 분자
또는 이온에 해당된다.
Detection Limit: The detection limit of an individual analytical procedure is the
lowest amount of analyte in a sample that can be detected, but not necessarily
quantitated as an exact value.
검출 한계: 각 분석 절차의 검출 한계는 검체 중에 존재하는 분석 대상물의 검출 가능한
최저량이며, 반드시 정확하게 정량될 필요는 없다.
Drug Product: A finished dosage form, for example, a tablet, capsule, or solution
that contains a drug substance, generally, but not necessarily, in association with
one or more other ingredients (21 CFR 314.3(b)).
의약품: 일반적으로 약효 성분을 함유하고 있지만, 하나 이상의 다른 성분을 반드시
포함하지는 않는 최종 제형(예, 정제, 캡슐제, 액제)(21 CFR 314.3(b)).
Drug Substance/Active Ingredient: An active ingredient that is intended to
furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure,
mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure or any
function of the human body. The active ingredient does not include intermediates
used in the synthesis of such ingredient. The term includes those components that
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may undergo chemical change in the manufacture of the drug product and be
present in the drug product in a modified form intended to furnish the specified
activity or effect (21 CFR 210.3(b)(7) and 314.3(b)).
약효 성분/활성 성분: 약리학적 활성을 제공하거나, 질병의 진단, 치료, 경감, 처치, 또는
예방에 기타 직접적인 영향을 제공하거나, 신체 기능 또는 구조에 영향을 주기 위한 활성
성분. 그와 같은 성분의 합성에 사용된 중간물질은 활성 성분에 포함되지 않는다. 의약품
제조 중에 화학적 변화를 거칠 수 있으며 지정 활성 또는 효과를 제공하기 위해 변형된
형태로 의약품에 존재하기도 하는 성분도 포함한다(21 CFR 210.3(b)(7) 및 314.3(b)).
Placebo (or Blank): A dosage form that is identical to the drug product except
that the drug substance is absent or replaced by an inert ingredient or a mixture of
the drug product excipients quantitatively equivalent to those found in the drug
product dosage form.
위약(또는 블랭크): 의약품과 동일하지만 약효 성분이 없거나 불활성 성분이나 의약품
중에 존재하는 것과 양적으로 동등한 첨가물 혼합물로 대체된 제품.
Quantitation Limit: The quantitation limit of an individual analytical procedure is
the lowest amount of analyte in a sample that can be quantitatively determined
with suitable precision and accuracy. The quantitation limit is a parameter of
quantitative assays for low levels of compounds in sample matrices, and is used
particularly for the determination of impurities and/or degradation products.
정량 한계: 각 분석 절차의 정량 한계는 검체 중에 존재하는 분석 대상물을 적합한
정밀성과 정확성을 갖고 정량할 수 있는 최저량이다. 검체 매트릭스 중에 낮은 농도로
존재하는 화합물인 경우에는 정량 한계가 정량적 분석의 한 변수이며, 특히 불순물 및/또는
분해산물의 시험에 활용된다.
Reagent: For analytical procedures, any substance used in a reaction for the
purpose of detecting, measuring, examining, or analyzing other substances.
시약: 다른 성분의 검출, 측정, 검사, 또는 분석을 목적으로 반응에 사용되는 성분.
Specification: The quality standards (i.e., tests, analytical procedures, and
acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of
the drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, and
other components including container closure systems, and in-process materials.
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규격: 약효 성분, 의약품, 중간물질, 원료물질, 시약, 그리고 용기 마개 시스템을 포함한
다른 자재, 공정중물품의 품질 확인을 위하여 승인된 신청 서류에 포함된 품질 표준(즉,
시험 항목, 분석 절차, 허용 기준)
Spiking: The addition of a small known amount of a known compound to a
standard, sample, or placebo, typically for the purpose of confirming the
performance of an analytical procedure or the calibration of an instrument.
스파이킹: 어떤 분석 절차의 성능을 확인하거나 계측 장치의 교정을 위하여, 표준품, 검체,
또는 위약에 이미 알고 있는 화합물을 기지의 소량으로 추가하는 것.
Stability-Indicating Assay: A validated quantitative analytical procedure that can
detect the changes with time in the pertinent properties (e.g., active ingredient,
preservative level) of the drug substance and drug product. A stability-indicating
assay accurately measures the active ingredients without interference from
degradation products, process impurities, excipients, or other potential impurities.
안정성 지시 시험: 약효 성분 및 의약품의 관련 특성(예, 활성 성분, 보존제 함량)이 시간
경과에 따라 어떻게 변하는지 찾아낼 수 있는 밸리데이션된 정량적 분석 절차. 안정성 지시
시험 방법은 분해 산물, 공정 불순물, 첨가물, 또는 기타 잠재 불순물의 방해를 받지 않고
활성 성분을 정확히 측정한다.
Working Standard: A standard that is qualified against and used instead of the
reference standard (also known as in-house or secondary standard).
상용 표준품: 참조 표준품에 대비하여 적격성을 평가하고 참조 표준품 대신에 사용되는
표준품("사내 표준품" 또는 "이차 표준품"이라고도 함).