胃粘膜 –胃炎と胃癌 の拡大内視鏡診断の紹介拡大内視鏡とはレンズのズーム機能を用いて消化管粘膜を拡大して観察し、粘膜内の血管
単純ヘルペスウイルスと 宿主細胞膜との相互作用 -...
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単純ヘルペスウイルスと宿主細胞膜との相互作用
有井 潤
東京大学医科学研究所ウイルス病態制御分野
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ウイルスは細胞の中でしか増殖することができない
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真核細胞は、膜構造の内外を厳密に区分することで複雑な細胞内小器官を
形成している
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細胞内で増殖するウイルスにとって、細胞の膜構造は大きな障壁といえる
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ウイルスは細胞由来の膜を、自らにとって都合よく変化させる
抗ウイルス戦略の構築
細胞生物学への貢献
抗ウイルス戦略の構築
細胞生物学への貢献
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単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)
性器ヘルペス
口唇ヘルペス
脳炎
皮膚疾患
眼疾患
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HSV-1のウイルス粒子構造
エンベロープ
テグメント
カプシド
ウイルスDNA
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HSV-1の細胞内における感染環
From T. Mettenleiter et.al, Virus Research 2009
Nuclear egress
Secondary envelopment
Entry
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HSV-1は宿主細胞の膜を4回通過する必要がある
From T. Mettenleiter et.al, Virus Research 2009
Nuclear egress
Secondary envelopment
Entry
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HSV-1は宿主細胞の膜を4回通過する必要がある
From T. Mettenleiter et.al, Virus Research 2009
Nuclear egress
Secondary envelopment
Entry
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エントリーレセプターは、ウイルスの指向性や病態を決定する
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生体におけるHSV-1の主要なターゲットは上皮細胞と神経細胞である
神経細胞
上皮細胞
潜伏感染
初感染
回帰感染
脳炎
HSV
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HSV-1による細胞侵入は、4つの糖タンパク質が必要とされる
複雑な過程である
gDgH/gL
gB
gD receptor(HVEM、nectin1)
gB receptor(PILRa)
(T. Satoh et al, Cell 2008)
S. Connolly et al, Nat Rev Microbiol. 2011
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HSV-1は細胞表面でのfusionおよびendocytosisを介した
2種類の侵入経路を用いる
gDgH/gL
gB
PILRαの発現によって、HSV-1の細胞侵入をendocytosisからdirect fusionに切り替えることができる
J. Arii et al, J.Virol 2009 spotlight
PILRa
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生体におけるHSV-1の主要なターゲットは上皮細胞と神経細胞である
神経細胞
上皮細胞
潜伏感染
初感染
回帰感染
脳炎
HSV
免疫細胞?
PILRa
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PILRαへの結合は、gB T53/T480におけるO型糖鎖修飾が必要である
T53/T480
PILRa
gB
J. Wang et al, J.Virol 2010
gD receptor
PILRa
gB-T53A/T480A
(J. Arii et. al, J. Virol 2010)
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gB-T53A/T480A変異ウイルスは、PILRα依存的な細胞侵入のみが阻害されていた
PILRa
上皮細胞 神経細胞 単球繊維芽細胞
gB-T53A/T480AWild type
(J. Arii et. al, J. Virol 2010)
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gB-T53A/T480A変異は、マウス脳内接種モデルに
は影響を与えなかったが、マウス角膜炎モデルにおける病原性は低下していた
gB-T53A/T480AWild type
(J. Arii et. al, J. Virol 2010)
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生体におけるHSV-1の主要なターゲットは上皮細胞と神経細胞である
神経細胞
上皮細胞
HSV
免疫細胞
MAG (T. Suenaga et al PNAS 2010)
PILRα (T. Satoh et al, Cell 2008)
グリア細胞
上皮細胞や神経細胞への感染を説明するgB receptorは不明であった
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gBと共沈降する宿主因子を決定した
PILRa
IC-21
(Macrophage)
MEF
(繊維芽細胞)
gB-tag
gB
NMHC-IIA(Non-muscle myosin heavy chain IIA)
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NMHC-IIAの過剰発現は、HSV-1への感受性を増加させる
HL60
(J. Arii et al, Nature 2010)
HL60
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NMHC-IIAは、HSV-1侵入に伴って局在変化を起こす
2 minmock 0 minHSV-1
0min 2min
37℃4℃ NMHC-IIA relocalization
NMHC-IIA
(J. Arii et al, Nature 2010)
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mock HSV-1 HSV-1+ML-7
NM-IIAのリン酸化は、局在変化とHSV-1感染に必須である
NMHC-IIA
MLCK
ML-7
P
(J. Arii et al, Nature 2010)
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NMHC-IIAは、生体内におけるHSV-1の増殖と病原性発現に重要である
HSV-1+ML-7HSV-1
NMHC-IIA
MLCK
ML-7
P
(J. Arii et al, Nature 2010)
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エントリーレセプターは、ウイルスの指向性や病態を決定しうる?
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複数のgB receptorを使い分けることで、HSV-1は多様な細胞に感染することができる
神経細胞
上皮細胞
免疫細胞
MAG (T. Suenaga et al PNAS 2010)
PILRα (T. Satoh et al, Cell 2008)
グリア細胞
NMHC-IIB
NMHC-IIA(J. Arii et al, Nature 2010)
(J. Arii et al, J.Virol 2015)
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NMHC-IIAは、ほかのウイルスでも利用されている
Y. Sun et al, J. Virol 2013SFTSV
吸着 Fusion
NMHC-IIAMLCK
J. Gao et al, Sci Rep 2016PRRSV
D. Xiong et al, PNAS 2015EBV
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HSV-1は宿主由来の膜を4回通過する必要がある
From T. Mettenleiter et.al, Virus Research 2009
Nuclear egress
Secondary envelopment
Entry
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ウイルス出芽には、宿主由来の膜の変性と切断が必要である
v
v
変性
v
切断
HSV-1のsecondary envelopmentにおいて、膜変性を引き起こすウイルス因子は不明である
gD
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gDの過剰発現は、膜変性を引き起こす
GFP GFPGFPR3A
gD WT gD-R3A
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
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HSV-1 (F)
gDアルギニンクラスターへの変異は、secondary envelopmentを阻害する
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
![Page 32: 単純ヘルペスウイルスと 宿主細胞膜との相互作用 - …jsv.umin.jp/camp/14th/14th_slide1.pdf単純ヘルペスウイルスと 宿主細胞膜との相互作用 有井潤](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022060322/5f0d939b7e708231d43b0b00/html5/thumbnails/32.jpg)
gD-R3A HSV-1 (F)
gDアルギニンクラスターへの変異は、secondary envelopmentを阻害する
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
![Page 33: 単純ヘルペスウイルスと 宿主細胞膜との相互作用 - …jsv.umin.jp/camp/14th/14th_slide1.pdf単純ヘルペスウイルスと 宿主細胞膜との相互作用 有井潤](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022060322/5f0d939b7e708231d43b0b00/html5/thumbnails/33.jpg)
HSV-1感染細胞の表面には突起が形成される
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
HSV
-1(F
)M
ock
gD Cell surface Merge
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gDアルギニンクラスターは、感染細胞表面の突起形成に寄与する
HSV
-1(F
)gD
-R3
AM
ock
gD Cell surface Merge
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
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gDは、アルギニンクラスターを介して膜変性を引き起こし、
secondary envelopmentを促進する
(J. Arii et al, J.Virol 2016)
gD
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Acknowledgements
東京大学 医科学研究所
河岡義裕 五藤秀男尾山大明 秦裕子相良洋渡海紀子
川口寧 加藤哲久 小栁直人上間匡 森本智美神道慶子 広畑吉崇前田史雄 渡辺瑞季
東京大学 農学生命科学研究科
明石博臣東京大学 薬学研究科
三浦正幸 千原崇裕大阪大学 微生物病研究所
荒瀬尚 佐藤毅 末永忠広 王静九州大学 医学研究院
小野悦郎
Northwestern UniversityP.G. Spear
Oregon Health and Science UniversityD.C. Johnson
University of UtahW.I. Sundquist