Centres d’investigations cliniques

Pr Xavier DuvalCoordonnateur CIC

Bichat Claude Bernard

• Soutien logistique aux investigateurs (vs soutien promoteur type DRCI, cellule recherche Clinique INSERM) d’origine publique académique ou privée industrielle

• Conception, réalisation et analyse

• Projets de Recherche Clinique et en Santé (physiologie, physiopathologie, génétique, diagnostique, thérapeutique, épidémiologie, technologie…), dont leurs aspects « translationnels »

• Chez l’Homme sain ou malade

• Animation et formation à la recherche Clinique

Missions des CIC

• Modules Plurithématiques (-P): Axes thématiques (5 en moyenne) + plateforme

d’investigation…

• Modules Epidémiologie Clinique (-EC): Cohortes, registres, « méthodologie »…

• Modules intégrés en BioThérapies (-BT): Thérapie cellulaire et génique, vaccins…

• Modules innovations Technologiques (-IT): dispositifs médicaux, biomatériaux, imagerie…

Il existe 4 types de « modules » de CIC

Création des différents modules de CIC à l’occasion de 6 AAP Inserm/DGOS conduits

entre 1992 et 2010

(2004)

Bichat

Henri Mondor (94 Créteil)

Pitié- Salpêtrière

Necker Enfants Malades HEGP

Robert Debré

Saint-Louis

Paris Est

HEGP

Les 15-20

Cochin Pasteur

IGR/Curie (Villejuif/Paris)

Garches

CIC-P (27)

CIC-EC (9)

CIC-IT (8)

CIC-BT (10)

Lille

Rennes

Nantes Tours

Nancy

Strasbourg

Lyon

Montpellier Marseille

Bordeaux

Toulouse

Grenoble

Rouen

Dijon

Brest

Clermont-Ferrand

Besançon

Poitiers

Limoges Saint-Etienne

CIC plurimodumaires réunis en une entité

Modules de CIC

Saint-Pierre

Ile de la Réunion

Cayenne

Pointe-à-Pitre

Fort-de-France

Il existe 54 modules de CIC, regoupés dans 41 CIC « multimodulaires répartis dans 21 sites

hospitalo -universitaires

�Financement (MERRI, INSERM, projets académiques et industriels)

�Projet scientifique organisé autour d’axes thématiques regroupant des compétences pluridisciplinaires du site (partage d’expertise entre équipes de recherche labellisées –EPST/Université- et services cliniques)

Fonctionnement des CIC

Organisation des CIC

Recettes annuelles moyennes /module d’environ 1,2 M€

=> Budget total pour les 54 modules de CIC d’enviro n 60 M€ / an

2/3 appel à projets (PHRC, protocoles industriels...)

30% financement « MERRI » et 50% « Industrie »

Quel est le budget d’un CIC ?

Localisation des CIC• Spécificités de la structure

– Au milieu des pts hospitalisés• Vivier de recrutement: pts hospitalisés

– Au milieu des médecins/investigateurs– Ouvert sur l’extérieur:

• Patients ambulatoires• Volontaires sains

– Bénéficiant du plateau technique hospitalier• Biologie, imagerie, explorations fonctionnelles• Réanimation• Service d’urgence

– Possiblement ouverte 24/24 7/7

• Différents types de CIC– Monomodulaires– Plurimodulaires

• Différents modules– Investigation– Innovation technologique– Biothérapie– Epidémiologie clinique

• Différentes thématiques– Monothématique– Plurithématique

• Cœur du métier :– En dehors de CIC-EC, INVESTIGATIONCAD en contact avec le volontaires

Les locaux

• Lits d’hospitalisation• Pièces spécifiques d’explorations• Fauteuils de prélèvement• Matériel d’exploration

• Exploration au lit du malade en salle

Vaccination Phase II vaccin H5N1

Effet du NO sur réactivité bronchique

Descendants exposés au diabète de leur mère pendant la grossesse

Le personnel Hors CIC -EC

• Médecins de la structure• Investigateurs• Pharmaciens• Infirmières / cadre• Aides soignantes• Techniciens de laboratoire• Secrétaires

Qui travaille dans un CIC?

1 Module de CIC déclare en moyenne:- 34 personnes ( �12 ETP) - 2/3 « structure » (permanent)- 1/3 « projet » (non permanent) - 40% employés à >50% ETP

Modules -P et -IT: 15 ETP-EC et –BT: 8 ETP

Modules -P: 26 « permanents » -EC, -BT, -IT: 18 « permanents »

L’employeur est un CHU dans 60% des cas

� 1812 personnes référencées dans la liste de personnels CIC

� Tous les métiers de la recherche clinique

• Le personnel habituel d’un service de soin– Externe– Interne– Chef de clinique– Assistant– Praticiens hospitaliers– MCU-PH– PU-PH

Qui travaille dans un CIC?

• Personnels spécifiques de recherche– Chargés de projets– Techniciens de recherche clinique– Assistants de recherche clinique

Qui travaille dans un CIC?

• Du personnel d’un centre de méthodologie et de gestions– Chargés de projet– ARC– Data manager– Statisticiens

Qui travaille dans un CIC?

Des particularités en fonction des modules

• Robotique• Informaticien• Domotique• ….

• Des métiers de la recherche extrêmement variés

Investigation

• De la plus simple : prise de la TA• A la plus compliquée : mesure radioactive

de la réserve fonctionnelle rénale• De la recherche physiopathologique au

développement du médicament

Types de recherche

• Essais médicamenteux– Preuve de concept– Développement « industriel »de médicaments

• Phase 1• Phase 2• Phase 3• Phase 4

Typologie des études cliniques dans les CIC

2008 2009 2010 2011

Phase 1 125 178 178 199

Phase 2 289 389 431 499

Phase 3 481 590 740 837

Physiopathologie 511 635 843 851

Autre 430 514 580 682

24

• Tout type de médicaments– Du classique à la biothérapie– Comprimé oral, topique, perfusion continue– Monodose au traitement chronique– Vaccin / immunothérapie

• Biomatériaux

REALISATION ET SUIVICONCEPTION TRAITEMENT

DES DONNEESP

UB

LIC

AT

ION

Instruction technico-réglementaire

Contrôle de qualité et réglementaire

Saisie

Logistique de l’étude

Collection d’échantillons biologiques

Inclusion des patientsInvestigation clinique

Collection de données

Datamanagement

Analyse statistique

Rédaction des rapports statistiques

Conception scientifique

Conception méthodologique

Rédaction du protocole

Recherche de financements

BIOSTAT

CRB

CIC-PDEPIREC

CIC-ECBIOSTAT

DEPIREC

CIC-EC

CIC-P

CIC-EC

Typologie des études de recherche clinique menées dans les CIC

58% essais à finalité thérapeutique25% Etudes physiopathologie17% Etudes épidémiologie

Typologie des études de recherche clinique menées dans les CIC

54% études« translationnelle » (physiopathologie +phases précoces)46% études épidémiologiques + Phases III-IV

Typologie des études de recherche clinique menées dans les CIC

83% des essais «thérapeutiques» portent sur le médicament50% des études sont multicentriques1/3 des protocoles est coordonné par un CIC

CHU

INSERMInstitutionnel (Autres)

Industrie

Industrie

PHRC

Institutionnel (Autres)

RT (INSERM-DGOS)

CHU

ANR Europe

Qui promeut les protocoles des CIC (2008-2012) ?

Qui finance les protocoles des CIC (2008-2012) ?

?

?

60% promotion institutionnelle (majorité CHU)

60% financements institutionnels (PHRC, CHU)

Tutelles

• Ministère de la santé (DGOS)• Ministère de la recherche (Inserm)• Ministère de l’enseignement supérieur

(Université)

Evaluation• Sécurité des volontaires

– Structure soumise à autorisation de fonctionnement (autorisation de lieu de recherche valable 5 ans)

• Qualité des données produites– Monitoring– Audits promoteurs– Audits des tutelles– Inspections par les autorités de santé

nationales ou internationales

Evaluation scientifique

• Production scientifique (quantité, qualité)• Recherche en lien avec les structures de

recherche locales• Ouverture sur l’extérieur• Brevets, start-up

Bilan d’activité scientifique des CICPrès de 5000 protocoles (2008-12)� 20 projets par module et par an.

Neurosciences

Cardiovasculaire-Métabolisme

Cancer

Répartition des thématiques des protocoles

déclarés dans les CIC en fonction des ITMO

� 4 033 publications scientifiques

Indicateurs bibliométriques et brevets des CIC

Année Publications FI > 5 Top 1 % Top 10 %

2005-Août 2011 4033 1338 (33%) 198 (5 %) 719 (18 %)

2010 958 290 61 (6 %) 163 (17 %)

2009 750 222 35 (5 %) 128 (17 %)

� 81 brevets Modules -BT (40%) Modules -IT (40 %) Modules -P 20 %

Un travail en réseau

• Référentiel qualité commun– Manuel des bonnes pratiques cliniques– Partage de procédures– Audits croisés

• Un système de gestion des essais cliniques commun (logic CIC)

• Des réunions nationales bi annuelles• Une intégration dans le réseau F-CRIN et

E-CRIN

Réseau national et réseaux thématiques des CIC

Réseau national des CIC (coordonnateur + bureau)

Animation (3 réunions annuelles)Stratégie, groupes de travail …

Groupes de travail des CIC� Objectifs : Améliorer l’efficacité et la valeur ajoutée des CIC en partageant l’expérience et en accompagnant des projets collaboratifs.

� Activité des 3 groupes actifs : • Harmonisation des procédures (HP CIC) (50 personnes + comité de

pilotage): � Enquête qualité dans les CIC� Manuel de bonnes pratiques professionnelles (2010)� Réseau de 33 auditeurs internes et grille d’auto-évaluation� audits internes croisés (2011-12)� Préparation audits externes des tutelles (2013-14)

• Ethique : publication 2010 sur les consentements• SI : logiciel ETM• Chargés de Mission réseaux : consolidation des rése aux

� Principes des groupes : - Transversaux- Volontariat- Durée de vie du groupe = durée du projet

En pratique

Missions du CIC

• Conception des nouvelles recherches :

• Prestataire de service pour l’inclusion dans des recherches biomédicale au CIC investigation clinique :

– Promoteur institutionnel – Promoteur industriel

Conception d’une nouvelle recherche

• Idées scientifiques

– Un investigateur prend contact avec le médecin délégué

– Rédaction du protocole

– Recherche d’un financement ou présentation à un appel d’offres institutionnel INSERM ou AP-HP

Présentation d’une recherche biomédicale par un promoteur

industriel • Le protocole est déjà écrit• Cahier d’observation le plus souvent

électronique • Matériel pour l’étude (Kit de prélèvements)

Le CIC inclut et suit les volontaires

Aide ponctuel du CIC

• Remplissage des cahiers d’observation pour des recherches d’autres services,

• Gestion des prélèvements pour des recherches biomédicales d’autres services

Prestation du CIC

• Inclusion et suivi des patients – Quelque fois avec d’autres services

• Gestion des prélèvements de l’étude • Remplissage du cahier d’observation suivi

des SAE s’il y en a • Accompagnement du monitoring

Réalisation d’une recherche au CIC

• Passage obligatoire de toutes les recherches au comité technique :– Présentation de la recherche aux membres

du comité technique• Pertinence scientifique• Ethique• Faisabilité au CIC

Réalisation d’une recherche au CIC

• Visite de mise en place par le promoteur– Personnes en présence (CIC+ promoteur)– Contenu de la réunion

• Diaporama design de l’étude• Mise en place des circuits dans l’hôpital• Présentation des documents de l’étude cahier

d’observation • Présentation des médicaments de l’étude

Réalisation d’une recherche au CIC

• Sélection et recrutement des volontaires-sains– Sélection des volontaires sur un fichier déjà pré-établi

• Sélection et recrutement des volontaires-patients – Vérification sur dossiers des critères d’éligibilité du

patient sur dossier– Proposition de l’étude au volontaire – Prise d’un rendez vous au CIC

• Visite d’inclusion des volontaires– Information sur la recherche– Remise du consentement et signature du

recherche – Examen médical

Réalisation d’une recherche au CIC

• Visite de suivi des volontaires– Observation médicale (tolérance efficacité

autres )– Administration du Médicament expérimental– Prélèvement sanguins– …. En fonction de l’étude

Réalisation d’une recherche au CIC

• Investigation clinique de l’étude– Examens médicaux– Questionnaire qualité de vie– Réalisation des prélèvements – Traitement des échantillons biologiques– Remplissage du cahier d’observation par

l’équipe du CIC

Réalisation d’une recherche au CIC

• Monitoring– Venue de l’assistant de recherche clinique du

promoteur– Contrôle de qualité des données du cahier

d’observation par rapport au document source (dossier médical)

– Vérification du bon déroulement de la recherche

Réalisation d’une recherche au CIC

• Pharmacovigilance : déclaration d’un événement indésirable grave

• Constat d’un événement par l’investigateur• Déclaration de l’EIG sur le formulaire du promoteur• Suivi de l’EIG jusqu’à sa disparition (envoi du

complément d’information )

Réalisation d’une recherche au CIC

• Fin d’étude –Fin des inclusions–Visite de suivi du dernier patient inclus

Visite de clôture de l’étude

Archivage des documents de l’étude

Réalisation d’une recherche au CIC

• >70 % des modules de CIC accueillent des médecins et des pharmaciens en formation, (diplômes de 3ème cycle et/ou internes -Santé Publique, Médecine Générale…)

• 50% modules de CIC « Pluri-thématiques » accueillent aussi un pharmacien (interne).

• 30% des modules de CIC a accueilli des étudiants étrangers (médecins, infirmiers pour des stages >3 mois)

Implication des CIC dans la formation à la Recherche Clinique

• 30% des modules de CIC est affilié à une école doctorale (130 étudiants 3 ème cycle de Sciences , 59 en Master-2 et 68 en Doctorat).

• Stagiaires et étudiants de diplômes professionnels en recherche clinique (formation ARC, TERC…)

• 100% CIC s’impliquent dans l’enseignement théorique de la recherche clinique (en particulier lors du 1er et 2ème cycle des études de Médecine , ainsi que dans de nombreux enseignements professionnels paramédicaux)

Implication des CIC dans la formation à la Recherche Clinique

Les Centres d’Investigation Clinique en Innovation Technologique : CIC -IT

Historique

Les technologies pour la santé: quelques chiffres(étude PIPAME 2011):

Marché mondial : plus de 300 milliards d'euros dont 2/3 pour les dispositifs médicaux, et 1/3 pour les technologies de l’e-santé.

Le Dispositif Médical en Europe- 40% du chiffre d’affaire mondial- 7260 entreprises (plus de 80 % de PME) - 326 000 emplois

Le Dispositif Médical en France (14% du marché européen)- 11 milliards d’euros de chiffre d’affaire- 1069 entreprises (95% de PME) - 49 000 emplois

Historique

Début des années 2000 : une initiative pilote des Ministères de la Recherche et de la Santé avec la création de six Centres d’Innovation Technologique (CIT)

2005 : Reclassement des prothèses de hanche (classe IIb � III)

2007: Renforcement du besoin d’études cliniques pour l’obtention du marquage CE des dispositifs médicaux (Directive CE 2007/47)

2008 : Labellisation de 8 Centres d’Investigation Clinique en Innovation Technologique (CIC-IT) par appel d’offre Inserm-DHOS

� Une logique de continuité sur la base des CIT, d’implantation dans les hôpitaux, de complémentarité thématique et de répartition sur le territoire

Historique

Les missions des CIC-IT

Favoriser la recherche translationnelle et l’émergence d’innovation technologique

Réaliser les études de preuve de concept clinique et les études démonstratives

Valoriser la recherche biomédicale par évaluation et transfert d’innovation technologique

Mettre au service des industriels un environnement hospitalo-universitaire de haute technologie

Aider à la création de start-up de produits innovants

Participer à la formation aux Technologies pour la santé

54 Modules de CIC dont 8 CIC -IT

CIC-P (26)

CIC-EC (9)

CIC-BT (11)

Lille

Rennes

Tours

Nancy

BordeauxGrenoble

Besançon

CIC-IT (8)

Garches

Limoges

Bichat

Henri Mondor(94 Créteil)

Pitié-Salpêtrière

Necker Enfants Malades/HEGP

Robert Debré

Saint-Louis

Saint-Antoine

HEGP

Les 15-20

CochinPasteur

IGR/Curie (Villejuif/Paris)

Saint-Pierre

Ile de la Réunion

Nantes

Strasbourg

Lyon

MontpellierMarseille

Toulouse

Rouen

Saint-Etienne

Dijon

Brest

Clermont-Ferrand

Poitiers

Cayenne

Pointe-à-Pitre

Fort-de-France

46 CIC dans 23 des 29 CHU

CIC-IT de Tours

Techniques d’imagerie moléculaire par radiopharmaceutiques et agents de contraste ultrasonores

Utilisation des techniques ultrasonores à des fins de diagnostic et de guidage thérapeutique

Thérapie directe par microbulles et /ou ultrasons de puissanceRadiothérapie métabolique

CIC-IT RENNES

Dispositifs diagnostiques et thérapeutiques

Conception et Evaluation de Dispositifs médicaux

Autonomes et Intelligents

Prothèses cardiaques implantables

Insuffisance CardiaqueSystème de surveillance et de traitement en pédiatrie

Une infrastructure Des locaux dédiés à la recherche

et à l’évaluationUn plateau technique

Un accès aux plate-formes de l'hôpital et de l'Université

LTSI

Scientifique - Économique

• Biocapteurs, du monitorage, de la télémédecine, de la e-santé…

• Évaluation technique et clinique des prototypes

Innovation Usages

Valorisation

• Utilisabilité et Acceptabilité des nouvelles technologies par le professionnel de santé et le patient

• Intégration, dès la conception, des contraintes d’usage

CIC-IT de Nancy

L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)

Validation et valorisation des nouveaux dispositifs médicaux compatibles IRM.

Validation et valorisation de nouvelles techniques d’acquisition et de traitement des images en IRM (séquences, post-traitements).

Aide à la conception, à la mise en œuvre et au traitement des données pour des protocoles de recherche clinique utilisant l’imagerie.

CIC-IT GRENOBLE

MAXImisation de l'effet des THérapeutiques Expertes C iblées

Précision du guidage à l’aide d’une modélisation de l’expertise

Rapport Efficacité/Morbidité

Gestes Médico Chirurgicaux Assistés par Ordinateur, Micro-Nano Médecine Interventions Augmentées en Médecine

Inserm CIT 803, GRENOBLE

ViKY®

Assistant robotique

maintien et déplacement de la caméra endoscopique

commandé par la voix du chirurgien

CIC-IT GARCHESEvaluation des dispositifs médicaux pour le handica p

Aide à la mobilité(Fauteuils roulants, orthèses,

exosquelettes….)

Interface homme-machine(commandes vocales, claviers

virtuels, contacteurs…)

Assistance ventilatoire (ventilateurs, canules, masques)

Handicap lié aux lésions médullaires , Handicap et prise en charge de la douleur, Maladies neuro-musculaires, Handicap lié a ux lésions cérébralesConséquences infectieuses du handicap moteur

Inserm CIT 805, GARCHES

Valve de phonation

Rendre la parole aux patients

trachéotomisés ventilés

Solenoid valve

CIC-IT Bordeaux

Biomatériaux et ingénierie tissulaire

Caractérisationphysico-chimique

Biocompatibilité / Biofonctionnalité In vivo

Implantation petit ou gros animal

Etudes cliniquespilotes

Ingénierie tissulaire Cytotoxicité / compatibilité

In vitro

Inserm CIT 802, BORDEAUX

NASEPT

Reconstruire le septum nasal avec un

biomatériau innovant

Insertions

APRES

Besoin+

Idée

RechercheLevée verrous scientifiques & techniques

DéveloppementPré-clinique

Essais & suivi clinique

Mise sur marché

DispositifMédicalinnovant

Contrôle int égré de transfusion sur biopuce à lecture opto électronique

Mesure qualit édes ovocytes

MEDICALIP

microsyst ème embarqu éde détection du CMV

BESANCONMicroTech-Santé

Des microtechniques au service de la santé…

Conceptproduit

Sonde à

Mélanome

SODIATHEC

Substitut cutan ésous tension

MECASKIN

Une nouvelle technologie :Biopuces à protéinesInstitut FEMTO-ST, UMR CNRS 6174

Le développement : Système embarqué

SmarTTransfuseurDispositif Médical

d’amélioration de la sécurité transfusionnelle

2 brevets en cours de valorisation

La recherche: Fixation des GR

sur biopuce

L’évaluation clinique: Inserm CIT808 & CBT506

Un besoin :Accidents transfusionnels

+

D’autres projets translationnels :� Dépistage du CMV (Medicalip)� Suivi du BK virus (Bkscreen)

esançon

SmarTTransfuseur

Les Centres d’Investigation Clinique Bichat Claude Bernard, Paris

CIC-PT (007)• Création en 2001• Renouvellement

2004 et 2008• Quatre thématiques

prioritaires: pneumologie, cardiologie, infectieux, maladies métaboliques

CIC-EC (801)• Création en 2008• Cardio/neurovasculaire,

Infectieux, Inflammation, Gériatrie, Périnatalité

• Comparative effectiveness research

• Pharmaco épidémiologie

• Labellisation ENCePP

Centre d’investigation clinique

Centre de ressources biologiques

• Création 2001

• Accréditation NFS 96 900, AFNOR 2011

PR

ES

EN

TAT

ION

GE

NE

RA

LE C

IC

CIC-PT• Unité d’investigation

(11ème étage Nord)250 m2

– 4 lits d’hospitalisation– Bureaux consultation– Chambre d’exposition– Poste biologique– Bureaux personnel de

recherche

• Investigation au lit des malades

CIC-EC• Bichat secteur C. Bernard

200 m2

- Bureaux- Plateforme Webex

• 3 pôles– Conception de projet– Gestion d’études– Tt de l’information et

recherche méthodologique

Locaux – Equipement - MissionP

RE

SE

NTA

TIO

N G

EN

ER

ALE

CIC

CIC-PT

Ressources humaines

CIC-EC

PR

ES

EN

TAT

ION

GE

NE

RA

LE C

IC

Répartition du personnel

Qualiticien 6%

Autres…13%

Coordonnateur6%

Délégué6%

Médecin6%

Cadre de santé6%

Infirmière20%

Attaché de Recherche Clinique19%

Technicien de Recherche Clinique6%

Technicien de laboratoire6%

Gestionnaire6%

CIC-PT CIC-EC

Ressources humainesP

RE

SE

NTA

TIO

N G

EN

ER

ALE

CIC

86 % du personnel sur des contrats non permanents

Médecin; 5

Ingénieur; 2

Biostatisticien; 4Technicien de laboratoire; 1

Bio informaticien; 3

Gestionnaire; 1

Secrétaire; 1

Autres…; 7

Coordonnateur; 1

Délégué; 1Chef de projet; 8

Technicien de Recherche Clinique; 22

Chefs de projet / CEC; 8

PR

ES

EN

TAT

ION

GE

NE

RA

LE C

IC

CIC-PT CIC-EC

- Essais de phases I, II, III- Recherche translationnelle- Physiopathologie- Proof of concept

- Essais de phases III, IV- Essais d’intervention- Cohortes, registres, - Etudes multicentriques

- Conception scientifique - Lits d’investigation clinique- Inclusion, Investigation, suivi- Mise en œuvre de techniques d’investigations complexes

- Interactions avec les plateaux techniques du site (imagerie, biologie, CRB, pharmacie)

- Conception méthodologique- Coordination d’études multicentriques - Gestion des circuits- Recueil des données- Gestion et analyse des données

Valorisation, publications

Compétences – Complémentarité des 2 modules du CIC

Centre de Ressources Biologiques(CRB – BCB)

• Service du pôle de Recherche Clinique et Santé Publique du GH Le CRB participe à l’organisation et la structuration de la recherche

clinique• Activité transversale • Interaction et synergie avec les autres structures du pôle

• Rôle de soutien à la recherche clinique du site à différents niveaux :

- conception des projets- logistique des collections biologiques - aspects réglementaires et éthiques- contrôle de qualité- saisie et gestion base de données

PR

ES

EN

TAT

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GE

NE

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LE C

IC

C

RB

Missions et caractéristiquesdu CRB - BCB

• Répondre aux besoins de projets de recherche s’appuyant sur l’utilisation de ressources biologiques d’origine humaine de qualité :

Assurer la collecte, la transformation et la conservation des échantillons biologiques Suivi et gestion des échantillons pour les mettre à disposition des utilisateurs, selon des procédures respectant de la réglementation et la législation en cours.

• CRB - BCB crée en 2001 (AO structuraux MRT, INSERM, ANR, IBiSA, INCa..)

• Démarche qualité engagée depuis sa création :Certification AFAQ (NFS 96-900) en 2009

Audits annuels et renouvellement de la certification en 2015 pour trois ans

• Structure pluri-thématique / constitution de cohortes à visée nationale :Quatre thématiques prioritaires : cardiologie, pneumologie, rhumatologie et cancérologie

• CRB ouvert à toutes les équipes de recherche (GH, APHP et externes) :Selon des conditions spécifiques (qualité et règlementation)

PR

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LE C

IC

C

RB

Fonctionnement du CRB – BCB• Ressources humaines:

– 1 PH– 1 Responsable Qualité – ingénieur d’études – 2 à 5 Techniciens de laboratoire : recrutement en CDD en fonction des projets

• Locaux mis à disposition à proximité du plateau technique :– Laboratoire de réception, enregistrement et traitement des échantillons (40 m2)– Bureaux : Postes de travail des techniciens– Locaux de stockage climatisés et sécurisés (100 m2)

• Equipements :– Enceintes de stockage à -80°C

• Cryothèque de 4800 L• 18 congélateurs à – 80°C

– Enceintes de stockage à -20°C : 3 congélateurs

• Logiciel d’enregistrement des températures et de gestion des alarmes

• Base de données biologiques (Serveur sous la responsabilité du service informatique de l’hôpital) : traçabilité – sauvegarde – sécurité des données

PR

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EN

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LE C

IC

C

RB

Positionnement du CRB – BCBRéseaux

• Collaborations de recherche :– Projets académiques (68 % de promotions institutionnelles) – Partenariats avec des sociétés savantes (32 %) :

SFC, SFR, SFD et SFPLF

• Origine des projets :– 77 % issus du GH dont 65 % de Bichat– 13 % hors GH sont internes à l’APHP– 10 % issus de collaborations nationales

• Infrastructure BIOBANQUES – Inserm• Equipe partenaire du DHU (FIRE – Paris VII)

PR

ES

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LE C

IC

C

RB

Activités du CRB -BCBet sa progression

• 500 000 échantillons issus d’une cinquantaine de collections biologiques (dont 17 cohortes multicentriques d’envergure nationale)

• 94 publications scientifiques dans des revues internationales de haut niveau, obtenues à partir des échantillons gérés par le CRB depuis 2002

0

10

20

30

40

50

60

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Collections gérées par le CRB - BCB

PR

ES

EN

TAT

ION

GE

NE

RA

LE C

IC

C

RB

Etude de Preuve de concept Fibrose pulmonaire

Somatostatine• Polypeptide endogène• Demi-vie : qq minutes• Activité antisécrétoire • 6 types de récepteurs: sst 1-5

– Transmembranaires couplés à protéine G

– Transduction varie selon le sst : • adénylate cyclase• MAP kinases (ERK1/2)

Olias J Neurochem, 2004

Agonistes stables– Octréotide

• Demi-vie 2 h• sst2A > 3, 5

– SOM230 (pasireotide)• Demi-vie 23 h• sst 1,2,3 et 5 > 4

Action anti-fibrosante• In vitro

– Prolifération fibroblaste– Synthèse collagène– Sécrétion de TGFβ,

CTGF

• In vivo– Foie, Rein, Tube

digestif,

Fibrosand

Analogues de la Somatostatine

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Modèle animal

Bléomycine

TGFβ

Inflammation

Collagène Fibrose Mort

CTGF

-SOM230

�� sst2A

-SOM230

-

SOM230

-

SOM230

FibrosandA

CT

IVIT

E d

u m

odul

e C

IC-P

T

FPISujet Sain

↑ ↑ récepteurs de l’octréotide dans la fibrose pulmonaire

idiopathique

Patients

V2 V34 sem

V412 sem

V524sem

V636 sem

V748 sem

V1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Sandostatine LP30 IM

Étude multicentrique ouvertePromotion InsermN=25 patients inclus

Fibrosand

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Résultats: Réduction de la pente de décroissance de la fonction respiratoireB. Crestani Euro Respiratory Journal 2012

COFRASA - GENERAC

Cohorte française de rétrécissement aortique3 Bras• RAC asymptomatique de plus de 70 ans: N=227• RAC asymptomatique de moins de 70 ans: N=90• RAC symptomatiques quel que soit l’age: N=680

Objectifs : recherche des déterminants de l’apparit ion et de la progression de la sténose aortique (Lien lipides, remodelage osseux, facteurs pronostiques)

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Inclusion(2005)

3 ansSuivi: tous les 12 mois

ACTIVITE du module CIC-PTC

OF

RA

SA

Principaux résultats • Amélioration de la méthodologie d’évaluation du

RAC par échographie et par scanner

• Mise en évidence d’un lien entre remodelage osseux et progression du RAC (proof of concept)

• Rôle pronostic limité du BNP

• 6 publications: Journal of American Society of Echocardiography, European Heart Journal, European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, Circulation Imaging, Heart

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

COFRASA

Modèle animal endocardite infectieuse

• Lapin, rat, cobaye• Lésion valvulaire provoquée par cathéter• Inoculation bactérienne (staphylocoque, streptocoque)

• Exploration cérébrale par IRM petits animaux :

AC

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du

mod

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CIC

-PT

Nombreuses lésions cérébrales « asymptomatiques

Unité mixte 698

IMAGE(S)

Cohorte monocentrique d’endocardite infectieuse3 Bras• Pré -IMAGE: Diagnostic Imagerie, biomarqueurs• IMAGE: impact diagnostique et thérapeutique IRM systé.• EchoIMAGE: cohorte de suivi 10 ans (IRM) N=380

Objectifs : Impact des lésions cérébrales asymptomatiques sur le diagnostic, et le pronostic vital et fonctionnel

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Inclusion(2005)

10 ansSuivi: tous les 6 mois

• EI maladie rare (1400 cas / an) – Inclusion 150 patients avec IRM cérébrale avant J7 ABie

– Evaluation neurologique standardisée

IMAGEA

CT

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E d

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IC-P

T

Duval X, Annals Intern Med 2010 152(8):497-504; K lein I, Stroke 2009,

• Modification diagnostique : 25% des patients

• Modification thérapeutique: 18% des patients

Impact de la détection des complications cérébrales Asymptomatiques

79% des pts asympotmatiques

ont des lésions cérébrales

• Évaluer le risque embolique

– ATCD embolique

– Taille de la végétation

Déterminants des lésions ischémiques (spot et large)

OR IC 95% p

Taille Végétation 1.1 par mm 1.03-1.16 p=0.003

EI Staph aureus 2.65 1.01-6.96 p=0.05

Duval X, Annals Intern Med 2010 152(8):497-504

Iung B Duval X Stroke 2013

Complications Neurologiques (Etude Image)

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Cut off 4 mm

Axe diabète

Faits scientifiques marquants

ThématiquesDiabète de type 1 et insulino sécrétionExploration fonctionnelle du rein et glucotoxicitéGrandes études de morbimortalité cardiovasculaire

dans le diabète de type 2

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Etudes physiopathologiquesNouvelles thérapeutiques

(proof of concept; essais thérapeutiques)

Inserm U 872 M. Marre, CIC-EC

Axe diabétologie

Faits scientifiques marquants

Programmation foetale- Descendance (publié)� Glucodex (en cours)�Cohorte (à suivre)

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Glucose et Rein (radiotraceurs)

Nouvelles moléculesDapagliphlozine et reinLiraglutide et rein

Morbi-mortalité- ORIGIN (publié)� TECOS (en cours)�METHOD PHRC (à suivre)

Diabète de type 1Immadiab – insuline ( en cours)DT1 AGEvs durée (à suivre)

AC

TIV

ITE

du

mod

ule

CIC

-PT

Modèles animaux: Diminution de la masse néphronique

�Etude de preuve de concept: réserve fonctionnelle rénale chez des descendants de mères vs de pères diabétiques de typ e 1

Hypothèse : l’exposition à l’hyperglycémie modérée pendant le développement fœtal peut modifier l’angiogénèse et la néphrogénèse

Mesure indirecte , de la masse néphronique ( Charge N; 2 Radio traceurs)

PHRC national

Supervision/encadrement : Docteur Charbel ABI-KHALIL (doctorant)

Fonction rénale des descendants de mères diabétiques de type 1: Etude DESCENDANCE

AC

TIV

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du

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CIC

-PTG

FR

(ml/m

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Basal Stimulated

50

75

100

125

150

Offspring of type 1 diabetic mothers

GFR

(ml/m

in)

50

75

100

125

150

Basal Stimulated

Offspring of type 1 diabetic fathers

Fetal exposure to maternal type 1 diabetes is assoc iated with renal dysfunction at adult age ; C Abi Khalil*, F Travert*, S Fetita*, F Rouzet, R Porcher , JP Riveline, S Hadjadj, E Larger, R Roussel, P Vexiau, D Le Guludec, JF Gautier and M Marre * Co- premiers auteurs Diabetes Metab. 2011 7

Filtration Glomérulaire avant et après charge azotée

98

L’essai PRORATA (1)Dr Bouadma

Bila

n d’

Act

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du

CIC

-E

C

ObjectifEvaluer l’intérêt d’un algorithme basé sur le dosage quotidien de la procalcitonine sérique pour guider la durée de l’antibiothérapie chez des patients adultes hospitalisés en réanimation avec suspicion d’infection bactérienne . Réduire l’exposition aux antibiotiques et la pression de sélection de souches résistantes, sans effets néfastes.

MéthodeEssai randomisé multicentrique vs soins usuels9 centres, 630 patients en 11 mois - nb de jours vivants sans antibiotiques (J28, supériorité) - mortalité à J60 (équivalence)

Financement PHRC interrégional

99

Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units. Lancet 2010;375:463-474

100

L’essai PRORATA (3)B

ilan

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IC-

EC

Revue systématique et une méta-analyse sur données individuelles d’essais cliniques évaluant des algorithmes basés sur la PCT pour la décision d’antibiothérapie dans les infections respiratoire aiguës (IRA).

• Données individuelles de 4221 adultes avec IRA issus de 14 essais.• Contexte de soins : soins primaires, service d’urgences, réanimation• Type d’IRA : infections hautes, PAC, PAVM, exacerbations de BPCO, bronchites

Pas d’augmentation de la mortalité : Ora=0.94 [0.71 - 1.23]ni des échecs au traitement : Ora=0.82 [0.71 to 0.97]Diminution significative de l’exposition aux antibiotiques :

Différence en jours ajustée =-3.47 [-3.78 to - 3.17]Globalement et par type d’IRA et type de contexte de soins

Schuetz P, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Review information. Cochrane Review 2011;9:1-61.

Schuetz P, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Clinical Infectious Diseases2012 ;55 :651-62.

HE Autoradio. Fusion

LV wall

veget.

SPECTplanarL

B

Endocardite Coeur Gauche

aorta

Rouzet et al, Circulation 2008PR

OJE

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OD

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CIC

-PT

99mTc-Anx A5 et Endocardite infectieuse

Unité Inserm U 698,

SPECT imaging with the 2 tracers shows focal uptake on the vegetation and along the

catheter pathway99mTc-Anx-128 : SPECT/CT

60 min after injection99mTc-HYNIC-Anx

SPECT/CT 60 min after injection

PR

OJE

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CIC

-PT

Unité Inserm U 698,

PR

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CIC

-PT

• Post Image (CRC 2012) Impact lésions cérébrales asymptomatiques sur pronostic vital et fonctionnel des pts à distance de l’épisode

C D

A B

Exemple Projet Infectiologie

• Exploration de 100 patients entre 1 et 10 ans après l’épisode d’EI

• Evaluation psychométrique• Evaluation neurologique• Qualité de vie• Imagerie cérébrale IRM comparative• Imagerie cardiaque

PR

OJE

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CIC

-PT

Unité Inserm U 698, 738

Exemple Projet Infectiologie

Thématique infectiologie

• Protocole Foxicoli– Dissémination mondiale E.Coli producteurs de BLSE (CTXM)

Seul antibiotique actif: carbapenem

– Carbapénèmes • Forte pression de sélection, favorise l’émergence de

carbapénèmases

– Céfoxitine (Céphamycines) • Bonne activité in vitro • Données PK/PD anciennes, activité in vivo mal évaluée• Données animales

PR

OJE

TS

CO

MM

UN

S

Pyélonéphrite expérimentale chez souris CBA femelles de 8 semaines.

J0: Inoculation transuréthrale, 108 CFU

J5: Traitement pendant 24h

J7: Numération des CFU dans la vessie et les reins,Recherche de mutants

Modèle expérimentalP

RO

JET

S C

OM

MU

NS

Inserm U738, EA 3964

Thérapeutique : comptes bactériens dans les reins

0

1

2

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Souris infectées par CFT-RR

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Souris infectées par CFT-RR Tc (pblaCTX-M-15)

p<0,01 p<0,01

NS

PR

OJE

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S

Inserm U738, EA 3964

Protocole Foxicoli

– Objectif : évaluer l’efficacité clinique et microbiologique de la céfoxitine dans les Pyélonéphrites aigües non compliquées à E.Coliproducteurs de BLSE

– Collaborations : Inserm U738, EA 3964 Pr A. Andremont et B. Fantin (Pr Agnès Lefort)

– Projet de recherche Translationnelle DGOS-Inserm 2012

PR

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FOXICOLI– Étude prospective multicentrique non comparative

• 4 centres, 40 patientes; 2g/6h IV pendant 10j• ECBU à H48, fin traitement et J40• 6 dosages de céfoxitine durant le 2ème jour de traitement

– Rôle CIC • Conception protocole en amont de l’appel d’offre• Aide technico-réglementaire• Organisation des circuits et de la logistique entre les centres• Élaboration et suivi du budget• Inclusion, suivi des patients et réalisation des prélèvements sur le site

Bichat

– Impact attendu• Evaluation d’une nouvelle stratégie de prise en charge des

pyélonéphrites à E.Coli BLSE afin de réserver la classe des carbapénèmes aux infections les plus graves

• Analyse pharmacocinétique et étude de la relation PK/PD � proposition nouveau schéma d’administration compatible en ambulatoire

PR

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Projet PneumologieP

RO

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Unité Inserm U 700

• Asthmatherm

Principe :Destruction du muscle lisse proximalpar radiofréquenceChauffage direct/électrodesbronches > 3 mmRéduction effective du muscle lisse

Pas d’évolution fibrosante

(Castro et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 184: 116-24, 2010)

- 228 sujets (190 témoins et 98 asthmatiques sévères)

- VEMS pré β2-mimétiques : 78%

- Patients sous corticoïdes oraux : 3,7%

- Patients sous anti-IgE (omalizumab) : 2%

- Dose de corticoïdes inhalés : 1800 µg/j (+ LABA)

- Suivi : 1 an

PR

OJE

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CIC

-PT

Protocole

� 40 asthmatiques GINA 4 non contrôlés

� Réfractaires à tout traitement médicamenteux

� Exacerbations sévères (corticoïdes oraux) ≥ 3/an

� Muscle lisse bronchique: ≥ 15% de la surface de la biopsie (critère primaire)

Fibroscopie

bronchique

(surface ML)

Nb exacerbations/an

Qualité de vie (ACQ)

EFR

NO exhalé

Scanner

S1 S4 S7S-1 S11

Fibroscopie

bronchique

(surface ML)

Scanner

Qualité de vie (ACQ)

Nb exacerbations

EFR

NO exhalé

Scanner

Hypothèse (critère d’évaluation primaire) :

réduction de la surface du muscle lisse de ≥ 20%

S48

Thermoplastie

PR

OJE

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OD

ULE

CIC

-PT

Conclusions

113

• Des CIC et non UN CIC• Des thématiques de recherche divers• Multiples protocoles différents• La recherche au contact du volontaire et de

l’investigateur• Diversité des métiers de la recherche• Un fonctionnement en Réseau• Excellence• Evaluation

Conclusions

114

CICRecherche

fondamentale

Recherche translationnelle

Essais thérapeutiques

Mécanismes Idnetif.cible Préclinique Phase I Phase II

Recherche Découverte Développement précli nique Développement clinique Optimisation Transfert

Phase III

Recherche en Santé Publique

Phase IV

InsermHôpitaux

IndustrieValidation cible

• Rôle essentiel dans l'innovation thérapeutique• Savoir-faire et professionnalisme, garantis par

une évaluation scientifique et un système d'assurance-qualité, appréciés par les industriels