CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies...
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CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS
Place de la TEP comme marqueur dans les Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdeshémopathies lymphoïdes
Alain DELMER Hématologie CliniqueCHU de Reims
Réunion Biomarqueurs Grand Est 2013Strasbourg 3-4 mai 2013♦
CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS
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lymphome Hodgkinien de stade localisé sus-diaphragmatique ♦ PET initial
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Principales variétés de lymphome
lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome
nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas)
lymphomes non Hodgkiniens
3
Principales variétés histologiques fréquence
lymphome folliculaire (FL) 25-30%
lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT)
10-15%
lymphome à cellules du manteau (MCL) 8%
lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40%
lymphomes T périphériques 8-12%
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PET-scan ♦ données principalement disponibles pour :
lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome
nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas)
lymphomes non Hodgkiniens
4
Principales variétés histologiques fréquence
lymphome folliculaire (FL) 25-30%
lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT)
10-15%
lymphome à cellules du manteau (MCL) 8%
lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40%
lymphomes T périphériques 8-12%
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Utilisation de la TEP dans les lymphomes
bilan d’extension initial stratégie thérapeutique conditionnée par le stade (entre autres
paramètres pronostiques) dépistage par l’imagerie métabolique de lésions non visualisées sur
l’imagerie conventionnelle (tomodensitométrie car IRM peu utilisée dans les lymphomes) ou non recherchée systémati-quement en l’absence de symptômes (os)
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Utilisation de la TEP dans les lymphomes
bilan d’extension initial
évaluation de la réponse au traitement TEP recommandée pour l’évaluation de fin de traitement
(essais cliniques) critères de Cheson 2007 : négativité du PET-scan exigée pour
confirmer une réponse complète (plus de catégorie « RCu ») évaluation des nouvelles stratégies et nouveaux médicaments selon
les critères de Cheson 2007 (1ère ligne et lignes ultérieures)
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Cheson et al., JCO 2007
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Utilisation de la TEP dans les lymphomes
bilan d’extension initial
évaluation de la réponse au traitement
dépistage de transformation histologique avidité pour le 18-FDG plus importante des lymphomes agressifs (par
comparaison aux lymphomes « indolents » type FL, MZL et MCL) transformation d’un lymphome B à petites cellules (folliculaire ou autre)
en lymphome B à grandes cellules SUV max > 12 suspect de transformation syndrome de Richter dans la leucémie lymphoïde chronique
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Utilisation de la TEP dans les lymphomes
bilan d’extension initial
évaluation de la réponse au traitement
dépistage de transformation histologique
guider la stratégie thérapeutique TEP = marqueur de l’efficacité du traitement et paramètre pronostique
de l’évolution ultérieure ? par l’évaluation de la réponse métabolique précoce (indépendamment
de la réponse volumétrique) adaptation du traitement dépistage des patients réfractaires ou mauvais répondeurs chez lesquels
il est inutile de poursuivre jusqu’à son terme un traitement voué à un échec prévisible modification du traitement ? (si utilité démontrée)
réduction de l’intensité du traitement (désescalade thérapeutique)
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AD
Utilisation de la TEP dans les lymphomes
bilan d’extension initial
évaluation de la réponse au traitement
dépistage de transformation histologique
guider la stratégie thérapeutique
pas de place validée pour le suivi post-thérapeutique
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Pourquoi évaluer précocement la réponse au traitement ?
dans les lymphomes (B diffus à grandes cellules notamment) tout « se joue » lors de la première ligne de traitement
efficacité limitée des traitements de rattrapage (après une première ligne moderne : R + chimiothérapie [DLBCL], BEACOPPesc [HL])
cf. résultats étude CORAL (R-ICE vs. R-DHAP autogreffe pour les DLBCL en rechute après R-chimiothérapie)
envisager dès lors rapidement des traitements alternes (« innovants ») si forte probabilité d’échec
notion de résultat « maximal » dès la première ligne de traitement (conditionnant l’évolution ultérieure = survie globale) également applicable aux lymphomes indolents voire la LLC.
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DLBCL ♦ études du GELA 1987, 1993 et 1998 ♦ PFS et OS
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Pourquoi la TEP comme marqueur dans les lymphomes ?
marqueur « global » de l’efficacité du traitement, indépendamment de la biologie intrinsèque des cellules tumorales du microenviron-nement qui conditionne leur survie (?)
ne guide pas le choix du traitement initial mais indique que l’évolution observée n’est pas optimale avec forte probabilité d’échec à court terme ou repère les bons répondeurs (rapides)
ne guide pas non plus le choix du traitement de rattrapage étude des multiples facteurs d’échec : cellule tumorale : génétique et signalisation, microenvironnement, polymorphismes impliqués dans la réponse aux drogues, …
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Valeur prédictive de la réponse métabolique précoce
retrouvée dans : lymphomes B diffus à grandes cellules lymphomes Hodgkiniens (stades avancés principalement) lymphomes folliculaires
résultats parfois discordants
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DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire
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N total (N DLBCL)
timing PET interm.
suivi médian TEP négatif TEP positif rituximab
1 28 (16) ≈ 3 cycles 17.5 mo SSP (2 ans) 62% SSP (2 ans) 0% non
2 70 (47) 3-4 cycles 36.3 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 4% non
3 30 (13) 1 cycle 19 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 15% non
4 120 (75) 2-3 cycles 24.4 mo SSP (5 ans) 87% SSP (2 ans) 34% ?
5 90 (85) 2 cycles 24 mo SSP (2 ans) 82% SSP (2 ans) 43% 41%
6 103 (103) 4 cycles 53 mo SSP (5 ans) 80% SSP (2 ans) 36% 49%
7 50 2-3 cycles 34 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 63% 100%
1- Jerusalem, Haematologica 2000, 2- Spaepen, Ann Oncol 2002, 3- Kostakoglu, J Nucl Med 2002, 4- Mikhaeel, Ann Oncol 2005, 5- Haioun; Blood 2005, 6- Dupuis, Ann Oncol 2009, 7- Cashen, J Nucl Med 2011
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DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire
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Haioun et al., Blood 2005
analyse des TEP en lecture visuelle
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LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)
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Cohorte de l’étude PRIMA / LF 1ère ligne 122 PET-scan réalisés en fin d’induction (RC 49 pts, RCu 39 pts, RP 26 pts, SD 3 pts et PD 5 pts). Majorité de chimiothérapie R-CHOPPET-scan (+) : 32 pts (26%)
Trotman et al., JCO 2011
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LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)
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PFS et OS inférieures si PET(+) en fin d’induction
PFS
OS
Trotman et al., JCO 2011
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LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS)
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author N pts treatment % PET(+) prognostic significance
Bodet-Milin2008 (1)
22 Y90 epratuzumabrelapsed pts
62% med PFS 5.8 mo (vs 15.6 mo)
Lopci 2010 (2)
59 Y90 ibritumomab tiotexanrelapsed/refractory
54% 3-yr PFS 10% (vs 40%)
Le Dortz2010 (3)
45 R-CHOP1st line
29% med PFS 17.2 mo (vs 48 mo)
Trotman2011 (4)
122 R-CHOP, R-CVP 1st line
26% 4-yr PFS 33% (vs 71%)
Lopci2012 (5)
91 not reported1st line (58%) and relapsed (42%) pts FL grade 3a/3b 58%
26% med PFS ≈ 20 mo (vs ≈ 42 mo)
(1) Haematologica 2008, 93: 390, (2) Ann Oncol 2010, 21: 1877, (3) Eur J Nucl Mol Imaging, 2010, 37: 2307, (4) J Clin Oncol 2011, 29: 3194, (5) Eur J Nucl Mol Imaging, 2012, 39: 864
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TEP intermédiaires ♦ les écueils et questions
moment optimal de l’évaluation de la réponse métabolique précoce ? après 2 cycles ? (autre moment ?)
quid des faux positifs et des faux négatifs avidité pour le 18-FDG non uniquement le fait des cellules tumorales
(microenvironnement cellulaire, remaniements inflammatoires) faux négatifs : réalisation trop à proximité de la chimiothérapie
méthode d’évaluation des TEP ? lecture visuelle (positif/négatif) - critères de Deauville ? décroissance métabolique : Δ SUVmax ? volume métabolique ? recommandations pour l’évaluation des TEP intermédiaires revues
régulièrement par les médecins nucléaires (Menton)
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DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B
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pts < 60 ansscore AaIPI 2-31ère ligne de traitement
Casasnovas et al., Blood 2011
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DLBCL ♦ lecture visuelle vs. quantitative (Δ SUV max)
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Casasnovas et al., Blood 2011
PET 2/ PET 0lecture visuelle
PET 2/ PET 0Δ SUV max (cut off 66%)
PET 4/ PET 0lecture visuelle PET 2/ PET 0
Δ SUV max (cut off 70%)
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DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B
évaluation multicentrique avec relecture centralisée en temps réel des images acquises faisable (plateforme de relecture)
valeur prédictive de l’évaluation quantitative (décroissance métabo-lique = Δ SUV max) supérieure à la lecture visuelle
recul encore limité mais survie des patients auxquels il n’a pas été réalisé d’intensification (car PET2-/PET4-) superposable à celle de ceux qui ont eu l’autogreffe (car PET2+/PET4-)
évolution péjorative des patients PET4+
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DLBCL AaIPI 1 à 3 ♦ étude GAINED (LYSA) ♦ 2012 …
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PET 2-/4-: ΔSUVmaxPET0-2>66% and ΔSUVmaxPET0-4>70%PET 2+/ 4-: ΔSUVmaxPET0-2≤66% and ΔSUVmaxPET0-4>70%
PET 4+: ΔSUVmaxPET0-4≤70% and ΔSUVmaxPET0-2 ≤66% or >66%
CHEMO14 selon le choix du centre:- ACVBP14- CHOP14
MTX BEAM + ASCT
Traitement de rattrapage
SUV 0-2 > 66%
2-/4-
Résultats de la TEP
TEP 0
D SUV0-≤ 70% 4+
4
En fonction du bras de randomisation et du régime de CHIMIO14
GA101-CHIMIO14
R
Bras A
Bras B
MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac
A
B GA101-CHOP-14 x 4
TEP 2 TEP 4
Induction
D SUV0 -4>70% 4-
SUV 0-2 ≤ 66%
2+/4-
C1 C2 C3 C4
C1 C2 C3 C4R-CHIMIO14
Consolidation
MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac
R-CHOP-14 x 4TEP 0 TEP 2 TEP 4
pts < 60 ansscore AaIPI 1 à 31ère ligne
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DLBCL ♦ étude LNH2009-1B (GELA LYSA) ♦ 2010 …
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pts 18-80 ansstades localisés score AaIPI 01ère ligne
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lymphomes Hodgkiniens (st. localisés) ♦ protocole H10 (clos)
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EORTCGELA
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lymphomes Hodgkiniens (stades avancés) ♦ protocole AHL2011
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Evaluation fin de traitement
3 semaines : PET e PET e : 3 semaines
PET C2 19 j après J1C2
PET C4 12 j après J15C4
19 j après J1C2 PET C2
19 j après J1C4 PET C4 PET C4
PET e
BEACOPPesc q3wks ABVD q4wks
pts < 60 ansStades III & IV (+ II bulky)1ère ligne de traitement
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Hodgkin ♦ TEP fin de traitement ♦ recommandations
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Hodgkin ♦ TEP intermédiaire ♦ recommandations
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AD
La TEP comme marqueur dans les lymphomes
réponse métabolique précoce (TEP intermédiaire) est un marqueur global de la réponse au traitement, prédictif de la survie sans progression et de la survie globale (DLBCL)
modifications des stratégies thérapeutiques guidées par la TEP envisageables mais validation encore nécessaire pour évaluer leur impact réel désescalade thérapeutique identification des patients mauvais répondeurs pour lesquels une
modification du traitement est justifiée … mais comment ? attitude applicable uniquement à la première ligne ne permet pas d’expliquer les causes d’échec ni de guider le
traitement ultérieur
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