La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di:

- linguaggio molecolare

- modalità di espressione in un organismo completo

- trasmissione da una generazione all’altra

- mutazioni ed evoluzione

CENNI DI GENETICA UMANA

EREDITA’ MENDELIANA NELL’UOMO

Osservazione del fenotipo

I metodi di indagine del fenotipo sono diversi e dipendono dal carattere che si vuole esaminare.

Ad es:

- per evidenziare il carattere "colore degli occhi" è sufficiente l'ispezione visiva- i "gruppi sanguigni" sono evidenziabili in laboratorio per mezzo della reazione con anticorpi e molecole della superficie cellulare (antigeni)

- variazioni dell'emoglobina sono evidenziabili in laboratorio esaminando la mobilità in un campo elettroforetico.

Per poter evidenziare un carattere è necessario utilizzare il metodo di indagine adatto.

Possono essere esaminati diversi livelli fenotipici:

Es: L'anemia falciforme è una malattia dovuta alla presenza di emoglobina con una catena β anomala (HbS).

Questo carattere può essere esaminato a più livelli:

• fenotipo clinico

(sintomi rilevabili tipici: l'omozigote SS è affetto da forma grave, mentre l'eterozigote, in condizioni di tensioni di ossigeno normale, non è affetto e clinicamente risulta identico all'omozigote AA)

• fenotipo cellulare (morfologia dei globuli rossi)

• fenotipo molecolare

si analizza la molecola di emoglobina in base alla diversa corsa elettroforetica; la freccia indica una posizione fissa di riferimento

Modalità di trasmissione

L’analisi genetica formale dell’uomo:

- ricostruzione della storia della famiglia in cui compare il carattere in esame

- rappresentazione grafica di tutti i membri (pedigree)

Il probando è il membro della famiglia attraverso il quale è stato preso in esame il resto della famiglia e da cui si è partiti nella ricostruzione dell’albero.

Se la famiglia è sufficientemente informativa, si possono trarre delle conclusioni sulla modalità di trasmissione del carattere in esame.

Simboli usati nell’analisi degli alberi genealogici

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

• Una persona affetta ha almeno un genitore affetto

• Sono colpiti entrambi i sessi

• E’ trasmessa da entrambi i sessi

• Il figlio di un incrocio tra un affetto e un non affetto ha 50 % di probabilità di essere affetto (si presume che il genitore affetto sia eterozigote)

Es: Corea di Huntington, Sindrome di Marfan, Neurofibromatosi, etc.

1 2

3 4 5 6 7 8 9 1011

12 13 14 1516

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EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

• gli individui affetti di solito sono figli di individui non affetti

• i genitori degli individui affetti di solito sono portatori asintomatici

• aumentata incidenza di consanguineità tra genitori*

• sono colpiti entrambi i sessi

• dopo la nascita di un figlio affetto, ciascun figlio ha 25 % di probabilità di essere affetto

Es: fibrosi cistica, fenilchetonuria, anemia falciforme, etc

3 4

Consanguinei:

*La probabilità che 2 individui eterozigoti per lo stesso allele mutante si incrocino dipende dalla frequenza degli eterozigoti nella popolazione.

Se l'allele è raro � probabilità è molto bassa

La probabilità aumenta se gli individui sono consanguinei.

EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL ‘ X

• colpisce quasi esclusivamente i maschi

• i maschi affetti di solito nascono da genitori sani

• le femmine possono essere affette se il padre è affetto e la madre è eterozigote

• nell’albero genealogico non è mai trasmissibile da maschio a maschio

Es: emofilia A e B, daltonismo, deficit di G6PD

EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL ‘ X

• colpisce entrambi i sessi, ma più le femmine

• spesso le femmine sono affette in modo più lieve rispetto ai maschi

• il figlio di una femmina affetta ha una probabilità del 50 % di essere affetto

• un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani

Es: Sindrome X-fragile, alterazione smalto dei denti, rachitismo ipofosfatemico

? ?

EREDITA’ LEGATA ALL ‘ Y

• colpisce solo i maschi

• i maschi affetti hanno sempre un padre affetto

• tutti i figli di un uomo affetto sono affetti

1 2

34

5 67

8 910

11 12 13

Non sono descritte malattie legate all’Y, ma solo patologie di fertilità maschile.

INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X

Pur avendo i maschi (XY) una sola “dose” (quantità di trascritto prodotto) di ogni gene X-linked e le femmine (XX) due dosi, è stato dimostrato che la quantità di prodotto dell'unico allele X-linked del maschio e dei due alleli nella femmina è uguale nei due sessi.

Esiste infatti un meccanismo di COMPENSAZIONE GENICA per rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola del maschio.

Per spiegare questa apparente contraddizione, è stato formulato un principio, basato su osservazioni sperimentali, che ha preso il nome di ipotesi di Lyon

• nelle cellule somatiche delle femmine avviene l'inattivazione di uno dei due cromosomi X a caso

• dopo che un cromosoma X è stato inattivato in una cellula, tutti i discendenti clonali di quella cellula mantengono inattivato lo stesso X

• durante l'oogenesi l 'X inattivato si riattiva, perche’durante questo processo sono necessari i geni dell‘ X in doppia dose.

La manifestazione citologica di questo fenomeno èrappresentata dal corpo di Barr che si evidenzia come una massa di eterocromatina.

Il corpo di Barr di colore scuro al margine del nucleo corrisponde al cromosoma X inattivato.

Poiché un solo cromosoma è attivo in ogni cellula e poichél’inattivazione della X è casuale, una femmina di mammifero che sia eterozigote per un locus legato al cromosoma X esprime uno solo degli alleli in circa la metà delle cellule e l’altro allele nell’altra metà.

Ad esempio topi e gatti hanno molti geni X-linked che codificano per i colori del mantello; le femmine eterozigoti per tali geni possono presentare nel mantello chiazze di un colore in mezzo ad aree di colore diverso. Es: gatto calicò

ECCEZIONI ALL’ EREDITA’ MENDELIANA NELL’ UOMO

PENETRANZA

La frequenza con cui un gene dominante o omozigote recessivo si manifesta negli individui in una popolazione.Dipende sia dal genotipo sia dall'ambiente.

• la penetranza è completa (100%) quando tutti gli omozigoti recessivi manifestano un fenotipo, tutti gli omozigoti dominanti mostrano un altro fenotipo e tutti gli eterozigoti sono simili.

Es: le 7 coppie alleliche di Mendel, gli alleli ABO etc.

• se meno del 100% degli individui con un particolare genotipo manifestano il fenotipo atteso, la penetranza èincompleta

Es: brachidattilia, neurofibromatosi

ESPRESSIVITA’ VARIABILE

Il grado con cui un gene penetrante o un genotipo è espresso fenotipicamente.

La manifestazione fenotipica è diversa in individui con lo stesso genotipo.

Come la penetranza, anche l'espressività dipende dal genotipo e dall'ambiente (interno ed esterno) e può essere di tre tipi: elevata, intermedia o bassa.

Espressività � grado di manifestazione del carattere

Es: osteogenesi imperfetta, neurofibromatosi

Macchie caffè-latte

Macchie caffè-latte

e lentiggini

N° elevato di neurofibromi cutanei, proliferazione di tipo tumorale

ETEROGENEITA’ GENETICA

Presenza di fenotipi simili o identici dovuti

a meccanismi genetici diversi:

1. eterogeneità allelica

2. eterogeneità di locus o non allelica

1. eterogeneità allelica

alleli diversi dello stesso locus, risultanti da mutazioni diverse nello stesso gene, determinano lo stesso fenotipo mutato.

Es: fibrosi cistica e β-talassemie

Se diversi alleli mutati dello stesso locus sono presenti nella stessa popolazione con frequenze relativamente alte, un individuo può essere eterozigote per due diversi alleli mutati � eterozigote composto

2. eterogeneità di locus o non allelica

mutazioni in loci diversi determinano lo stesso fenotipo o fenotipi molto simili

Es: retinite pigmentosa

ANTICIPAZIONE

Una malattia genetica con il passare delle generazioni si presenta con un'insorgenza più precoce ed un quadro clinico ingravescente.

Es: malattia da triplette (distrofia miotonica di tipo 1), Corea di Huntington

EREDITA’ MULTIFATTORIALE

Non tutti i caratteri ereditati sono monofattoriali(=determinati da un singolo gene).

Esistono molti caratteri ereditari complessi, normali o patologici, che sono influenzati da più fattori, sia genetici, sia ambientali (caratteri multifattoriali).

I caratteri multifattoriali (es.: la statura, il peso corporeo, il QI) presentano un'ampia gamma di fenotipi che possono essere distinti uno dall'altro mediante misurazione; sono espressi quindi come una quantità

� caratteri quantitativi

I caratteri monofattoriali si presentano in forme alternative nettamente distinte in base a precise caratteristiche (qualità)

� caratteri qualitativi

Dall’ incrocio di 2 persone con gruppo sanguigno AB e O, quali tipi di zigoti potranno formarsi e con quale probabilità?

AB x O

IA IB i i

IA

IB

i i

IA i IA i

IB i IB i

50% gruppo A

50% gruppo B

Il colore rosso dei capelli è un carattere monofattoriale AR, relativamente frequente. Un uomo con capelli rossi sposa una donna castana la cui madre ha i capelli rossi e il cui padre è castano. Attribuite il genotipo e il fenotipo ai possibili figli della coppia.

rr Rr

rrRR

rr rrRr Rr

L’emofilia A è una malattia recessiva controllata da un gene localizzato sul cromosoma X. Gli individui affetti hanno un difetto di coagulazione del sangue dovuto a un deficit di uno dei fattori della coagulazione. Il fattore VIII.

a) Qual è il genotipo dei maschi affetti?

b) Qual è il genotipo delle femmine affette?

c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto?

d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto?

e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una femmina emofilica?

a) I maschi affetti sono emizigoti per l’allele dell’emofilia presente sul cr X:

Xd Y

b) Qual è il genotipo delle femmine affette?

Xd Xd

c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto?

Xd Y

X D Y Xd XD

d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto?

Xd X D

e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una femmina emofilica?

Xd X d

X d Y Xd X D

L’acondroplasia è una forma di nanismo trasmessa come un semplice carattere monogenico. Due acondroplasici si sposano ed hanno un figlio acondroplasico e uno normale.

- L’acondroplasia è data da un allele recessivo o dominante?

- Qual è il genotipo dei genitori?

- Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia normale?

- Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia un nano

acondroplasico?

Aa Aa

aa AA o Aa

A a

A

a

AA Aa

Aa aa 25%

75%