Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09
-
Upload
atbasoglu -
Category
Technology
-
view
824 -
download
3
Transcript of Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09
![Page 1: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/1.jpg)
ŞİZOFRENİDE BİLİŞSEL KUSURLARIN İYİLEŞMESİ
Dr. E. Cem AtbaşoğluAÜTF Psikiyatri AD
Nöropsikiyatri Araştırma BirimiAÜ-Beyin Araştırmaları ve Uygulama Merkezi
![Page 2: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/2.jpg)
Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar
• Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir.
• Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır.
• Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir.
• Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi
• “Şz etiyolojisi”
• “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”
![Page 3: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/3.jpg)
Patofizyoloji ve Bilişsel kusurlar
• Şz klinik özellikler ve seyir bakımından heterojendir.
• Tanımı ve sınırları sık değişikliğe uğramaktadır.
• Kalıtımı karmaşık ve çok genlidir.
• Etiyoloji araştırmaları: Gen – çevre etkileşimi
• “Şz etiyolojisi”
• “Belirtilerin/endofenotiplerin patogenezi”
![Page 4: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/4.jpg)
En büyük farklar
1. P50 baskılanması (duyusal kapılama, sensory gating)
2. Sözel deklaratif bellek3. Sözel işlem belleği4. Bir önceki uyaranın maskelenmesi (backward masking)
5. Sözel akıcılık (kategorik)6. Dikkatin sürdürülmesi (vijilans)7. Düz göz izleme hareketlerindeki sakkadlar8. Yürütücü işlevler (zihinsel esneklik ve kavram oluşturma)
![Page 5: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/5.jpg)
Şizofrenide nöral iletim ve bilgi işleme
![Page 6: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/6.jpg)
VTA ve PFC (Mezokortikal yolak): D1- GABA, Glu’erjik uyarımı bilgi yüküne göre düzenleyemez: “İnce ayar” yok: “Yersiz” uyarım ya da uyarana yetersiz cevap
Talamus ve Bazal önbeyin: NMDA hipofonksiyonel GABA inhibisyonu ↓ Kortekse Glu uyarı ↑ Kortekste Glu’erjik hasar
VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓ ↔ D2 uyarımı
![Page 7: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/7.jpg)
VTA ve PFC (Mezokortikal yolak) D1, GABA, Glu “Yersiz” uyarım / yetersiz cevap
Talamus ve Bazal önbeyin NMDA hipofonksiyonel, GABA inh. ↓ kortekste Glu’erjik hasar
VTA ve Limbik sistem (Mezolimbik yolak): PFC’den D1 inervasyonu ↓↔D2 uyarımı ↑
PFC ve HipokampusBazal önbeyinden kolinerjik projeksiyonlar: Glu modülasyonu
Hipokampus ve VTAα7-nikotinik ACh: Glu modülasyonu
![Page 8: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/8.jpg)
Farmakolojik girişimler
![Page 9: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/9.jpg)
Kolinerjik• α7-nikotinik ajanlar
• AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler
Dopaminerjik• D1 agonistleri
• COMT inhibitörleri
Glutamaterjik
![Page 10: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/10.jpg)
Kolinerjik• α7-nikotinik ajanlar: Örnek
• AChE inhibitörleri ve muskarinik agonistler
Dopaminerjik• D1 agonistleri
• COMT inhibitörleri
Glutamaterjik
![Page 11: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/11.jpg)
α7-nikotinik ajanlar
![Page 12: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/12.jpg)
Sosyal ve mesleki işlevlerHayat kalitesi
![Page 13: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/13.jpg)
Negatif belirtiler
![Page 14: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/14.jpg)
Bilişsel kusurlar: Vijilans
![Page 15: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/15.jpg)
Bilişsel kusurlar: P50
![Page 16: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/16.jpg)
α7 nikotinik Ach reseptörü
GABA-B ve Glu üzerinden inhibisyon kontrolü
![Page 17: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/17.jpg)
α7 nikotinik Ach reseptörü geni (CHRNA-7), lokus 15q14
![Page 18: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/18.jpg)
CHRNA-7, 15q14 lokusu
• SNP (Tek nükleotid polimorfizmleri)
Şz hastalarında ve akrabalarında daha sık
P50 baskılama kusurlarıyla ilişkili
![Page 19: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/19.jpg)
Negatif belirtiler↑
Dikkat kusuru↑
P50 baskılama kusuru ↑
α7 nikotinik Ach reseptöründe kolinerjik iletim eksikliği
↑ Patofizyoloji: CHRNA-7, 15q14 lokusunda SNP
Tedavi: α7 nikotinik Ach agonistleri
![Page 20: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/20.jpg)
α7 nikotinik ajanlar
• DMXB-A
• Tropisetron
• Klozapin
• Galantamin
![Page 21: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/21.jpg)
AChE inhibitörleri &Muskarinik agonistler
![Page 22: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/22.jpg)
• Afekt• Ödül sistemi / motivasyon• Öğrenme
• Nikotinik Ach reseptörü gibi özgül bir endofenotiple / genetik lokusla ilişkili değil.
• İlaçlar daha nonspesifik, muskarinik reseptörler çok yaygın.
• Sonuçlar daha az ümit veriyor.
![Page 23: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/23.jpg)
Hedef Etki İlaç
AChE Nikotinik ve muskarinik
reseptörlerde Ach ↑
Takrin
Donepezil
Rivastigmin
Galantamin *
Muskarinik
reseptor
M1 agonistleri Xanomeline
CDD-0102
CI 1017
YM 796
* Ek olarak NACh reseptörünün allosterik güçlendiricisi.
Dolaylı olarak, dopaminerjik (VTA’da ACh ↑→PFC’de DA ↑)
![Page 24: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/24.jpg)
D1 agonistleri
![Page 25: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/25.jpg)
Gecikmeli tepki, distraktör, “online” manipulasyon
![Page 26: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/26.jpg)
• Otopsi: PFC’de DA inervasyonu eksik
• PET: DLPFC’de belirgin D1 “upregulation”
• İşlem belleği performansıyla ilişkili
• DAR-0100: Dihydrexidine
• Stereoizomeri: DAR-0100A
![Page 27: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/27.jpg)
COMT inhibitörleri
![Page 28: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/28.jpg)
PFC’de Dopamin: Sinaptik aralıktan uzaklaştırılması
1. NET: Norepinephrine transporter
2. Volume diffusion: Hücre dışı, BOS, uzun mesafeler, uzakta DAT
3. COMT
![Page 29: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/29.jpg)
COMT inhibitörleri:
Tolkapon, Entakapon, NitakaponAskorbik asit vd.
NET inhibitörleri: Atomoksetin
Modafinil: DAT inhibitörü olabilir (JAMA 2009)
![Page 30: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/30.jpg)
Glutamaterjik tedaviler
![Page 31: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/31.jpg)
Agonistler
Glisin
D- serin
D- alanin
Parsiyel agonist
D-sikloserin
Glisin transport inhibitörleri
Sarcosine (doğal)
Sentetik (afinite ↑↑): [Preklinik deneyler (PPI)]
Glycyldodecylamide
N[3-(4’-fluorophenyl)-3-(4’-phenylphenoxy)propyl]sarcosine (NFPS)
Org24461
Org 24598
SSR504734
![Page 32: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/32.jpg)
AMPA agonistleri
Hızlı desensitizasyon
Allosterik modülatör: AMPAkinler
CX-516: Etki sınırlı
![Page 33: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/33.jpg)
• Grup II (mGluR 2 ve 3)
• Grup III (mGluR 4, 6, 7, 8)
Glu iletimini ↓
• mGlu2/3 reseptör agonistleri:
LY354740, LY2140023144
![Page 34: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/34.jpg)
LY354740: NMDA antagonist etkisini geri çevirme
LY2140023144: Pozitif Sx ↓, bilişsel işlevlerdeki etki çalışılmamış.
![Page 35: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/35.jpg)
Son durum
![Page 36: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/36.jpg)
• Neleri tedavi etmeli?
Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) (2001 - )
• Bunlar nasıl ölçülmeli?
The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) (Uzman görüşleri ve faktör analizleri)
• Daha özgül / keskin ölçümler mümkün mü?Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (CNTRICS)
![Page 37: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/37.jpg)
MCCB
1. Sözel öğrenme ve bellek
2. İşlem hızı
3. İşlem belleği
4. Akıl yürütme ve sorun çözme
5. Dikkat / Vijilans
6. Görsel öğrenme ve bellek
7. Sosyal biliş
![Page 38: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/38.jpg)
Potansiyel Sorunlar
![Page 39: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/39.jpg)
MCCB’nin farz ettiği:
Şizofreni geçerli bir kavramdır:
Vardır
Bilişsel kusur homojendir:
Birdirvan Os ve Kapur, Lancet 2009
Boyut yaklaşımı:
![Page 40: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/40.jpg)
Şz tanısı
• Tanıda en sık kullanılan özellikler:Sanrılar, Muhakeme kusuru, Kronisite, İşlev kaybı• Bunların görüldüğü vakalara Şz tanısı koyup uzun süre
AP ilaç verme eğilimi yaygın. • Şz gibi tedavi edilen ama Şz olmayan:
– Erken başlangıçlı, belirtili, Şiddetli, Psikoz yaşantılarının eşlik ettiği Anksiyete ve DD Bozuklukları, Disosiyatif Bozukluklar
– GG-Donuk zekâ ile Psikoz– Küçük CNV’lere bağlı, belirtisi çok çeşitli genetik
anomaliler (özellikle bilişsel kusur ya da psikoz varsa)
![Page 41: Cem Atbasoglu Upk 2009 Szde Kog Iyilesme 24.10.09](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042818/55adb1de1a28abb2398b45a9/html5/thumbnails/41.jpg)
Endofenotipin tedavisi?
• Bilişsel kusur Şz denen antitelerin anlaşılmasında işe yarayabilir, çekirdek kusur olabilir: Patofizyolojide değerli.
• Tedavide?
• Onay çıktıktan (pazar oluştuktan) sonra bu geçerliği sorunlu tanının konduğu herkese prokognitif ilaçlar mı verilecek?