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Cellule staminali:
Mito o realtà?» RELATORI : Dott. Martino Introna e Dott. Federico Lussana
MODERATORE : Dott. Giorgio Severgnini
Giovedì 12 ottobre 2017 ore 08.30
Auditorium Liceo Scientifico “Mascheroni” - Via Alberico da Rosciate - Bergamo -
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Nel nostro corpo ci sono molte decine di tipi cellulari
diversi che formano i diversi tessuti e i diversi organi
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• Vi sono almeno 200 tipi di cellule
• Un uomo adulto normale è composto da almeno
100 mila miliardi di cellule
• Ogni giorno muoiono e vengono sostituite molti
miliardi di cellule attraverso il meccanismo della
divisione cellulare che produce sempre nuove
cellule, ma gli organi si mantengono e così anche
i tessuti
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Cosa sono le cellule staminali?
• Le staminali sono cellule
poco o nulla differenziate
• Ad ogni divisione cellulare
producono due cellule
“figlie”: una identica alla
cellula “madre staminale;
un’altra che invece si
differenzia e si divide molto
rapidamente
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Potenzialità delle cellule staminali
1. Cellule totipotenti. Oociti fertilizzati (zigote) e progenie delle prime due divisioni cellulari. Cellule capaci di formare l’embrione e il trofoblasto della placenta.
2. Cellule pluripotenti. Dopo circa 4 giorni si forma la blastocisti; le cellule staminali embrionali ottenute dalla massa cellulare interna, che diventerà l’embrione, sono pluripotenti, capaci di differenziarsi in quasi tutte le cellule dei tre foglietti embrionali ma non in un embrione.
3. Cellule multipotenti. Si trovano nella maggior parte dei tessuti, queste cellule possono produrre precise linee cellulari coerenti alla loro posizione anatomica (le cellule staminali ematopoietiche sono multipotenti)
4. Cellule unipotenti. Cellule in grado di generare un solo tipo di cellula (cellule staminali epidermiche)
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Fertilizzazione
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Morula (16-32 cellule)
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Poi diventa blastula
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Sviluppo iniziale nell’Uomo
• Giorno 0: Fertilizzazione
dell’oocita.
• Zigote – totipotente
• Giorni 4-5: (16 cellule) – morula,
massa solida di cellule
• Giorni 6-7: formazione blastocisti-
pluripotenti
• Terza settimana: Gastrulazione,
formazione dei tre foglietti
embrionali.
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Impianto della blastocisti umana
amniotica
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Formazione dei 3 strati
Pelle sistema nervoso Polmone, fegato
e pancreas Cuore, sangue,
vasi e muscolo
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Bradley J.A et al Nature Reviews Immunology 2002
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Fuchs E. et al Cell 2000
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Istologia dell’epitelio cutaneo Unità proliferativa epidermica
In blu il potenziale differenziativo di una singola cellula staminale della pelle
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Singola cellula staminale epidermica
Pellegrini G et al.
Transplant. 1999
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Cheratinociti cresciuti in laboratorio su uno strato di fibrina a
partire da cellule staminali epidermiche
Pellegrini G et al. Transplant. 1999
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Trattamento di un paziente
con ustioni gravi prima
trattato con cellule
cresciute in laboratorio
provenienti da un
donatore allogenico per 2
settimane (C) e poi trattato
con le proprie cellule (D).
F+ G: dopo un anno
Pellegrini G et al.
Transplant. 1999
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La deficienza di LAM5-b3 causa una
continua vescicolazione (frecce
gialle) che culminano in
un’incrostazione (frecce nere). I
cheratinociti sono stati messi in
coltura da campioni di biopsia
prelevati da aree differenti. Colony
forming efficiency (CFE).
Correzione di epidermolisi bollosa giunzionale con trapianto di cellule staminali
geneticamente modificate
Mavilio F. et al., Nature med, 2006
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Correction of LAM5-b3 deficiency in epidermal cells Mavilio F., Nat Ned, 2006
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Mavilio F. et al., Nat Ned, 2006
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Rigenerazione di un’epidermide transgenica funzionale
In situ hybridization with a vector specific probe, 6.5 years after gene and
cell therapy
De Rosa L., et al. Stem Cell Report, 2014
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Expression of LAM332
De Rosa L. et al., Stem Cell Reports, 2014
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Expression of K9 epidermal marker
De Rosa L et al., Stem cell report, 2014
WT Claudio
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Cellule staminali corneali che risiedono nella zona del limbo
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Strato di epitelio corneale prodotto in laboratorio a partire da
cellule staminali limbari
Rama P. et al.
Transplant. 2001
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Rama P. et al., N Engl Jou Med, 2010
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Espressione di p63 nelle cellule staminali corneali umane e TA
Pellegrini G et al. PNAS 2001;98:3156-3161
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Relazione tra risultati clinici e percentuale di cellule luminose
p63 nelle colture di cellule staminali limbari
Rama P et al., NEJM, 2010
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Rama P., ret al., New Engl journ med, 2010
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Rama P., et al., New Engl Jou med, 2010
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Trapianto di una vena iliaca allogenica in una
bambina con ostruzione della vena porta
• Segmento di 9 cm da una vena di un donatore cadavere. Decellularizzata
• Dal midollo ricevente purificazione di staminali CD133 + e differenziamento in vitro a endotelio
• Ri-endotelizzazione (strato interno) della vena
• Dal midollo ricevente preparazione staminali stromali mesenchimali e differenziamento a muscolari lisce
• Copertura dello strato esterno della vena
• Trapianto dopo 3 settimane in coltura in bioreattore
• Olausson M., Lancet 2012
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Macroscopic and microscopic view of iliac vein before and after decellularisation
Donor blood vessels (A). HAE EO staining for nuclei (B) MHC class I (C)
Translucent iliac vein after decellularisation (E), absence of nuclei (F) absence of
MHC class I
Olausson M. et al:, Lancet, 2012
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Bioengineered vein graft (C and D negative controls), endothelial cells in 90% of the
Lumen (E) and the valves (F) and smooth muscles cells in the media (G) and by markers
(H,I,J).
Olausson, M., Lancet 2012
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Sostituzione della trachea in un bambino
con stenosi congenita
• Struttura trachea da un donatore cadavere
decellularizzata
• Infiltrazioni di cellule mesenchimali staminali
stromali midollari del paziente durante l’intervento e
iniezioni locali di citochine
• Evidenza di ri epitelizzazione entro un anno
• Dopo due anni di FU il bambino torna a scuola
Elliott M.J., Lancet, 2012
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Surgical procedure . (D) TGFb was injected into tracheal rings in the operating theatre
Before implantation Elliott M.J., Lancet 2012
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Findings on cytology: He/Eo staining of normal trachea (A) and patient’s (B) a sample of
Decellularised graft (C) bronchial brushing taken from the graft after 1 year (D)
Elliott M.J., Lancet, 2012
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Bearzi C et al, PNAS, 2007
Uniform (D) and nonuniform (E)
localisation of the cell-fate
determinants Numb (E,yellow)
and a-adaptin (D, white)
at one or both poles oh hCSC
in mitosis
Cardiac niches and hCSC division
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Takahashi K et al. , Cell 2007
Scoperta di iPSC umane
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Comparazione delle tecniche per la rigenerazione di cellule
staminali embrionali
Krupalnik V and Hanna JB, Nature, 2014
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Generazione di hiPSC da paziente con sindrome del QT lungo di II tipo
Bellin M et al. EMBO J. 2013
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Gene targeting by homologous recombination in LQT2-hiPSCsN996I and in NKX2.5eGFP/w hESCs
Bellin M et al. EMBO J. 2013
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AP characteristics in mutated and corrected LQT2-hiPSC-derived CMs
and in wild type and mutated hESC derived CMs
Bellin M et al, EMBO j., 2013
corrected
mutated
wt
mutated
![Page 44: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/44.jpg)
Rimuscolarizzazione di un cuore infartuato di macaco
con cardiomiociti umani
Chong JJH, et al., Nature, 2014
NB hESC line MEL1 is commercially available (Merck Milteny)
![Page 45: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/45.jpg)
I cardiomiociti umani sono elettricamente accoppiati 1:1 al cuore
infartuato del macaco dopo il trapianto
GCaMP3 fluorescence intensity
Host ventricular contraction
(ECG QRS complex)
Chong JJH et al., Nature 2014
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![Page 47: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/47.jpg)
Timeline dello sviluppo di modelli murini immunodeficienti
Doulatov S et al., Cell Stem Cell, 2012
![Page 48: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/48.jpg)
• Scheletro assiale
• Osso spugnoso interno
• Il midollo osseo si trova
nelle cavità
• Il midollo osseo è un
organo altamente
organizzato e regolato
Il sangue è prodotto nel midollo osseo
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![Page 50: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/50.jpg)
Doulatov S et al, Cell Stem Cell, 2012
Differenziazione ematopoietica umana
![Page 51: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/51.jpg)
Doulatov S et al, Cell Stem Cell, 2012
Molecules implicated in the regulation of human HSC and
progenitors
![Page 52: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/52.jpg)
Single Thy1+ (CD90), Rho lo, CD49f+ were flow sorted and
transplanted into NSG recipients
Notta F., et al, Science, 2011
Demonstration of human HSC
![Page 53: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/53.jpg)
Engraftment and lineage distribution in 5/18 from cord blood 1
and 3/21 recipients from cord blood 2
Notta F. et al, Science 2011
Demonstration of human HSC
![Page 54: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/54.jpg)
Key cell types involved in regulating HSC maintenance
Mendelson A. and Frenette P.S., Nature Medicine, 2014
![Page 55: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/55.jpg)
Expanding the endosteal zone
Mendelson A ands Frenette PS, Nature Medicine, 2014
![Page 56: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/56.jpg)
Human HSC located in the trabecular niche possess superior self-
renewal and hematopoietic regenerative capacity
Guezguez B et al, Cell Stem Cell, 2013
![Page 57: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/57.jpg)
•1950: E.D.Thomas and others explore the ways to protect animals from
irradiation (bone marrow damaged) by bone marrow i.v. injection
the Nobel Prize in 1990
Come una bella storia può nascere da una brutta
premessa
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Trapianto eseguito
N59, 0.46 a 5 anni
In attesa di trapianto, N4, 1.00
Trapianto non eseguito
per buona RC
N7, 0.78 a 5 anni
Trapianto non eseguito
per decaduta eleggibilità
N11, 0 a 1,5 anni
anni
SOPRAVVIVENZA GLOBALE DEI PAZIENTI PER I QUALI E’ STATO
IDENTIFICATO UN DONATORE DI M.O. NON CONSANGUINEO
Attivazione ricerca MUD
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![Page 61: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/61.jpg)
A/B C/D
A/C A/D B/C B/D
Madre Padre
Possibili figli di genitori con aplotipo HLA A/B e C/D
Ereditarietà degli alleli MHC
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I geni della compatibilità
![Page 63: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/63.jpg)
Il continuo progresso della definizione
![Page 64: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/64.jpg)
Algoritmo di ricerca del donatore
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![Page 66: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/66.jpg)
![Page 67: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/67.jpg)
Eliane Gluckman
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Raccolta sangue cordonale
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Nella raccolta del
sangue cordonale non
c’è rischio per la madre
e per il bambino
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Composizione degli innesti di cellule staminali
ematopoietiche
Fonte Quantità Cellule staminali (in milioni) Cellule T (in milioni)
Midollo osseo 1200 mL 250 3000
Sangue periferico 300 mL 320 30000
Sangue cordonale 100 mL 2 1000
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Primo trapianto di sangue cordonale
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Venti anni dopo
![Page 73: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/73.jpg)
Le banche «pubbliche» di sangue
cordonale
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Unità di sangue cordonale rilasciate
per trapianto
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Milano F. et al, New England Journal of Medicine , 2016
![Page 76: Cellule staminali: Mito o realtà?» - avisbg.it · Takahashi K et al. , Cell 2007 ... (ECG QRS complex) Chong JJH et al., Nature 2014 . ... F. Correnti A. Interdonato E. Bussini](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022112/5c657da009d3f2b26e8cc42f/html5/thumbnails/76.jpg)
Milano F. et al, New England Journal of Medicine, 2016
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Non c’è dibattito possibile
• In Italia la raccolta del sangue cordonale per sè stessi è vietata. Consentite solo la raccolta altruistica o quella dedicata
• Qualità/quantità del prelievo
• Qualità della conservazione
• Qualità della tipizzazione
• Accreditamento strutture
• Leucemia autologa
• Alloimmunità meglio
• Decisivo per le etnie emergenti
• Altre indicazioni oggi non note
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TC4
TC3
Sterile
storeroom
Cell
Therapy
1
Co
rrid
or
4
Corridor 3
Lab Quality Control
Changing
room E
Changing
room D
Filter E
Filter D
Ch
an
gin
g r
oo
m
IN
Ch
an
gin
g r
oo
m
OU
T
Corridor 2
Corridor 1 Cell
Therapy
2
TC4 TC3
CoCorrrrididoror 3 3CoCoCoCo
Lab
standard
Lab
CQII
ControlLab Quality ControlLab Quality ControlLab Quality Control
Lab
CQIICQIICQII
Stoccaggio prodotti
Area di produzione dei prodotti per terapia
cellulare in GMP Stoccaggio
materie
prime
Area di
congelamento
e stoccaggio
prodotti
cellulari
Laboratori per i Controlli di Qualità
sui prodotti di Terapia Cellulare
Stoccaggio materiali
Locali adeguati
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USS Centro di Terapia Cellulare «G. Lanzani»,
ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo
J. Golay RAQ
C. Capelli
O. Pedrini
E. Gotti
R. Valgardsdottir
F. Correnti
A. Interdonato
E. Bussini
M. Introna QP
USC Hematology,
ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo
PI: Prof. A. Rambaldi
A. Algarotti
C. Micò
F. Lussana
A. Grassi
G. Gritti