Cellular Networks

Huijie YangHjyang@ustc.edu.cnHuijieyangn@eyou.com

Business School,University of Shanghai for Science and Technology

I. Cellular networksII. Interesting topics (some stimulating papers)III. Theoretical problems to be solved.

基因调控网络I. Cellular networks

蛋白质网络：基因表达出的蛋白质，部分作为转录因子参与基因调控网络外，其他则参与细胞的各种生物功能，如信号传输等。蛋白质功能的实现，需要蛋白质构型的变化以及蛋白质之间的相互结合形成蛋白质复合物等物理上或者化学上的变化来实现。诸多蛋白质之间的这种相互作用，构成蛋白质互作用网络。代谢网络：细胞内基因调控网络和蛋白质互作用网络实现生物功能，需要物质和能量来源，这要靠代谢网络来实现。代谢网络是细胞内各种代谢物之间通过化学酶参与完成的所有生化反应的总和。化学酶是基因表达的产物。因此代谢网络又决定于基因调控网络。细胞内基因调控、蛋白质互作用、代谢等一起构成完整的细胞网络。

II. Interesting topics(Data mining)Detect evolution/environment/diseases–related informationEmbedded in data by means of complex networks Trends: comparison between different networks

Example-1: evolution and complex networks

The functional and structural modularity

Example-2.1: Environment and complex networks

A. Kreimer, E. Borenstein, U. Gophna, and E. Ruppin, Proc. Natl. Acad. Sci 105,6976(2008).

Kreimer 等在近期的美国科学院院刊（ PNAS ）报道了细菌代谢网络结构模块的进化结果。1) 他们从 KEGG 数据库提供的每个物种细胞内存在的酶和酶所参与的生化反应等数据构造出了 325 种细菌的代谢网络，采用 M. Newman 构造的方法（ M. Newman,PNAS 103,8577(2006) ）对这些代谢网络进行模块划分，得到每个代谢网络的模块化程度（ modularity score ） .2) 按照生存环境，如盐浓度、氧需求、栖息环境、温度等，这些细菌被划分为不同的组。从生物系统发生树（ phylogenetic tree of life ）计算任意两种细菌之间在进化史上的距离，也就是在生物系统发生树上他们各自到最近的共同祖先的距离之和。3) 结果表明，细胞内共生物和哺乳动物特异的病原菌，比其他具有较广泛的生存环境的细菌，具有较低的模块性程度。即使在那些哺乳动物特异的病原菌中，能够在两种环境下生存的也具有较高的模块化程度。从进化角度，后代倾向于有较低的模块化程度。这种进化过程中模块化程度的降低，其原因可能是生存环境的特异化和边缘代谢反应的参与。

Example-2.2: Environment and complex networks

从代谢网络中可以确定出最小的节点集合，这些节点代表的代谢底物不能在代谢网络中产生，只能从外部环境获取，利用这些代谢底物代谢网络可以生成所有需要的其他代谢物。这一节点集合称为种子集合（ seed set ）。生存环境一定意义上决定着某物种能够获得的外部代谢底物，因此种子集合可以作为生存环境的合理描述。 这种“逆生态学”（ reverse ecology ）可用于探索生物与生存环境之间在进化过程中的互作用机制。首先构造出 478 个物种的代谢网络，得到每个网络的种子集合。发现这些种子集合与生存环境有着很好的相关性。与生存环境可变的物种相比，有明确的生存环境的物种（如专性寄生虫）倾向于有较小的种子集合。利用种子集合之间的相关性，可成功地重构生命系统发生树。

Example-3.1: Diseases and complex networks

Taylor 等考虑了蛋白质网络动态模块性，以此来进行乳腺癌的预后。把人类蛋白质网络进行模块划分后，网络上的关键节点（度大的 Hub 节点）分为两类，邻居节点主要或全部出现在某模块内部的，称为模块内关键节点，而邻居节点分布在不同模块内的称为模块间关键节点。发现模块间关键节点与邻居的共表达（表达相关性）具有疾病类型的特异性，而模块内关键节点与邻居的共表达没有疾病类型的特异性。模块间关键节点化学结构也与模块内关键节点不同，上边有更多的信号功能区，这些也常常与致癌有关。

Chuang 等进一步考虑了人类蛋白质互作用网络结构信息。（ 1 ）首先利用癌症细胞的基因表达抽样数据得到每个基因关于疾病类型与表达量的联合概率分布，采用交换熵 (mutual entropy)作为该基因表达与疾病类型关系的量度；（ 2 ）在蛋白质网络中连通的局域结构，称为子网络。找到该子网络覆盖的蛋白质节点对应的基因，这些基因的交换熵之和，称为子网络交换熵，作为该子网络的表达与疾病类型关系的量度；（ 3 ）从一个节点出发，逐步扩张，形成子网。每一步扩张只加入与当前子网邻接的，并且使子网交换熵增加最多的节点。当子网络熵的每次增长小于某阈值时，增长截至。这个时候的子网认为反映了表达和疾病类型的关系。可以找到多个这样的子网，共同作为疾病的子网络标记。蛋白质网络结构信息的加入，明显地提高了预测的精度。

Example-3.2: Diseases and complex networks

A brief sub-summary:

总之，细胞网络比较可以提供生物进化、环境影响，及其相互关系等方面的信息，加深我们对生物进化等基本问题的认识。对健康和疾病细胞的比较，则可以提供更加可靠的诊断和预测依据，同时也可能为药物设计提供更多的线索和依据。对细胞网络与进化、环境、疾病等关系的深入认识，也为生物网络控制和设计奠定基础。就目前而言，细胞网络比较研究才刚刚开始，还没有系统的工作出现。

III. Theoretical problems to be solved.How to detect and measure the structural patterns?Systems biology- stimulated network theory

1. 动力学过程相关性（ dynamic-based measures ）。细胞网络结构决定生物功能，而功能的实现要靠动力学过程来实现。细胞网络上的动力学可以概括为物质、能量、信号、信息等在网络上输运过程。现有的网络结构特征量，则是简单地借用图论、生物信息学、社会学等概念。这些结构信息是静态的，和生物网络上的动力学没有明确和简单的关系。我们不能期望这样的结构特征量能够很好地反映细胞网络的结构、动力学和功能特征，从而他们之间有明确和简单的关系。实际上，能够很好描述动力学或功能的结构特征量，是细胞网络研究的前提。结构模块性质之所以能够得到普遍的认可，取得极大的成功，在于结构模块与功能模块的一致性。

2. 多尺度结构特征 (multi-scale measures) 。 细胞网络上的动力学过程，起始于节点或边，在网络上输运，最后完成生物功能。因此，动力学过程发生在从微观到宏观不同尺度上。相应的，需要我们给出不同尺度下的结构特征量。微观 (micro-) ： degree 、 clustering coefficient 、 motif

宏观 (macro-) ： community (modules)Microscopic-macroscopic: fractal structure How about non-fractal networks? How to detect and measure Meso-scale structures (A note on the special issue of CHAOS: what is a mesoscopic pattern?)

3. 细胞网络中的噪声 (Filtering noises)

细胞网络是在大量的实验数据基础上重建的。由于实验数据本身存在的噪声（如基因表达多少的测量）、实验所用材料来源和环境等不同（如处于不同细胞生命周期的基因表达不同）、抽样中的偏好、实验技术的局限和偏好等复杂因素，我们构建出来的细胞网络存在着噪声，也就是节点和边的缺失以及虚假的边。由于生物实验的昂贵、材料获取有限等原因，这种噪声不能通过样本数量的方法得到有效解决。重建高质量的细胞网络一直是生物网络研究的基本的和核心的任务。因此，用于细胞网络比较的结构特征量，应该能够抑制或消除噪声影响。 Sub-summary:生物网络的比较研究，要求我们发展动力学相关的、多尺度的、能够有效消除噪声影响的网络结构特征量。

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