Celleforandringer i livmorhalsen

-ikke alltid rett frem

Hans Kristian Haugland

Avdeling for patologi

Haukeland universitetssykehus

Celleforandringer i livmorhalsen* –

Terminologi

Diagnostisk reproduserbarhet

Nyttige tilleggsundersøkelser – ikke HPV test

Diagnostiske kriterier – bruk de

*kun plateepitel denne gangen

Terminologi

1886 Intraepiteliale forandringer i cervixepitel

ved cervixcancer første gang beskrevet,

Williams

Terminologi Broders antar i 1932 at invasivt karsinom

utvikler seg fra et veldefinert forstadium og

innfører begrepet carcinoma in situ

Betegnelsen dysplasi tas i bruk for å beskrive

forandringer i spennet mellom carcinoma

in situ og normalt epitel

På 60-tallet ble begrepet cervical intraepthelial

lesion (CIN) introdusert som en parallell til opp-

fatningen av at alle typer forstadier til

plateepitelcarcinom er en og samme sykdom

Vi vet i dag at plateepitelcarcinom og

adenokarsinom i cervix inkl. forstadier er

forårsaket av HPV

Ny modell for utviklingen av cervixcancer basert

på den biologiske betydningen av høyrisiko HPV

Cullen, Cancer of the uterus, 1900

CIN 1 CIN 2 CIN 3

CIN: Cervical intraepithelial neoplasia

Normal

Wright, NEJM 2003

1) Infeksjon med høyrisiko HPV

2) Progresjon til histologisk definert forstadium

som krever en persisterende HPV infeksjon

3) Invasjon

Woodman Nat Rev Cancer 2007

Betegnelse HPV risiko

kategori

Sammenligning ulike

klassifikasjonssystemer

To-gradig CIN Dysplasi/CIS SIL

Cond. ac. Lav risiko - - LSIL

Plateepitel-

papillom

Lav risiko - - LSIL

Cond. planum Lav og høy

risiko - - LSIL

CIN 1 Lav og høy

risiko

Lavgradig CIN Mild dysplasi LSIL

CIN 2 Høy risiko Høygradig CIN Moderat dysplasi HSIL

CIN 3 Høy risiko Høygradig CIN

Grov dysplasi HSIL

WHO, 2002

CIN 1 - CIN 2 - CIN 3 LSIL- HSIL

Den morfologiske terminologi i overensstemmelse

med den biologiske kunnskap

CIN 1

CIN 2

CIN 3

LSIL

HSIL

HSIL

ASC-US/LSIL

• Studier som studerer variasjon mellom ulike patologers histologiske diagnose viser: – utmerket korrelasjon for invasiv cancer

– moderat korrelasjon for HSIL

– dårlig korrelasjon for LSIL

• ALTS (ASCUS-LSIL Triage Study) viste at bare 43% av biopsier diagnostisert som LSIL av lokal patolog beholdt diagnosen ved review av et ekspertpanel (Stoler, 2001)

• De største avvikene skyldtes manglende evne til å skille reaktive forandringer fra LSIL

ASC-US/LSIL: ALTS*

Første

diagnose

Diagnose ekspertpanel kolposkopiske biopsier

Normal % ASC-US % LSIL % HSIL % Totalt

Normal 91 22 4 3 685

ASC-US 77 10 9 4 184

LSIL 44 4 43 13 887

HSIL 7 2 14 77 481

*Histologi som ”gullstandard” ?

ASC-US/LSIL: ALTS

Første

diagnose

Diagnose ekspertpanel monolayer cytologi

Normal % ASC-US % LSIL % HSIL % Totalt

Normal 78 19 3 0,5 1707

ASC-US 39 43 17 2 1473

LSIL 4 22 68 6 1335

HSIL 3 23 27 47 433

ALTS Konklusjon

Stor variasjon i vurderingen av alle typer prøver fra livmorhalsen (inkl. konisater)

Histopatologisk diagnostikk er ikke mer reproduserbar enn monolayer cytologi

Den store andelen av ikke reproduserbare diagnoser, selv mellom erfarne

patologer, tilsier tiltak som tar høyde for slike avvik.

. . . og i Norge?

• Årsrapporten 2012: Histologi etter høyeste

morfologi, tbl. 3.2.1

Benign - Benign u/atypi 62,5%

CIN 3 18,9%

Hvordan er situasjonen etter konisering?

Unngå å overdiagnostisere LSIL – det skal være celler med halo og

grov kjerneatypi!

God morfologi

?

Unngå å overdiagnostisere LSIL – det skal være celler med halo og

grov kjerneatypi!

LSIL

Atrofi Inflammasjon

Unngå å overdiagnostisere LSIL – bruk p16 og Ki-67

p16 og Ki-67 er to biomarkører som er nyttige for å skille SIL fra andre tilstander.

p16 er en tumor supressor som er overuttrykt i nærmest alle HSIL og

invasive carcinomer. Skyldes at HPV proteinet E7 hemmer pRb

som naturlig reguleres av p16 og som derfor kan derfor brukes som en

markør for HPV-infeksjon

Ki-67 er en proliferasjonsmarkør, kan påvises i alle aktive faser av cellesyklus

LSIL LSIL p16 LSIL Ki-67

p16 og Ki67 ved ASC-US/LSIL – også i cytologi

I samme celle

Brunt cytoplasma: p16

Rød kjerne: Ki-67

Pap x40 ASC-US Dysplasi

”Comparable sensitivity and NPV of dual stained cytology for CIN 3+,

combined with a significantly higher specificity, makes p16/Ki-67

dual-stained cytology a viable alternative to HPV testing for managing BMD” Uijterwaal, BJC, 2014

HSIL – mange ansikt

HSIL - differensialdiagnoser

?

HSIL - differensialdiagnoser

HSIL

Immatur plateepitelmetaplasi

Immatur plateepitelmetaplasi

HSIL

HSIL vs. immatur plateepitelmetaplasi

p16

HSIL vs. atrofi

Ki-67

p16

?

HSIL vs.

Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert

Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005

Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert

Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005

ASC-US

Cellene minner om intermediære eller superficielle plateepitelceller

Kjernene er 2-3x størrelsen av en normal intermediær celle

Kjernene er runde til ovale med minimale forandringer

Kjernene er normokromatiske til lett hyperkromatiske

Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert

Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005

LSIL

Intermediær eller superficiell celletype

Enkeltceller eller i små flak

Antallet unormale celler er lavt

Koilocytose – ja

Kjernestørrelse – stor

Hyperkromasi – lite

Kjerne:Cytoplasma ratio - lav

Konklusjon

Diagnostikk av celleforandringer i livmorhalsen er

ikke enkel

God kriteriebasert morfologisk vurdering, edruelig

omgang med tilleggsundersøkelser og moderne terminologi

vil bidra til gode resultater