細胞間接着 核内受容体経路による 新規細胞制御機構 杉本 ......2020/11/01 ·...
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細胞間接着−核内受容体経路による新規細胞制御機構
杉本 幸太郎福島県立医大 基礎病理学講座
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幹細胞
転写因子
上皮細胞
細胞接着はシグナルの起点となる
• 液性因子:ホルモン・サイトカイン・栄養・塩濃度など• 細胞接着:細胞が何とどの程度、接着しているか
液性因子細胞間接着細胞基質間接着
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CLDN6シグナルはSFK/PI3K/AKTを介してレチノイン酸受容体をセリンリン酸化する
CLDN6PI3K
AKTSFKs
CLDN6
RARE
S379RXR RAR
Target geneDBD
AF1LBD
DBDAF1
LBD
P
268269371390
(L257)(D258)(S360)(S379)
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KNPTSCSRRFYQLTKLLDSVQPIARELHQFTFDLLIKSHMVSVDFPEMMAQRRPRDRFLYAKLLGLLAELRSINEAYGYQIQHIQGLS-AMMPLLQEICSSQYPNQPSRFGKLLLRLPSLRTVSSSVIEQLFFVRLVGKTPIETLIRDMLSQYPNQPTRFGKLLLRLPSLRTVSSSVIEQLFFVRLVGKTPIETLIRDMLAQYPSQPQRFGRLLLRLPALRAVPASLISQLFFMRLVGKTPIETLIRDMLTLQ-QQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLSSQ-QQSMRLANLLMLLSHVRHASNKGMEHLLNMKCKNVVPVYDLLLEMLPGGGAERRRAGRLLLTLPLLRQTAGKVLAHFYGVKLEGKVPMHKLFLEMLE----EPWRTGKLLLTLPLLRQTAAKAVQHFYSVKLQGKVPMHKLFLEMLE----DPRRAGKMLMTLPLLRQTSTKAVQHFYNIKLEGKVPMHKLFLEML--QPENPQHFACLLGRLTELRTFNHHHAEMLMSWRVNDHKFTPLLCEIWD-KYTHQPNRFPDLMMCLPEIRYIAGKMVNVPLEQLPLLFKVVLHSCKTSVNSS-QNWQRFYQLTKLLDSMHEVVENLLNYCFQTFLD-KTMSIEFPEMLADRQYDSRGRFGELLLLLPTLQSITWQMIEQIQFIKLFGMAKIDNLLQEMLDRQYDSRGRFGELLLLLPTLQSITWQMIEQIQFVKLFGMVKIDNLLQEMLCNYPQQTEKFGQLLLRLPEIRAISMQAEEYLYYKHLNGDVPYNNLLIEMLH--PHDRLMFPRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDR--PQDQLRFPRMLMKLVSLRTLSSVHSEQVFALRLQDKKLPPLLSEIWDNSG-QSWQRFYQLTKLLDSMHDLVSDLLEFCFYTFRESHALKVEFPAMLVAGEPQPASCLSRLLGKLPELRTLCTQGLQRIFYLKLEDLVPPPPIIDKIF--GQALEPTESKVLGALVELRKICTLGLQRIFYLKLEDLVSPPSIIDKLFNGGLNRPNYLSKLLGKLPELRTLCTQGLQRIFYLKLEDLVPPPAIIDKLF
ARCARCOUPTFaCOUPTFbCOUPTFgERaERbERRaERRbERRgFXRGFNFGRHNF4aHNF4gLRH1LXRaLXRbMRNGF1BNOR1NURR1
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AHHPSQPVRFGKLLLLLPSLRFITAERIELLFFRKTIGNTPMEKLLCDMFSNHPDDIFLFPKLLQKMADLRQLVTEHAQLVQIIKKTESDAALHPLLQEIANHPDAQYLFPKLLQKMADLRQLVTEHAQMMQRIKKTETETSLHPLLQEILNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIKGVVSSSQRFYQLTKLLDNLHDLVKQLHLYCLNTFIQSRALSVEFPEMMSRPQPAHRFLFLKIMAMLTELRSINAQHTQRLLRIQDIHPFATPLMQELFG--RPSRPHMFPKMLMKITDLRSISAKGAERVITLKMEIPGSMPPLIQEML--RPSKPHMFPKILMKITDLRSISAKGAERVITLKMEIPGSMPPLIQEML--RPSQPYMFPRMLMKITDLRGISTKGAERAITLKMEIPGPMPPLIREMLKNRPLETSRFTKLLLKLPDLRTLNNMHSEKLLSFRVDAQ-----------KNHPNEASIFTKLLLKLPDLRSLNNMHSEELLAFKVHP------------KNHRED-GILTKLICKVSTLRALCGRHTEKLMAFKAIYPDIVRLHFPPLYKNHLDD-ETLAKLIAKIPTITAVCNLHGEKLQVFKQSHPEIVNTLFPPLYKTHR---QSILAKLPPKGKLRSLCSQHVERLQIFQHLHPIVVQAAFPPLYHKYPEQPGRFAKLLLRLPALRSIGLKCLEHLFFFKLIGDTPIDTFLMEMLQKYPEQQGRFAKLLLRLPALRSIGLKCLEHLFFFKLIGDTPIDTFLMEMLQKYPEQPGRFAKLLLRLPALRSIGLKCLEHLFFFKLIGDTPIDTFLMEMLCHYPHCGDKFQQLLLCLVEVRALSMQAKEYLYHKHLGNEMPRNNLLIEMLTRYPTQPCRFGKLLLLLPALRSISPSTIEEVFFKKTIGNVPITRLLSDMYKTYPDDTYRLSRLLLRLPALRLMNATITEELFFKGLIGNIRIDSVIPHILKTYSEDTYRLARILVRLPALRLMSSNITEELFFTGLIGNVSIDSIIPYILHPPPGSHLLYAKMIQKLADLRSLNEEHSKQYRCLSFQPECSMKLTPLVLE
PNRPPARaPPARdPPARgPRPXRRARaRARbRARgREVERBaREVERBbRORaRORbRORgRXRaRXRbRXRgSF1TLXTR2TR4VDR
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第379番セリンは14種のヒト核内受容体で保存されている
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Kojima and Sugimoto et al., Cancers, 2020
CLDN6高発現は子宮体がんの予後不良因子HE CLDN6
Neg
ativ
eM
oder
ate
Wea
kSt
rong
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log2 fold increase vs. wild type Ishikawa–4 +40
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
1 2 3 4
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
1 2 3 4
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
1 2 3 4
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
1 2 3 4
ESR1–/–CLDN6
Ishikawa
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AXLP
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まとめ新経路の発見:CLDN6 → Src/PI3K/AKT → 核内受容体
1. CLDN6 → RAR: 幹細胞の上皮分化
2. CLDN6 → ERα: 子宮体がんの進展
3. CLDN4 → LXR: 乳がんの進展?
CLDN4PI3K
AKTSFKs
CLDN4
LXRE
RXR LXR
DBDAF1
LBD
P
増殖・浸潤・代謝?
Target genes
乳癌細胞
PI3K
AKTSFKs
CLDN6
ERE
ERα ERα
DBDAF1
LBD
P
増殖・浸潤
Target genes
子宮内膜癌細胞
CLDN6CLDN6PI3K
AKTSFKs
CLDN6
RARE
RXR RARs
DBDAF1
LBD
P
上皮分化
Target genes
幹細胞
Sugimoto et al., PLoS One, 2013; Sugimoto et al., PNAS, 2019;Kojima et al., Cancers, 2020; Kojima et al., in revision; Murakami et al., in preparation