多発性骨髄腫と類縁疾患の腎障害

涌 井 秀 樹

Key words : Monoclonal gammopathy, Multiple myeloma, Renal biopsy, Renal impairment

はじめに

多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫，以下，骨髄腫と略す）

と類縁疾患は，多彩な腎障害を呈し，予後に大きな影響

を及ぼす。腎病変の正確な診断と治療法の決定には，腎

生検所見の詳細な観察が必須であるが，専門医において

も認知度の低い腎病変もある。

本稿では，骨髄腫と類縁疾患の腎障害について，診断

と治療に関する最近の動向に焦点を当てて解説する。形

質細胞腫瘍の概念の変遷，腎病変の病理学的分類，多数

例の臨床病理学的研究報告，主な病型の臨床病理像，お

よび自験例の紹介の順にまとめる。

骨髄腫と類縁疾患の診断基準

骨髄腫は，WHO分類 2008において形質細胞腫瘍に分類され1)，単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）の産生と，造血障害，腎障害，溶骨性病変などの臓器障害

を特徴とする2)。骨髄腫の診断には，InternationalMyeloma Working Group（IMWG）が 2003年に提唱した診断基準 3) が，国際的に広く用いられている。この基

準では，骨髄腫に関連した高カルシウム血症，腎機能低

下，貧血，骨病変，その他（過粘度症候群，アミロイドー

シス，易細菌感染性）を臓器障害と規定し，M蛋白量にかかわらず，臓器障害のいずれかを有するものを症候

性骨髄腫と定義した。鑑別すべき病態として，意義不明

の単クローン性 gグロブリン血症（monoclonal gamm-opathy of undetermined significance: MGUS），無症候性（くすぶり型）骨髄腫，非分泌型骨髄腫などの特殊な病

型を示した。MGUSの定義は，血清M蛋白濃度が 3 g/dl以下，骨髄中のクローナルな形質細胞比率が 10％以下で，他の B細胞増殖性疾患が否定され，臓器障害の

ないこととした。

2003年の IMWG診断基準では，腎機能低下は血清クレアチニン値 173 mmol/l（2.0 mg/dl）以上とされている3)。しかし，血清クレアチニン値のみで腎機能低下の

有無を判定する基準には問題点があった。例えば，血清

クレアチニン値を 2.0 mg/dlとして日本人の推算糸球体濾過率（estimated GFR: eGFR）を算出すると，60歳女性においては既に eGFR 20.7 ml/分にまで低下していることになる4)。この観点からの見直しが，2011年の In-ternational Myeloma Workshop において提案された5)。

改訂事項として，臓器障害を骨髄腫診断事象（myeloma-defining event: MDE）と称すること，腎機能低下の定義には eGFRを用い，他に原因のない年 35％以上の eGFRの低下，他に原因のない eGFR 50 ml/分未満，腎生検で軽鎖円柱腎症（いわゆる骨髄腫腎，以下，円柱腎症と略

す）の診断，のいずれかをMDEとした。一方，アミロイドーシスや軽鎖沈着単独では，MDEとはしないこととした。腎障害に関するこれらの改訂事項は意義深い

が，後述するような蛋白尿の重要性に関する言及がな

く，今後の検討課題である。

骨髄腫と腎障害をきたす類縁疾患

形質細胞腫瘍では，形質細胞の異常増殖に起因する

M蛋白血症がみられる。異常な免疫グロブリンないしその断片が，組織に高親和性を示す場合には組織に沈着

し，腎障害など種々の臓器障害を呈する6)。また，糸球

体を通過しうる低分子の免疫グロブリン断片や軽鎖は，

特に尿細管障害を惹起しやすい7)。円柱腎症，アミロイ

ドーシス，Randall型M蛋白沈着症（monoclonal immu-noglobulin deposition disease: MIDD）がこれまで検討されてきた代表的な疾患群である8, 9)。

ここ数年の動向として，臓器障害を伴わないと定義さ

れるMGUSに対する関心が高まっている。MGUSは骨

−臨 床 血 液−

330（1876）

秋田大学大学院工学資源学研究科生命科学専攻

第 75回日本血液学会学術集会

リンパ系腫瘍：MMEL-39 トピックス

髄腫へ移行するリスクが高く，厳重な血液学的経過観察

の必要性が指摘されている10, 11)。一方で，腎障害の観点

からの経過観察の重要性は，あまり認識されてこなかっ

た。この要因の一つとして，2003 年の IMWG 診断基準3)で，先に述べたような腎機能低下の定義上の問題点

があったと考えられる。最近のイタリアの単一施設によ

るMGUS 174例の平均約 3年間の追跡調査では，22例（12.6％）に腎機能低下の進行や蛋白尿の増加を認め，1例では組織学的に Randall 型 MIDD と確認された12) 。

この追跡調査中に，14例（8％）が骨髄腫へと進展したが，腎障害をきたす例はそれ以上の頻度であることが明

らかになった12)。この追跡調査結果は，MGUS の診断と経過観察には，eGFRに加えて蛋白尿にも注意を払う重要性を示している。

MGUS が症候性の病態に移行する機序として，形質細胞の異常増殖の進展と，M蛋白沈着による臓器障害の進展が挙げられる13)。前者により，くすぶり型骨髄

腫，骨髄腫へと移行し，後者により，アミロイドーシス

や Randall 型 MIDD など種々の臓器障害を呈する。腎臓は主要な標的臓器であり，MGUSの経過中に腎障害を呈した際の疾患概念として，monoclonal gammopathyof renal significance（MGRS）の呼称が最近提唱された14)。MGRS では，異常形質細胞の増殖性に乏しくても，組織沈着性の強い M 蛋白を産生する“dangeroussmall B-cell clone”の存在が想定され15)，早期の治療介

入の重要性が指摘されている14)。

以上のように，形質細胞腫瘍の概念は変遷してきてお

り，最近の考え方をまとめて Fig. 1に示す。

骨髄腫と類縁疾患の腎病変：最近の病理学的分類

骨髄腫と類縁疾患で，これまでに記載されている主な

腎病変8, 9)を Table 1に示す。2004年以降，新たな糸球体病変が幾つか追加され16∼19)，病理学的スペクトラム

は拡大している。多くは軽鎖型 M 蛋白に起因するが，重鎖型 M 蛋白や，完全型 M 蛋白に起因することもある。これらは，細線維の沈着物，微小管構造の沈着物，

細顆粒状の沈着物，結晶の沈殿物となり，腎障害を惹起

する8, 9)。他の要因でも，種々の腎障害を呈する20)。

Table 1では，障害部位別に腎病変を分類した。糸球体障害，尿細管間質障害，血管障害に大別されるが，腎

病変は多彩であり，同一症例が複数の混合性腎病変を呈

しうる20, 21)。

1．糸球体病変主な糸球体病変は，M蛋白に起因する細線維の沈着物，微小管構造の沈着物，細顆粒状の沈着物による8, 9)。

細線維の沈着物を呈するのは，アミロイドーシス22)(多

くは軽鎖，まれに重鎖23)）と細線維性糸球体腎炎24) で

ある。微小管構造の沈着物を呈するのは，1型クリオグロブリン血症性腎症25) とイムノタクトイド糸球体症24)

である。細顆粒状の沈着物を呈するのは，Randall 型MIDD26∼28)，単クローン性 IgG の沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（proliferative glomerulonephritis with monoclo-nal IgG deposits: PGNMID)16, 29)，単クローン性免疫グロブリン軽鎖の沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（prolifera-tive glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulinlight chain deposits: PGNMILCD)18) である。Randall 型MIDD26∼28) では，沈着物は糸球体基底膜内に連続して

帯状に観察されるのに対し，PGNMID16, 29) と PGN-MILCD18) では，沈着物はメサンギウム領域や糸球体基

底膜内に不連続性に免疫複合体型腎炎様に観察される。

Randall型MIDDは，沈着するM蛋白の種類により，軽鎖沈着症（light chain deposition disease: LCDD），軽鎖重鎖沈着症（light and heavy chain deposition disease:LHCDD），重鎖沈着症（heavy chain deposition disease:HCDD）に分類され，光顕像では結節性病変が特徴的ある26∼28, 30, 31)。HCDD バリアント19) では，メサンギウム

増殖性・管内増殖性糸球体腎炎の像を呈する。

PGNMID を最初に記載した Nasr ら29) は，光顕像での

臨 床 血 液 54：10

331（1877）

Fig. 1 Relationship between different renal pathologies inplasma cell neoplasms. Patients with plasma cellneoplasms may present with cast nephropathy (CN),amyloidosis, or Randall type MIDD. MGUS mayevolve into multiple myeloma (MM) with or withoutcast nephropathy, but may also present with amyloi-dosis or Randall type MIDD in the absence of MM,through two general mechanisms: (1) tumor progres-sion caused by genetic alterations; or (2) end-organdamage caused by M-protein deposition13, 58). Theterm MGUS should be limited to those cases whereno connection of end-organ damage can be demon-strated. Meanwhile, MGRS should be used whenmonoclonal immunoglobulin is playing a direct role inthe kidney disease14).

−臨 床 血 液−

332（1878）

Table 1　 Pathologic classifi cation of renal diseases in multiple myeloma and related disorders

Monoclonal protein-associated glomerular lesions　▪Fibrillar deposition

Amyloidosis（light chain or rarely heavy chain） Fibrillary GN

　▪Microtubular depositionType I cryoglobulinemic GNImmunotactoid glomerulopathy

　▪Non-organized granular deposition Randall type MIDD

Light chain deposition disease Light and heavy chain deposition disease Heavy chain deposition diseaseHeavy chain deposition disease variant＃1

Proliferative GN with monoclonal IgG depositsMembranoproliferative GN＃2

Endocapillary proliferative GNMesangial proliferative GN＃1

Membranous GN＃3

Proliferative GN with monoclonal immunoglobulin light chain deposits＃1 Non-Randall-type MIDD associated with membranous features＃1

Membranoproliferative GN secondary to monoclonal gammopathyDense deposit disease associated with monoclonal gammopathyGN with isolated C3 deposits and monoclonal gammopathy

Monoclonal protein-associated tubular lesions　▪Crystal precipitation

Light chain proximal tubulopathy（with or without Fanconi syndrome）Light chain cast nephropathy（myeloma kidney）

　▪Non-organized granular depositionRandall type MIDD

Light chain deposition disease

Non-monoclonal protein-associated tubulointerstitial lesionsAcute tubular necrosis（often hypercalcemia- or drug-induced）Tubulointerstitial nephritis（often drug-induced）Plasma cell infi ltration

Monoclonal protein-associated vascular lesions　▪Fibrillar deposition

Amyloidosis（light chain）　▪Non-organized granular deposition

Randall type MIDDLight chain deposition disease

＃1 Steroid-responsive entity reported from Akita University.＃2 This type may belong to a subgroup of membranoproliferative GN secondary to

monoclonal gammopathy＃3 This type can be included in the entity called “non-Randall-type MIDD associated

with membranous features”, because of a paucity of cell proliferation in this type.GN: glomerulonephritis, MIDD: monoclonal immunoglobulin deposition disease

増殖性変化のパターンにより，膜性増殖性糸球体腎炎，

管内増殖性糸球体腎炎，メサンギウム増殖性糸球体腎

炎，膜性糸球体腎炎に亜分類している。しかし，膜性糸

球体腎炎のパターンを呈する症例では，細胞増殖性変化

に乏しいことから，膜性腎症の特徴を有する非 Randall型MIDD17) の呼称が正確である。

また，膜性増殖性糸球体腎炎と C3糸球体症（densedeposit disease，C3糸球体腎炎)32) と診断されてきた症例の基礎疾患として，形質細胞腫瘍の存在が従来考えら

れてきた以上に多いことが，最近明らかになった33∼35)。

「形質細胞腫瘍に続発する膜性増殖性糸球体腎炎」の概

念は，前述した膜性増殖性糸球体腎炎型 PGNMIDを包括すると考えられる33)。膜性増殖性糸球体腎炎様の病理

像を呈する症例では，M 蛋白の腎組織沈着の確認と，血中と尿中のM蛋白分析が，診断に必須な事項となった。

以上のように，糸球体病変の診断には，腎生検標本の

光学顕微鏡での観察の他に，蛍光抗体法と電子顕微鏡に

よる沈着物の詳細な検討を要する。診断の手掛かりは，

蛍光抗体法所見での免疫グロブリン k鎖と l鎖の染色

性の偏りである。次に，重鎖のサブクラスの染色性の偏

りを検討し，最終診断は電顕所見による。秋田大学で

は，蛍光抗体法で k鎖と l鎖をルーチンに染色してい

ることから，Randall型 MIDDと PGNMIDの診断率が高い31)。しかし，国内外のほとんどの施設では，蛍光抗

体法で k 鎖と l 鎖をルーチンに染色していないため，

Randall型 MIDDと PGNMIDの診断率は低いものと思われる。

2．尿細管間質病変主な尿細管間質病変は，軽鎖型M蛋白の結晶沈殿物に起因する病変と，高カルシウム血症や使用薬剤など別

の原因に起因する病変に大別される7, 20)。前者の主な病

変は，近位尿細管機能が障害される近位尿細管症と，遠

位尿細管管腔内に円柱形成を伴う円柱腎症で，近位尿細

管上皮細胞での再吸収能が広範に低下すると Fanconi 症候群を呈する7)。後者の主な病変は，急性尿細管壊死，

尿細管間質性腎炎である20)。また，骨髄腫細胞の浸潤も

みられる36)。LCDDでは広範囲の尿細管障害を呈しやすい37)。

3．血管病変中等度から高度の血管病変は，アミロイドーシスや

LCDD でみられやすい22, 28)。M 蛋白由来の沈着物により，細小動脈の硬化をきたす。

骨髄腫の腎障害の特徴（Mayo Clinicから報告例）

腎生検所見を基盤とした最近の臨床病理学的研究とし

て，Mayo Clinicにおける骨髄腫患者 190例（1997∼2011年の観察例）の報告がある20)。52％の症例で腎疾患の精査が先行し，腎生検後 1か月以内に骨髄腫の診断がなされた点が注目される。以下に，その報告内容をまとめ

る。

1．腎生検所見と腎生検合併症 20)

Table 2に腎生検所見を示す。約 3/4の症例にM蛋白に関連する病変を認め，多くは円柱腎症（33％），Randall 型 MIDD（22％），アミロイドーシス（21％）であった。混合性病変のない円柱腎症で，M蛋白が同定された 50例中，k鎖型が 32例，l鎖型が 18例であり，k 鎖型が優位であった。Randall 型 MIDD の 41 例中，LCDD が 37 例と最も多く，LHCDD と HCDD は各々 2例であった。LCDDの 37例中，k鎖型が 29例，l鎖型が 8例であり，k鎖型が優位であった。一方，ア

ミロイドーシス 40例中の 35例は軽鎖型で，k鎖型が 4例，l 鎖型が 31 例であり，l 鎖型が優位であった。M蛋白に関連する混合性病変は 6％の症例に認められ，円柱腎症と Randall型MIDD，円柱腎症とアミロイドーシス，Randall型MIDDとアミロイドーシスなどの組み合わせであった。骨髄腫細胞の間質浸潤の頻度は 1％であり，他施設からの報告例でも少ない36)。

一方で，約 1/4の症例ではM蛋白に関連する病変を認めず，多彩な腎病変を呈した。糸球体病変は，糖尿病

性糸球体硬化症（5％）が最も多く，次いで巣状分節性糸球体硬化症（3％），感染症後糸球体腎炎（2％），膜性腎症（1％），微小変化型ネフローゼ症候群（1％）などであった。巣状分節性糸球体硬化症と微小変化型ネフ

ローゼ症候群の一部の症例では，ビスフォスフォネート

製剤による薬剤性であった。尿細管間質病変は，急性尿

細管壊死（9％）が最も多く，その原因は，非ステロイド系抗炎症薬，脱水症，高カルシウム血症，ビスフォス

フォネート製剤，造影剤の順であった。血管病変は，高

血圧性動脈硬化性病変（6％）が主体であった。造血幹細胞移植を受けた 25例の検討では，円柱腎症

8 例，急性尿細管壊死 5 例，アミロイドーシス 4 例，Randall型 MIDD2例，高血圧性動脈硬化性病変 2例などであった。

Mayo Clinic でエコーガイド下経皮的腎生検を行い，腎生検後の合併症を確認した 119例で，輸血などの治療を要する出血が 7例（5.9％）にみられた。英国の多施設における 1993∼2008年での腎生検施行症例の検討でも，治療を要する出血の頻度は，M 蛋白血症のない1,855症例では 3.7％，M 蛋白血症を有する 138 症例で

臨 床 血 液 54：10

333（1879）

は 4.3％と，両群に有意な差を認めなかった38)。

2．臨床像と腎生検組織診断との関連性20)

腎生検時の 190 例の臨床診断は，急性腎障害 104 例（55％)(2例を除いて蛋白尿あり），慢性進行性腎機能低下 51例（27％)(1例を除いて蛋白尿あり），ネフローゼ症候群 26例（14％)(15例で腎機能低下あり），腎機能低下を伴わない蛋白尿 9例（5％）であった。その他の腎生検時の臨床像も含め，頻度の高い腎生検組織診断

（円柱腎症，アミロイドーシス，Randall 型 MIDD）との関連性を Table 3にまとめる。年齢分布に特徴がみられたのは Randall型MIDDで，

他の病型に比して 50歳以下の症例が多かった。M蛋白の解析では，円柱腎症で血清M蛋白の検出率が低い一方で，尿中M蛋白の検出率が高かった。軽鎖の型には特徴があり，円柱腎症と Randall 型 MIDD では k 鎖型

が優位で，アミロイドーシスでは l鎖型が優位であっ

た。尿中M蛋白の排泄量は，円柱腎症で多かった。また，円柱腎症では，骨髄中の形質細胞比率が高い，高カ

ルシウム血症の合併率が高い，貧血の程度が強いなどの

特徴もみられた。腎障害の発症から腎生検までの期間

は，アミロイドーシスで時間を要した。アミロイドーシ

スでは高度蛋白量と低アルブミン血症をきたしやすく，

ネフローゼ症候群の頻度が高かった。円柱腎症では，ア

ルブミン尿の割合は低かった。Randall型 MIDDでは，血尿の頻度が高かった。腎機能低下は円柱腎症で最も高

度であり，次いで Randall型MIDD，アミロイドーシスの順であった。腎生検施行困難例で，参考となる特徴で

ある。

3．治療と予後20)

190例のほぼ全例で，予後の追跡調査（骨髄腫の診断から 40か月，腎生検から 22か月の平均観察期間）が可能であった。52％の症例では，腎生検時に骨髄腫の治療

−臨 床 血 液−

334（1880）

Table 2　Renal biopsy fi ndings in 190 patients with multiple myeloma（Mayo Clinic 1997─2011）（From reference 20）

Pathologic diagnosis No. of patients（％）

Monoclonal protein-associated renal lesions　Light chain cast nephropathy（in pure 50 cases: in 32 and in 18） 62（33）　Randall type monoclonal immunoglobulin deposition disease 41（22）　　Light chain deposition disease（in 37 cases: in 29 and in 8）　　Light and heavy chain deposition disease（in 2 cases: IgG- in both）　　Heavy chain deposition disease（in 2 cases: in both）　Amyloidosis（in 35 light chain cases: in 4 and in 31） 40（21）　Fibrillary glomerulonephritis 2（1）　Immunotactoid glomerulopathy 1（0.5）　Light chain proximal tubulopathy 1（0.5）Interstitial infi ltration by malignant plasma cells 2（1）Non-monoclonal protein-associated renal lesions　Glomerular lesions

Diabetic glomerulosclerosis 9（5）Focal segmental glomerulosclerosis（in 2 cases: pamidronate-induced） 5（3）Postinfectious glomerulonephritis 3（2）Membranous glomerulopathy 2（1）Minimal change nephrotic syndrome（in 1 case: pamidronate-induced） 2（1）Others 4（2）

　Tubulointerstitial lesionsAcute tubular necrosis（in 3 cases: zoledronate-induced） 17（9）Chronic tubulointerstitial nephritis / nephropathy 3（2）Others 3（2）

　Vascular lesionsArterionephrosclerosis 12（6）Thrombotic microangiopathy 1（0.5）

Normal biopsy 3（2）

はなされていなかった。これら症例では，腎生検所見を

きっかけとして骨髄腫と診断され，骨髄腫の治療が開始

された。全経過中に 93％の症例で化学療法が行われ，

31％で造血幹細胞移植も選択された。腎生検施行からの腎予後は，円柱腎症で 20か月，アミロイドーシスで 30か月，Randall 型 MIDD で 51 か月であり，円柱腎症の

臨 床 血 液 54：10

335（1881）

Table 3　 Hematologic and renal characteristics at renal biopsy in 190 patients with multiple myeloma（Mayo Clinic 1997─2011）（From reference 20）

Characteristics

All studypatients

PureMCN

PureAmyloid

PureMIDD

No. of patients（％）

No. of patients 190 54 35 32Age（y） 62 65 65 59Age category＊

50 y 23（12） 5（9） 3（9） 11（34）51─70 y 120（63） 38（70） 23（66） 16（50）＞70 y 47（25） 11（20） 9（26） 5（16）

Serum M-protein HCNone 66（35） 15（29） 15（43） 18（58）IgG 85（46） 20（38） 11（31） 10（32）IgA 32（17） 14（27） 9（26） 3（10）IgD 3（2） 3（6） 0（0） 0（0）

Serum M-protein（g/dl） 1.0 1.2 0.9 1.5Urine M-protein LC type＊

94（55） 32（64） 6（19） 19（73）77（45） 18（36） 25（81） 7（27）

Urine M-protein（g/d）＊ 0.9 1.7 0.9 0.4Free : LC ratio

Markedly abnormal＊ 115/144（80） 34/36（94） 21/29（72） 23/26（88）（＜0.125 or ＞8）

Plasma cells in BM（％）＊ 40 60 20 25Hypercalcemia＊ 35/181（19） 13/48（27） 2/34（6） 4/31（13）Median hemoglobin（g/dl）＊ 10.3 9.6 12.8 9.9Time from kidney disease　onset to biopsy（wk）＊ 3 2 12 424-h urine protein（g）＊ 2.5 2.3 4.8 2.824-h urine protein category＊

＜1 g 31/178（17） 5/46（11） 3（9） 5/31（16）1─3 g 72/178（40） 25/46（54） 7（20） 13/31（42）

3 g 75/178（42） 16/46（35） 25（71） 13/31（42）Percentage of albuminuria＊ 30.5 6.0 63.0 53.0Microscopic hematuria＊ 64/186（34） 12/51（24） 10/35（29） 19/32（59）Serum albumin（g/dl）＊ 3.5 3.6 3.0 3.5Nephrotic syndrome＊ 27（14） 0（0） 19（54） 5（16）Serum creatinine（mg/dl）＊ 3.2 5.4 1.3 3.1Estimated GFR（ml/min）＊ 18 10 50 20

MCN: myeloma cast nephropathy, MIDD: Randall type monoclonal immunoglobulin deposition disease, M-protein: monoclonal protein, HC: heavy chain, LC: light chain, BM: bone marrow, GFR: glomerular fi ltration rate＊p＜0.05（3-way comparison）

予後が最も不良であった。同様に，骨髄腫診断からの患

者予後は，円柱腎症で 44か月，アミロイドーシスで 58か月，Randall 型 MIDD で 62 か月であり，円柱腎症の予後が最も不良であった。

1975∼1994年に行われたフランスの多施設研究として，M蛋白を有する 118症例（腎生検所見から骨髄腫と診断された）の追跡調査があり，骨髄腫診断からの患

者予後は，円柱腎症で 12か月，アミロイドーシスで 24か月，Randall型MIDD（全例 LCDD）で 36か月であった39)。上述した 1997∼2011 年の Mayo Clinic 観察症例での患者予後改善には，1990年代後半からの支持療法の進歩，造血幹細胞移植の導入，新規薬剤治療の導入が

寄与していると考えられる。

円柱腎症

骨髄腫患者でみられる急性腎不全の主な原因は，軽鎖

型M蛋白に起因する円柱腎症であり，緊急の対応を要する40)。この病態では，糸球体から大量に濾過された軽

鎖型M蛋白が，近位尿細管での再吸収能を上回って遠位尿細管腔に至る。ここで，ヘンレのループ上行脚から

分泌される Tamm-Horsfall蛋白と結合し，結晶沈殿物となって尿細管閉塞を惹起する7)。典型的な腎病理像を

Fig. 2に示す。迅速診断法として，尿中アルブミン排泄率が多数例で

検討され，25％以下の場合には，本症である可能性が極めて高い41)。急性腎不全からの回復には，血中に遊離し

ている軽鎖型M蛋白を速やかに減少させる治療が重要であり，発症 21日以内に 60％以上の遊離 M蛋白を減少できれば，80％の症例で腎機能の回復が期待できる42)。

治療に関する一般的注意事項は，円柱腎症の増悪因子

である脱水，高カルシウム血症，非ステロイド系抗炎症

薬などの薬剤使用である43)。最近の研究結果からは，

dexamethasone大量療法を基盤とし，bortezomib，lena-lidomideなどの新規薬剤との併用療法が推奨されている44∼46)。Bortezomibは腎不全患者においても安全に投与可能であるが，lenalidomideは腎機能に応じた用量設定が必要である44∼46)。これら薬剤による化学療法に加

え，高カットオフ透析膜を用いた血液透析の有用性も報

告されている47)。一方，血漿交換は理にかなった治療法

と考えられるが，その有用性については議論があ

る48, 49)。

化学療法や血液浄化療法とは異なる観点から，新たな

治療法も検討されている50, 51)。上述したように，尿細管

内で軽鎖型 M蛋白と Tamm-Horsfall蛋白が結合し，円柱が形成される。Ying ら52) は，軽鎖型 M 蛋白が

Tamm-Horsfall蛋白と結合する部位を同定し，両者の結合を阻害するペプチドを合成した。さらに，ラットの円

柱腎症モデルで，このペプチドを腹腔内投与すると，円

柱形成が抑制されることを示した。臨床応用が期待され

る成果である。

軽鎖アミロイドーシス

軽鎖アミロイドーシスでは，軽鎖型M蛋白に由来する難溶性のアミロイド線維が組織間質に沈着し，種々の

臓器障害をきたす。腎臓は主な標的臓器であり，糸球体

障害による蛋白尿と腎機能障害を呈する22, 53)。この過程

で，メサンギウム細胞のマクロファージ様形質転換の重

要性が示されている54)。多くの症例の背景には MGRSや，くすぶり型骨髄腫があり，骨髄腫は少ない22)。

腎臓の軽鎖アミロイドーシス症例の多数例について，

単一施設で行われた最近の臨床病理学的研究として，

Mayo Clinic における 202 例（2007∼2011 年の観察例）の報告がある23)。平均年齢は 62歳で，62％に腎臓以外（多くは心臓）の臓器障害も認めた。血中M蛋白は 79％に，尿中M蛋白は 84％に検出された。k鎖と l鎖の比

較では，l 鎖が 82％と優位であった。骨髄中の形質細胞比率は平均 6％（5∼10％）であった。皮下脂肪の吸引生検は 145例（72％）で行われ，診断率は 72％であった。一日尿蛋白量は平均 6.0 gと多く，ネフローゼ症候群を呈したのは 67％で，尿中アルブミン排泄率は平均70％（60∼76％）であった。血清クレアチニン値は平均1.2 mg/dl（0.9∼1.8 mg/dl），eGFR は 平 均 58 ml/分

−臨 床 血 液−

336（1882）

Fig. 2 Light chain cast nephropathy (myeloma kidney) inour patient. Light microscopy shows tubular casts(arrows) of myeloma kidney (PAS stain). The glome-rulus on the left shows no lesions. High power view(upper right) shows intratubular casts with surround-ing syncytial giant cell reaction (arrow). Thesefindings are diagnostic of myeloma kidney 7).

（36∼75 ml/分）であり，51％に eGFRの低下を認めた。平均 20か月の経過観察中，95％で化学療法（36％で造血幹細胞移植）が行われ，55％に腎障害の改善が得られた。末期腎不全への進展は 13％，腎生検 1年後の死亡は 15％であった。この研究では，腎臓の重鎖アミロイドーシス症例 16例も検討され，軽鎖アミロイドーシスに比して予後良好であった。

アミロイドーシスの診断の第一段階は，生検組織を

Condo redで染色し，偏光顕微鏡下でアミロイド沈着部位の緑色偏光を確認することである。次に，アミロイド

蛋白の種類を同定することが治療に向けて重要である。

免疫グロブリン軽鎖型の診断には，抗 k 鎖抗体と抗 l

鎖抗体を用いた蛍光抗体法，ないし免疫組織染色による

タイピングを行う。しかし，組織に沈着した軽鎖アミロ

イド蛋白の定常領域は，蛋白分解により部分ないし完全

欠損する症例があり，同領域を認識する市販の抗体を用

いた検討では，陽性所見を認めない22)。このような症例

では，多数の抗体パネルを用いた専門施設での病理学的

検討が必要である55)。一方で，抗体を用いた検索には限

界があり，腎生検標本の Condo red染色陽性部位から，レーザーマイクロダイセクションで得た検体の質量分析

を行い，タイピングを行っている専門施設もある56)。ま

た，新たな診断法の試みとして，尿中エクソソームの

Western blot法による解析があり，活動期の患者では，高分子の免疫グロブリン軽鎖のバンドが検出される特徴

が示された57)。最終診断は電顕所見により，不規則に交

差した幅 7∼10 nmの細線維を確認する22)。

軽鎖アミロイドーシスの治療の主体は，異常な形質細

胞クローンを抑制することであり，化学療法と造血幹細

胞移植が行われてきた。Melphalanと prednisoloneによる治療が中心であった 1990年代の 2施設の調査報告では，平均生存率は 18か月程度であったが，高用量 mel-phalan投与後の自家末梢血幹細胞移植を行った 2000年以降の多施設の調査報告では，平均生存率は約 5年前後へと改善した22)。現在，bortezomib を中心とした多剤併用化学療法の有用性も検討され，今後の第一選択療法

として有力視されている22)。欧米では，末期腎不全症例

での腎移植の試みもある58)。

Randall型MIDD

Randall型MIDDでは，軽鎖型M蛋白，重鎖型M蛋白，ないし完全型M蛋白が，非線維性の無構造細顆粒状物質として組織間質に沈着し，種々の臓器障害をきた

す。軽鎖アミロイドーシス同様，腎臓は主な標的臓器で

あり，糸球体障害による蛋白尿と腎機能障害を呈す

る26∼28, 31, 59)。この過程で，メサンギウム細胞の筋線維芽

細胞様形質転換の重要性が示されている54)。後述するよ

うに，形質細胞腫瘍の背景は，各病型により異なる。

Randall型MIDDの多数例ついて，単一施設で行われた最近の臨床病理学的研究として，Mayo Clinicにおける 64 例（1992∼2011 年の観察例）の報告がある28)。

LCDDが 51例と最も多く，HCDDが 7例，LHCDDが6例であった。平均年齢は 56歳で，約半数に高血圧を認めた点が注目される。血中M蛋白と尿中M蛋白の検出率は低く，各々 44％と 30％であった。LCDDにおける k鎖と l鎖の比較では，k鎖が 82％と優位であった。骨髄腫の頻度は，LCDD で 65％と高く，LHCDD で50％，HCDDで 29％であった。これらの臨床像の特徴は，軽鎖アミロイドーシスとは異なる。一日尿蛋白量は

平均 4.1 gと多く，ネフローゼ症候群を呈したのは 23％であった。血清クレアチニン値は平均 3.9 mg/dl（0.9∼15 mg/dl）で，血清クレアチニン値 1.2 mg/dl 以上の腎機能障害を 97％に認めた。平均 34 か月の経過観察中，86％の症例で化学療法（29％で造血幹細胞移植）が行われたが，39％は平均 7か月で末期腎不全に至った。また，32％が平均 18か月で死亡した。LCDDの今後の治療法として，bortezomibを中心とした化学療法が推奨されている37)。

Randall型MIDDの診断には，腎生検標本の光学顕微鏡での観察の他に，蛍光抗体法と電子顕微鏡による沈着

物の詳細な検討が必要である。前述したように，蛍光抗

体法所見での免疫グロブリン k鎖と l鎖の染色性の偏

りが手がかりとなり，重鎖のサブクラスの染色性の偏り

も参考になる。最終診断は電顕像の特徴的な所見であ

り，糸球体基底膜に細顆粒状沈着物が連続性帯状に観察

される26∼28, 31, 59)。従来から，Randall型MIDDの光学顕微鏡所見として，糸球体メサンギウムでの結節形成が強

調されており，結節性糸球体硬化症の所見を呈する症例

に限定して，M蛋白の沈着を検索する施設が多い。しかし，Mayo Clinicにおける 64例の検討で，メサンギウムでの結節形成を認めたのは 61％であり28)，従来の診

断手順では，多くの症例が見逃されることになる。した

がって，Randall型MIDDの診断率向上のためには，腎生検標本の蛍光抗体法で，k鎖と l鎖をルーチンに染色

することが望まれる。典型的な腎病理像を Fig. 3に示す。

PGNMID

PGNMIDは，2004年に初めて提唱された疾患概念であり16)，単クローン性 IgG の糸球体内沈着がみられるが，電顕所見では非線維性の無構造細顆粒状物質として

観察され，Randall型MIDDと異なり，免疫複合体型腎炎類似の不連続性の沈着分布を呈する。Nasr ら29) は，

光顕所見から 4型に亜分類したが，膜性腎症型を呈する

臨 床 血 液 54：10

337（1883）

場合の呼称の問題点は先に述べた。

新しい疾患概念のため，まとまった症例検討の報告は

少ないが，米国コロンビア大学・オハイオ州立大学から

の 37例29) と，秋田大学からの 8例17, 60, 61) の臨床病理学

的研究報告がある。これらの症例の特徴として，発症年

齢に幅のあること（20∼81歳），ネフローゼ症候群を呈しやすいこと，IgG3-k の糸球体内沈着例の多いこと，補体の糸球体内沈着と低補体血症を伴う例の多いこと，

骨髄腫の合併例の少ないこと，光顕像に基づく分類によ

り治療反応性が異なることが挙げられる62)。

示唆に富む自験例

Randall型MIDDの予後は一般に不良であるが，著者らは長期間生存した 2例を経験し，治療後の腎病理像を観察しえた。1例目63) は，骨髄腫に合併した k LCDD症例で，結節性糸球体硬化症によるネフローゼ症候群を呈

した。Melphalan，cyclophosphamide，vincristine，pre-dnisolone による化学療法を行い，完全寛解に至った。治療後 70か月の腎生検で，結節消失を観察した（Fig.4A and B ）。LCDDによる結節性病変が，化学療法により消失することを初めて示した報告である。2 例目64)

は，骨髄腫合併のない g1 HCDD症例で，結節性糸球体硬化症による蛋白尿を呈した。ステロイド治療で蛋白尿

は消失し，治療後 10年の腎生検で，結節の著明な縮小を観察した。しかし，HCDD の経過中に，軽鎖アミロイドーシスを発症し，12 年後に心不全で死亡した。HCDDを長期観察した最初の報告で，Randall型MIDDと軽鎖アミロイドーシスが同一症例に発症しうることを

示した。

著者らはまた，ステロイド治療が著効した新病型とし

て，HCDD バリアント19)，メサンギウム増殖型

PGNMID61) ，PGNMILCD 18)，膜性腎症の特徴を有する

非 Randall型MIDD 17)（Fig. 4C and D）を報告した。これらの病型では，十分な治療効果が期待できることか

ら，正確な診断と症例の蓄積が望まれる。

おわりに

骨髄腫と類縁疾患の腎障害について，特に重要な最近

の動向は以下の通りである。1．eGFRによる腎障害の有無の判定が推奨され，MGRSの概念が提唱されたことにより，腎障害に対する早期からの治療介入の重要性が

喚起された。2．多数例の腎生検所見を基盤とした臨床病

−臨 床 血 液−

338（1884）

Fig. 3 Randall type MIDD in our patients. (A) and (B) Patient with k LCDD. (C)Patient with IgG3-k LHCDD. (A) Light microscopy shows nodular mesangiallesions (PAS stain). (B) Immunofluorescence microscopy shows lineardeposition of k light chain along the glomerular and tubular basementmembranes. Light chain deposits are also observed in the mesangial area andarterial walls (lower right). (C) Electron microscopy shows continuous lineardeposits of finely granular electron dense material along the inner aspect of theglomerular basement membrane (arrows). These figures are reproduced withpermission of the copyright owner31).

理学的研究結果から，腎障害の原因は多岐にわたること

が示された。3．円柱腎症の発症機序が分子レベルで解析され，動物モデルでの実験結果から，新規治療法開発の

可能性が示された。4．軽鎖アミロイドーシスの新規診断法が導入された。5．骨髄腫治療の進歩に伴い，円柱腎症，軽鎖アミロイドーシス，Randall型MIDDでの予後の改善が確認された。6．著者らは，ステロイド治療に反応性良好な新病型を追加記載した。

この分野の実臨床において，血液専門医と腎臓専門医

との更なる連携が望まれる。

著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関連

して特に申告なし

文 献

1）飯田真介. 形質細胞腫瘍. 直江知樹, 朝長万左男, 中村栄男,ほか（編集). WHO血液腫瘍分類∼WHO分類 2008をうまく活用するために∼. 大阪, 医薬ジャーナル社; 2010: 305.

2）稲垣淳, 飯田真介. 形質細胞骨髄腫;多発性骨髄腫. 直江知樹,朝長万左男, 中村栄男, ほか（編集). WHO 血液腫瘍分類∼WHO分類 2008をうまく活用するために∼. 大阪, 医薬ジャーナル社; 2010: 310-322.

3）International Myeloma Working Group. Criteria for theclassification on monoclonal gammopathies, multiple myelo-ma and related disorders: a report of the InternationalMyeloma Working Group. Br J Haematol. 2003; 121: 749-757.

4）日本腎臓学会. CKD診療ガイド 2012. eGFR男女・年齢別早見表. 日腎会誌. 2012; 54: 1190-1191.

5）日本骨髄腫学会 (編集). 多発性骨髄腫の診療指針. 第 3版.東京, 文光堂; 2012.

6）Ronco P, Plaisier E, Mougenot B, Aucouturier P. Immunoglo-bulin light (heavy)-chain deposition disease: from molecularmedicine to pathology-driven therapy. Clin J Am SocNephrol. 2006; 1: 1342-1350.

7）Hutchison CA, Batuman V, Behrens J, et al. The pathogene-sis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma.Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 43-51.

臨 床 血 液 54：10

339（1885）

Fig. 4 Improvement of renal lesions in our patients after treatment. (A) and (B)Patient with k LCDD treated with long-term intermittent chemotherapy 63).(A) Light microscopy shows nodular mesangial lesions (arrow) beforetreatment (PAS stain). (B) Light microscopy shows disappearance ofnodular mesangial lesions after 70-month treatment (PAS stain).(C) and(D) Patient with non-Randall-type MIDD associated with membranousfeatures treated with steroids17).(C) Light microscopy shows thickening ofthe glomerular capillary walls and spike formation (arrows) beforetreatment (PAM stain).(D) Light microscopy shows remarkable improve-ment of thickening of the glomerular capillary walls and spike formationafter 48-month treatment (PAM stain).

8）Santostefano M, Zanchelli F, Zaccaria A, Poletti G, FusaroliM. The ultrastructural basis of renal pathology in monoclonalgammopathies. J Nephrol. 2005; 18: 659-675.

9）Joh K. Pathology of glomerular deposition diseases. PatholInt. 2007; 57: 551-565.

10） Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al. Monoclonalgammopathy of undetermined significance (MGUS) consis-tently precedes multiple myeloma: a prospective study.Blood. 2009; 113: 5412-5417.

11） 畑裕之. 意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症.直江知樹, 朝長万左男, 中村栄男, ほか (編集). WHO血液腫瘍分類∼WHO分類 2008をうまく活用するために∼. 大阪,医薬ジャーナル社; 2010: 306-309.

12）Stratta P, Gravellone L, Cena T, et al. Renal outcome andmonoclonal immunoglobulin deposition disease in 289 old pa-tients with blood cell dyscrasias: a single center experience.Crit Rev Oncol Hematol. 2011; 79: 31-42.

13）Merlini G, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonalgammopathy of undetermined significance. Hematology AmSoc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 595-603.

14）Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Monoclonalgammopathy of renal significance: when MGUS is no longerundetermined or insignificant. Blood. 2012; 120: 4292-4295.

15）Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood.2006; 108: 2520-2530.

16）Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB, et al. Proliferativeglomerulonephritis with monoclonal IgG deposits: a distinctentity mimicking immune-complex glomerulonephritis. Kid-ney Int. 2004; 65: 85-96.

17）Komatsuda A, Masai R, Ohtani H, et al. Monoclonalimmunoglobulin deposition disease associated with membra-nous features. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 3888-3894.

18）Komatsuda A, Nara M, Ohtani H, Nimura T, Sawada K,Wakui H. Proliferative glomerulonephritis with monoclonalimmunoglobulin light chain deposits: a rare entity mimickingimmune-complex glomerulonephritis. Intern Med. 2012; 51:3273-3276.

19）Komatsuda A, Ohtani H, Sawada K, Joh K, Wakui H.Proliferative glomerulonephritis with discrete deposition ofmonoclonal immunoglobulin g1 CH2 heavy chain and k lightchain: a new variant of monoclonal immunoglobulin deposi-tion disease. Pathol Int. 2013; 63: 63-67.

20）Nasr SH, Valeri AM, Sethi S, et al. Clinicopathologiccorrelations in multiple myeloma: a case series of 190 pa-tients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis. 2012; 59: 786-794.

21）Qian Q, Leung N, Theis JD, Dogan A, Sethi S. Coexistence ofmyeloma cast nephropathy, light chain deposition disease,and nonamyloid fibrils in a patient with multiple myeloma.Am J Kidney Dis. 2010; 56: 971-976.

22）Desport E, Bridoux F, Sirac C, et al. AL amyloidosis.Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 54.

23）Nasr SH, Said SM, Valeri AM, et al. The diagnosis andcharacteristics of renal heavy-chain and heavy/light-chainamyloidosis and their comparison with renal light-chainamyloidosis. Kidney Int. 2013; 83: 463-470.

24）Alpers CE, Kowalewska J. Fibrillary glomerulonephritis andimmunotactoid glomerulopathy. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:34-37.

25）Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. Thecryoglobulinaemias. Lancet. 2012; 379: 348-360.

26）PreudDhomme JL, Aucouturier P, Touchard G, et al. Mono-clonal immunoglobulin deposition disease (Randall type).Relationship with structural abnormalities of immunoglobu-lin chains. Kidney Int. 1994; 46: 965-972.

27）Lin J, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Renal monoclonalimmunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. JAm Soc Nephrol. 2001; 12: 1482-1492.

28）Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal monoclonalimmunoglobulin deposition disease: a report of 64 patientsfrom a single institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 231-239.

29）Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferativeglomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am SocNephrol. 2009; 20: 2055-2064.

30）Masai R, Wakui H, Togashi M, et al. Clinicopathologicalfeatures and prognosis in immunoglobulin light and heavychain deposition disease. Clin Nephrol. 2009; 71: 9-20.

31）涌井秀樹, 澤田賢一. 単クローン性軽鎖重鎖沈着病. 直江知樹, 朝長万左男, 中村栄男, ほか (編集). WHO血液腫瘍分類∼WHO分類 2008をうまく活用するために∼. 大阪, 医薬ジャーナル社; 2010: 335-338.

32）Sethi S, Nester CM, Smith RJH. Membranoproliferativeglomerulonephritis and C3 glomerulopathy: resolving theconfusion. Kidney Int. 2012; 81: 434-441.

33）Sethi S, Zand L, Leung N, et al. Membranoproliferativeglomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy.Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 770-782.

34）Sethi S, Sukov WR, Zhang Y, et al. Dense deposit diseaseassociated with monoclonal gammopathy of undeterminedsignificance. Am J Kidney Dis. 2010; 56: 977-982.

35）Bridoux F, Desport E, Frémeaux-Bacchi V, et al. Glomerulo-nephritis with isolated C3 deposits and monoclonal gammop-athy: a fortuitous association? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6: 2165-2174.

36）Hanawa S, Akimoto T, Uehara E, et al. Renal failure causedby plasma cell infiltration in multiple myeloma. Clin ExpNephrol. 2011; 15: 586-590.

37）Jimenez-Zepeda VH. Light chain deposition disease: novelbiological insights and treatment advances. Int J LabHematol. 2012; 34: 347-355.

38）Fish R, Pinney J, Jain P, et al. The incidence of majorhemorrhagic complications after renal biopsies in patientswith monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol.

−臨 床 血 液−

340（1886）

2010; 5: 1977-1980.39）Montseny JJ, Kleinknecht D, Meyrier A, et al. Long-term

outcome according to renal histological lesions in 118 pa-tients with monoclonal gammopathies. Nephrol Dial Trans-plant. 1998; 13: 1438-1445.

40）Wirk B. Renal failure in multiple myeloma: a medicalemergency. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 771-783.

41）Leung N, Gertz M, Kyle RA, et al. Urinary albumin excretionpatterns of patients with cast nephropathy and othermonoclonal gammopathy-related kidney diseases. Clin J AmSoc Nephrol. 2012; 7: 1964-1968.

42）Hutchison CA, Cockwell P, Stringer S, et al. Early reductionof serum-free light chains associates with renal recovery inmultiple myeloma. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1129-1136.

43）Bird JM, Owen RG, DDSa S, et al. Guidelines for the diagnosisand management of multiple myeloma 2011. Br J Haematol.2011; 154: 32-75.

44）Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renalimpairment in patients with multiple myeloma: a consensusstatement on behalf of the International Myeloma WorkingGroup. J Clin Oncol. 2010; 28: 4976-4984.

45）Hutchison CA, Bladé J, Cockwell P, et al. Novel approachesfor reducing free light chains in patients with myelomakidney. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 234-243.

46）Chanan-Khan AA, San Miguel JF, Jagannath S, Ludwig H,Dimopoulos MA. Novel therapeutic agents for the manage-ment of patients with multiple myeloma and renal impair-ment. Clin Cancer Res. 2012; 18: 2145-2163.

47）Hutchison CA, Heyne N, Airia P, et al. Immunoglobulin freelight chain levels and recovery from myeloma kidney ontreatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 3823-3828.

48）Leung N, Gertz MA, Zeldenrust SR, et al. Improvement ofcast nephropathy with plasma exchange depends on thediagnosis and on reduction of serum free light chains. KidneyInt. 2008; 73: 1282-1288.

49）Gupta D, Bachegowda L, Phadke G, Boren S, Johnson D,Misra M. Role of plasmapheresis in the management ofmyeloma kidney: a systemic review. Hemodial Int. 2010; 14:355-363.

50）Davenport A, Merlini G. Myeloma kidney: advances inmolecular mechanisms of acute kidney injury open noveltherapeutic opportunities. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27:3713-3718.

51）Leung N. Treating myeloma cast nephropathy withouttreating myeloma. J Clin Invest. 2012; 122: 1605-1608.

52）Ying WZ, Allen CE, Curtis LM, Aaron KJ, Sanders PW.Mechanism and prevention of acute kidney injury from castnephropathy in a rodent model. J Clin Invest. 2012; 122:

1777-1785.53）松田正之. 原発性アミロイドーシス. 直江知樹, 朝長万左男,中村栄男, ほか (編集). WHO 血液腫瘍分類∼WHO 分類2008をうまく活用するために∼. 大阪, 医薬ジャーナル社;2010: 332-334.

54）Keeling J, Teng J, Herrera GA. AL-amyloidosis and light-chain deposition disease light chains induce divergentphenotypic transformations of human mesangial cells. LabInvest. 2004; 84: 1322-1338.

55）Picken MM. Amyloidosis̶where are we now and where arewe heading? Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 545-551.

56）Sethi S, Vrana JA, Theis JD, et al. Laser microdissection andmass spectrometry-based proteomics aids the diagnosis andtyping of renal amyloidosis. Kidney Int. 2012; 82: 226-234.

57）Ramirez-Alvarado M, Ward CJ, Huang BQ, et al. Differencesin immunoglobulin light chain species found in urinaryexosomes in light chain amyloidosis (AL). PLoS One 2012; 7:e38061.

58）Bansal T, Garg A, Snowden JA, McKane W. Defining the roleof renal transplantation in the modern management ofmultiple myeloma and other plasma cell dyscrasias. NephronClin Pract. 2012; 120: c228-c235.

59）小松田敦, 涌井秀樹. 単クローン性免疫グロブリン沈着症.腎臓症候群―その他の腎臓疾患を含めて―. 第 2 版（下).XII各種病態にみられる腎障害 造血器疾患. 別冊日本臨床（新領域別症候群シリーズ). 18巻. 大阪, 日本臨牀社; 2012:435-438.

60）Masai R, Wakui H, Komatsuda A, et al. Characteristics ofproliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG depos-its associated with membranoproliferative features. ClinNephrol. 2009; 72: 46-54.

61）Komatsuda A, Wakui H, Ohtani H, Nimura T, Sawada K.Steroid-responsive nephrotic syndrome in a patient withproliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG depos-its with pure mesangial proliferative features. NDT Plus.2010; 3: 357-359.

62）涌井秀樹, 小松田敦. Proliferative glomerulonephritis withmonoclonal IgG deposits. 腎臓症候群―その他の腎臓疾患を含めて―. 第 2版（上). II糸球体疾患. 別冊日本臨床（新領域別症候群シリーズ). 17巻. 大阪, 日本臨牀社; 2012: 47-51.

63）Komatsuda A, Wakui H, Ohtani H, et al. Disappearance ofnodular mesangial lesions in a patient with light chainnephropathy after long-term chemotherapy. Am J KidneyDis. 2000; 35: E9.

64）Komatsuda A, Maki N, Wakui H, et al. Development of sys-temic l-light chain amyloidosis in a patient with g-heavychain deposition disease during long-term follow-up. NephrolDial Transplant. 2005; 20: 434-437.

臨 床 血 液 54：10

341（1887）