第十六章 降血糖药物和骨质疏松

治疗药物 Hypoglycemic Drugs and

Drugs Used to Treat Osteoporosis

降血糖药物

• 糖尿病：

由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用 减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代 谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴 有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多 系统的慢性病变的一组综合征。

• I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素 补充疗法

• II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药

Ⅰ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病

胰岛B细胞发生细胞介导

的自身免疫性损伤而引

起——胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏

与遗传因素有关，胰岛素抵

抗和胰岛素分泌缺陷——胰胰

岛素相对缺乏岛素相对缺乏

胰岛素依赖型 非胰岛素依赖型

胰岛素治疗胰岛素治疗 饮食、运动、口服降血糖药饮食、运动、口服降血糖药

★★★

体内糖的代谢机制

第一节第一节 胰岛素（胰岛素（insulininsulin））

来源来源：：

•• 由由胰岛胰岛BB细胞分泌、为细胞分泌、为5151个个AAAA的小分子蛋白质。的小分子蛋白质。

•• 多由猪、牛胰岛提取，也可通过多由猪、牛胰岛提取，也可通过DNADNA重组技术利用大重组技术利用大

肠杆菌获得肠杆菌获得

胰岛结构示意图胰岛结构示意图

一些有关胰岛素的老照片

胰岛素及其类似物

• 胰岛素是一种蛋白质类激素,体内胰岛素是由胰岛β细胞分泌的。在人体十二指

肠旁边，有一条长形的器官，叫做胰腺。在胰腺中散布着许许多多的细胞群，

叫做胰岛。胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核

糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。

• 胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基

酸，B链有15种30个氨基酸，共51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、 A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接

起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。

胰岛素的性质

〖化学本质〗蛋白质

〖分子式〗C257 H383 N65 O77 S6

〖分子量〗5807.69

〖性状〗白色或类白色的结晶粉末

〖熔点〗233℃（分解）

〖比旋度〗-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH)

〖溶解性〗在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶；在矿酸（无机酸）

或氢氧化碱溶液中易溶

〖酸碱性〗两性，等电点pI5.35-5.45

胰岛素的英文缩写，INS.

体内过程：

• 口服无效。

• T1/2 9-10＇作用可持续数小时

• 为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之

稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收

常用胰岛素制剂作用比较

作用：作用：

1. 1. 糖代谢：糖代谢： 血糖血糖

11）促进组织对糖的转运与摄取）促进组织对糖的转运与摄取

22）加速糖的氧化）加速糖的氧化

33）加速糖元合成）加速糖元合成

44）抑制糖元异生和分解）抑制糖元异生和分解

22、脂肪代谢、脂肪代谢：：

促进脂肪合成促进脂肪合成; ; 抑制分解抑制分解; ; 游离脂肪酸和酮游离脂肪酸和酮

体生成体生成

33、蛋白代谢：、蛋白代谢：

促进蛋白质合成促进蛋白质合成

抑制分解抑制分解

44、促进细胞外、促进细胞外KK++内流内流

胰岛素的分类按来源不同分类：

• 动物胰岛素：

从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相 比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸

不同，因而易产生抗体。

• 半合成人胰岛素：

将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨 酸，即为半合成人胰岛素。

• 生物合成人胰岛素：

利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其 氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。

临床应用：临床应用：

11、糖尿病、糖尿病

各各型糖尿病均有效型糖尿病均有效

11）） II型糖尿病型糖尿病

2 2 ））

IIII型糖尿病型糖尿病 经饮食控制和口服降血糖药不能控经饮食控制和口服降血糖药不能控

制的制的

33）糖尿病发生各种急性或严重并发症者）糖尿病发生各种急性或严重并发症者

22、细胞内低、细胞内低KK++ 防治心梗、心肌缺血等的心律失常防治心梗、心肌缺血等的心律失常

不良反应：不良反应：11、低血糖：、低血糖：

原因：胰岛素过量或未按时进食原因：胰岛素过量或未按时进食

表现：心悸、出汗、重者休克表现：心悸、出汗、重者休克

防治：发生要补糖防治：发生要补糖

22、过敏、过敏

牛胰岛素发生率较高牛胰岛素发生率较高

33、胰岛素耐受：、胰岛素耐受：

急性耐受急性耐受

慢性耐受慢性耐受

慢性耐受性产生原因：慢性耐受性产生原因：

①① 血中抗胰岛素物质↑，血中抗胰岛素物质↑，

②② 抗胰岛素受体抗体（抗胰岛素受体抗体（ALRAALRA））

③③ 受体数量变化（受体下调）受体数量变化（受体下调）

④④ 靶靶CC膜上膜上GSGS转运系统失灵转运系统失灵

44、注射部位皮下脂肪萎缩或增生、注射部位皮下脂肪萎缩或增生

口服降血糖药的分类（按机制）

• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类、非磺酰脲类

• 胰岛素增敏剂：双胍类、噻唑烷二酮类

• 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖 苷酶抑制剂类

第二节第二节 口服降糖药口服降糖药

一、磺酰脲类降糖药

降糖机制：

• 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素 的清除

• 长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感 性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与

其受体的结合

• 能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合 成酶的活性，减少肝糖产生。

1. 甲苯磺丁脲

• 化学名：4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺

• 性质：几乎不溶于水

• 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液

• 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水 解，产生正丁胺臭味，可鉴定。

SNH

O O

NH

O

★★★

合成及代谢

HOHCl

ClNH3,C2H5OH

H2NH2SO4,CH3C6H5

H2N *1/2H2SO4

H3C SO2NHCONH2 SNH

NH

OO O

SNH

NH

ROO O

HOH2C

SNH

NH

ROO O

HOOC

SNH

NH

ROO O

合成

代谢

应用：

降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻中度II型 糖尿病，尤其老年糖尿病人。

代谢：

在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活， 主要从肾脏排出。

半衰期6h左右，短效药

罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用。

药理作用

2.格列苯脲

• 第二代代表药

化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]- 2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。

对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。

代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。

• 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更 高，作用更强，毒性更低。

NH

OCl

O

SNH

O O

NH

O

3.格列美脲

• 新一代降糖药

• 降糖效果与格列苯脲相似，但用量小，更安 全，特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者。

NH

N

O SNH

O O

NH

O CH3

O

非磺酰脲类降糖药

NH

N

COOHOH3C

CH3

O

• 电子等排体，机理相似

瑞格列奈

• 餐时血糖调节剂，起效快，持续时间短

胰岛素增敏剂

• 原因：胰岛素抵抗

胰岛素抗体

胰岛素受体

其他

• 提高患者胰岛素敏感性

分类：双胍类和噻唑烷二酮类

双胍类降糖药

降糖机制：

增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪 组织的葡萄糖氧化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸

收，有利于降低餐后血糖；

能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖；

能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作 用，改善胰岛素抵抗。

历程：苯乙双胍 二甲双胍

丁福明

乳酸中毒 毒性较弱

盐酸二甲双胍

化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐

性质：强碱性，pKa值为12.4代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋

白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用， 老年人慎用。

特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。

• II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍。

H2NHN N

NH NHHCl

★★★

噻唑烷二酮类

机制： 增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加 敏感性）对II型糖尿病产生治疗作用

作用靶点：过氧化物酶体-增殖体活化受体 （PPARγ）

马来酸罗格列酮★★

化学名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4- 噻唑烷二酮马来酸盐

代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出，产物主 要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基化产物

应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对 其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的II型糖尿病患

者。

主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。

NCH3

O

NHS

*

H

COOH

COOH

H

O

O

α-葡萄糖苷酶抑制剂类

• 机制：抑制碳水化合物在小肠的水解

• 靶点：麦芽糖酶、异麦芽糖酶、 α-糊精酶、 蔗糖酶

• 代表药物：阿卡波糖

阿卡波糖（拜唐平）★

• 来源放线菌属微生物

• 作用机制降低单糖的吸收速率

NH

O

O

O

OCHCHOHCHOHCHO

CHOHCH2OH

HOH2C

HO

OHOH

OH

OH

OH OH

OH

OH

二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂

• 作用机理抑制肠降血糖素(Incretin)的降解

• 优点

• 代表药物

磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphate）

磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphate）

• 化学名:7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]- 5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐

(1:1)。

• 化学式为C16H15F6N5O.H3PO4 .H2O分子量为523.32。

• 作用原理:抑制DPP-4,降低肠降血糖素(Incretin)降解速率, 提高血浆中GLP一1和GIP活性

N

O

N

NN

FF

F

NH2

F

FF

. H3PO4

第二节 骨质疏松治疗药物

骨质疏松症定义：

原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构 退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生 骨折的一种全身性骨骼疾病

病理原因

激素分泌减少

钙磷代谢紊乱

饮食及户外活动

维生素D受体基因变异

骨质疏松症治疗药物分类

• 激素及相关药物

降钙素、依普黄酮

• 双膦酸类药物

阿仑膦酸钠

降钙素 ★

calcitonin

降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，它是由32个氨 基酸组成的多肽，具有1-7二硫链，在羧基末端为脯氨酰

氨基。临床应用的降钙素可来自鲑鱼、（鲑降钙素， Salcalcitonin）、猪（猪降钙素），鳗（依降钙素，

Elcatonin）等。

性状：白色粉末，易溶于水及碱性溶液，不溶于两酮、乙 醇、氯仿和乙醚。

药理及应用：通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降 低。

依普黄酮 ★

• 化学名称为 7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并 吡喃-4-酮

• 异黄酮类，类似雌激素的效应

• 口服吸收完全，经肝脏氧化代谢后由肾脏排泄

OO

O

阿仑膦酸钠

• 化学名为 （4-氨基-1-羟基亚丁基）双膦酸单钠盐 三水合物

• 本品为白色粉末，微溶于乙醇，几不溶于氯仿

• 口服，吸收差

• 骨吸收抑制药，与骨内羟磷灰石有强亲和力

HO PP

O ONaOH

O OHOH

H2N . 3H2O

★★

复习提要

• 糖尿病的类型

• 胰岛素的性质、用途、分类

• 磺酰脲类药物-甲苯磺酰脲

• 胰岛素增敏药物-二甲双胍

• 骨质疏松治疗药物-阿仑膦酸钠