糖尿病と認知症

２０１５年３月１０日 糖尿病教室

総合内科・認知症サポート医

佐藤克明

脳は

• 重さは体重の約２％で、1.2～1.6kg

• 細胞数は大脳で数百億個、小脳で1000億個

著作者:allvectors神経系の中枢である

• 神経細胞はシナプスを介してつながり合い、複雑なネットワークを形成している。

• 脳のエネルギー源はブドウ糖である。血液脳関門があるので脂肪酸は取り込めない。

（東京都神経研資料より）

• 脳は認知機能や情動などの精神活動において重要な役割をはたす

情動とは、愛、喜び、悲しみ、怒り、恐怖、不安といった本能的で激しい心の動きのことで、目や耳などの感覚器官から得た情報に対する脳の反応

認知機能とは、記憶、言語、理解、計算、思考、判断などの知的な能力

脳の構造 大脳の４領域の役割

生後いったん正常に発達した認知機能が持続的に低下し、複数の認知障害（記憶障害以外に、失語、失行、失認、遂行機能障害のうち1つ以上）があるために、社会生活に支障をきたすようになった状態。

認知症とは認知症の代表的疾患老人斑（アミロイドβ沈着）、神経原線維変化

レビー小体（成分はαシヌクレイン） TDP-43陽性の神経細胞質内封入体

脳梗塞や脳出血

嗅内皮質・海馬から新皮質へ病変が進展する

認知症の鑑別診断 アルツハイマーアルツハイマーアルツハイマーアルツハイマー型認知症型認知症型認知症型認知症におけるにおけるにおけるにおける脳脳脳脳のののの変性変性変性変性

（提供：東京都健康長寿医療センター老化機構研究チーム）

アルツハイマー型認知症の発症：アミロイド仮説

理研BSIニュースより引用

脳科学辞典：アミロイドβ蛋白質より引用

老人斑・神経原線維変化と認知症発症の関係

アルツハイマー型認知症

高血圧（40～65歳の中年期） グレードC1

糖尿病（中年期） グレードC1

高コレステロール血症 グレードなし

喫煙

危険因子

防御因子

運動、適切な食事、余暇活動、社会的参加など

久山町研究から

九州大学大学院医学研究院環境医学分野 ホームページより

久山町研究とは1961年から行なわれて

いる、福岡市に隣接した糟屋郡久山町の住民を対象にした脳卒中、心血管疾患などの疫学調査である。久山町住民は全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布を持っており、偏りのほとんどない平均的な日本人集団である。

２型糖尿病における相対危険度は血管性認知症で2.8倍、アルツハイマー型認知症で2.2倍であった。（1995年データ）

久山町研究における血糖値と認知症発症の関係

0

基準基準基準基準

1.18

（（（（p=0.31））））0.96

（（（（p=0.82））））

1.21

（（（（p=0.44））））

101未満未満未満未満 101～～～～

108

109～～～～

125

126以上以上以上以上

空腹時血糖空腹時血糖空腹時血糖空腹時血糖

久山町男女久山町男女久山町男女久山町男女1,017名名名名（（（（60歳以上歳以上歳以上歳以上））））にににに対対対対してしてしてして血糖値血糖値血糖値血糖値をををを測定後測定後測定後測定後、、、、1985～～～～2000年年年年におけるにおけるにおけるにおける認知症認知症認知症認知症のののの発症率発症率発症率発症率をををを検討検討検討検討したしたしたした。。。。

※※※※多変量調整多変量調整多変量調整多変量調整（（（（調整因子調整因子調整因子調整因子：：：：年齢年齢年齢年齢、、、、性性性性、、、、脳卒中既往歴脳卒中既往歴脳卒中既往歴脳卒中既往歴、、、、心電図異常心電図異常心電図異常心電図異常、、、、BMI、、、、W / H比比比比、、、、総総総総コレステロールコレステロールコレステロールコレステロール、、、、

血清総蛋白血清総蛋白血清総蛋白血清総蛋白、、、、学歴学歴学歴学歴、、、、喫煙喫煙喫煙喫煙、、、、飲酒飲酒飲酒飲酒））））

ハザード

ハザード

ハザード

ハザード比比比比

Ohara T. et al.; Neurology, 77,1126-1134,2011.よりよりよりより作図作図作図作図

0

1

2

基準基準基準基準

1.16

（（（（p=0.47））））

1.50

（（（（p=0.02））））

2.47

（（（（p<0.001））））

121未満未満未満未満 121～～～～

139

140～～～～

199

200以上以上以上以上

OGTT2時間値時間値時間値時間値

3

4

ハザード

ハザード

ハザード

ハザード比比比比

1

2

3

4

（（（（mg/dL）））） （（（（mg/dL））））

認知症全般認知症全般認知症全般認知症全般

糖負荷後2時間値が高い群で認知症の比率が高くなる傾向がみられ、この関連は空腹

時血糖値よりも顕著だった。

なしなしなしなし 1回回回回 2回回回回 3回以上回以上回以上回以上0

3

2

1

ハザード

ハザード

ハザード

ハザード比比比比

重症低血糖重症低血糖重症低血糖重症低血糖のののの回数回数回数回数

1.00

1.26

1.801.94

Cox proportional hazard models

補正補正補正補正；；；；年齢年齢年齢年齢、、、、性別性別性別性別、、、、教育教育教育教育、、、、BMI・・・・罹病期間罹病期間罹病期間罹病期間・・・・HbA1cなどのなどのなどのなどの糖尿病因子糖尿病因子糖尿病因子糖尿病因子

Whitmer RA.et al.:JAMA,301,15,1565,2009.

重症低血糖の既往と認知症発症リスク

平均年齢平均年齢平均年齢平均年齢65歳歳歳歳2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者（（（（16,667例例例例））））にににに対対対対してしてしてして、、、、重症低血糖重症低血糖重症低血糖重症低血糖のののの既往既往既往既往のののの有無有無有無有無とととと頻度頻度頻度頻度によりによりによりにより平均平均平均平均3.8年間年間年間年間のののの認知症発症認知症発症認知症発症認知症発症リスクリスクリスクリスクをををを検討検討検討検討したしたしたした。。。。

2型糖尿病と認知症の関係

Biessels GJ. et al.: Lancet Neurol., 5, 1, 64, 2006. よりよりよりより改変改変改変改変.

動脈硬化動脈硬化動脈硬化動脈硬化

・・・・脳梗塞脳梗塞脳梗塞脳梗塞

細小血管障害細小血管障害細小血管障害細小血管障害

・・・・潜在性脳虚血潜在性脳虚血潜在性脳虚血潜在性脳虚血

糖毒性糖毒性糖毒性糖毒性

・・・・AGEｓｓｓｓ

・・・・酸化酸化酸化酸化ストレスストレスストレスストレス

高高高高インスリンインスリンインスリンインスリン血症血症血症血症インスリンインスリンインスリンインスリン抵抗性抵抗性抵抗性抵抗性

・・・・アミロイドアミロイドアミロイドアミロイドββββ代謝代謝代謝代謝

異常異常異常異常

糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病

合併症合併症合併症合併症・・・・治療治療治療治療 遺伝素因遺伝素因遺伝素因遺伝素因

脳脳脳脳のののの病理学的変化病理学的変化病理学的変化病理学的変化

加加加加 齢齢齢齢 アルツハイマーアルツハイマーアルツハイマーアルツハイマー病変病変病変病変脳血管病変脳血管病変脳血管病変脳血管病変

認知症認知症認知症認知症

AGEｓ（ｓ（ｓ（ｓ（Advanced Glycation End-products）：）：）：）：終末糖化産物終末糖化産物終末糖化産物終末糖化産物

インスリンの作用

• 骨格筋におけるブドウ糖、アミノ酸、カリウムの取り込み促進とタンパク質合成の促進

• 肝臓における糖新生の抑制、グリコーゲンの合成促進・分解抑制

• 脂肪組織における糖の取り込みと利用促進、脂肪の合成促進・分解抑制

• 腎尿細管におけるNa再吸収促進

糖化反応/終末糖化産物AGEｓ

• 高血糖により生体のタンパク質に対して非酵素的に糖化反応が発生し、タンパク質本来の機能を損なうことによって障害が生じる。

• 終末糖化産物AGEｓは糖の過剰摂取、運動不足、喫煙などで生成が進む。

• 体内AGEsは糖尿病性合併症の他、動脈硬化、骨粗鬆症、後縦靭帯骨化症、筋萎縮、関節リウマチ、加齢黄斑変性、非アルコール性脂肪肝炎、インスリン抵抗性、歯周病、アルツハイマー病、神経変性疾患、皮膚疾患、皮膚老化などのさまざまな疾患の発症に関与する。

• 糖化反応により生じたフリーラジカル等により酸化ストレスも増大する。

酸化ストレス（Oxidative stress）

• 活性酸素が産生され障害作用を発現する生体作用と、生体システムが直接活性酸素を解毒したり、生じた障害を修復する生体作用との間で均衡が崩れた状態のことである。

• 生体組織の通常の酸化還元状態が乱されると、過酸化物やフリーラジカルが産生され、タンパク質、脂質そしてDNAが障害されることで、

さまざまな細胞内器官が障害を受ける。

河盛隆造河盛隆造河盛隆造河盛隆造

高インスリン血症はアミロイドβの代謝を低下させるCognition LInk Project

インスリン

アミロイドβの分解 インスリン分解

アミロイドアミロイドアミロイドアミロイドββββもももも分解分解分解分解するするするする

IDE＝＝＝＝Insulin Degrading Enzyme

アミロイドβ

高インスリン血症とアルツハイマー型認知症

NHK：きょうの健康（2015.2.23.）

「アルツハイマー病は 脳の糖尿病？」から

インスリンをつくる遺伝子や使うための遺伝子の働きがアルツハイマー病になると低下、さらにインスリンの働きを抑制する遺伝子の働きが活発になっている

鼻からインスリンを噴霧し、脳へインスリンを送り込み、インスリンの働きを改善させる

インスリンの作用で血管からグリア細胞を通じて糖が取り込まれて神経細胞に運ばれる

神経細胞自体にインスリンを分泌するものがある

本日のまとめ

著しい高齢化社会と変化していく中で、認知症の増加は社会的な大問題となってきている。

認知症の中でも最も多いアルツハイマー型認知症については明確な原因が分かっていないが、糖尿病患者さんからの発症率は明らかに高い。

糖尿病をはじめとした生活習慣病を克服することがアルツハイマー型認知症の発症を予防することにつながるのは、おそらく間違いないであろう。