徳島大学産科婦人科学教室抄読会

平成23年11月16日　中山聡一朗 切迫早産と黄体ホルモン�

１　プロゲステロンは子宮頸管熟化抑制作用、オキシトシンの感受性低下等の作用で妊娠期間延　�　　長効果が期待できる。特に早産歴のある妊婦には効果が期待できる。 　�２  ACOGでは海外では早産歴のある妊婦に限り使用を認めている。�３　すべての切迫早産で効果があるわけではない。�　　子宮収縮を認める症例や双胎妊娠での効果は否定的。�

４　 日本でのデータはなく、適切な投与量・投与法・投与期間等に関しては確立されていない　�　　またlong tocolysisを行わない海外でのデータを日本にはあてはめることはできない。�５　安易な適応拡大よりも症例をしぼっての日本人でのstudyが必要。�

Summary  

Reference  1. 木村正, 【早産】　早産の内分泌学的背景. HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY, 2005. 12(2): p.

137-142. 2. Anderson, L., et al., The effect of progesterone on myometrial contractility, potassium channels, and

tocolytic efficacy. Reprod Sci, 2009. 16(11): p. 1052-61. 3. Meis, P.J., et al., Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate.

N Engl J Med, 2003. 348(24): p. 2379-85. 4. da Fonseca, E.B., et al., Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce

the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol, 2003. 188(2): p. 419-24.

5. ACOG Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no. 291, November 2003). Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol, 2008. 112(4): p. 963-5.

6. Facchinetti, F., et al., Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol, 2007. 196(5): p. 453 e1-4; discussion 421.

7. Berghella, V., et al., 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol, 2010. 202(4): p. 351 e1-6.

8. Fonseca, E.B., et al., Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med, 2007. 357(5): p. 462-9.

9. Hassan, S.S., et al., Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011. 38(1): p. 18-31.

10. Rode, L., et al., Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronized progesterone. Ultrasound Obstet Gynecol, 2011. 38(3): p. 272-80.

11. Dodd, J.M., et al., Progesterone for the prevention of preterm birth: a systematic review. Obstet Gynecol, 2008. 112(1): p. 127-34.

12. Norman, J.E., et al., Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet, 2009. 373(9680): p. 2034-40.

13. Lim, A.C., et al., 17alpha-Hydroxyprogesterone Caproate for the Prevention of Adverse Neonatal Outcome in Multiple Pregnancies: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol, 2011. 118(3): p. 513-520.

14. Gyamfi, C., et al., The effect of 17-alpha hydroxyprogesterone caproate on the risk of gestational diabetes in singleton or twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 2009. 201(4): p. 392 e1-5.

15. 高橋秀憲, 浅野仁覚, and 藤森敬也, 【産科領域の未承認薬　エビデンスを求めて】 プロゲステロンの早産既往症例、頸管短縮症例に対する早産予防効果. 産婦人科の実際, 2010. 59(9): p. 1333-1338.

16. 田村直顕、金山尚裕, 4．早産, in 産婦人科学レビュー2011, 木村正、髙木耕一郎、竹田省、吉川裕之, Editor 2011, 総合医学社: 東京. p. 20-25.

Ⅰ　プロゲステロンとプロゲスチン（図１） プロゲステロンは妊娠が成立すると、コレステロールをもとに主に卵巣の黄体にて産生され、妊娠中期以降の主な産生場所は黄体から胎盤へ移行する。ヒト以外の各動物は

プロゲステロンの血中濃度低下が陣痛発来に関与しているが、ヒトではtermでも血中濃度の上昇がみられ、その作用機序には種差がある。

○プロゲステロン（天然型） 　・Progesterone(図1　C) ○プロゲスチン（合成された黄体ホルモン類似物質）

　・17α hydroxy-4-pregnene-3,20-dion hexanoate:17OHPC (図1 A)　プロゲデポー ・17α hydroxy-4-pregnene-3,20-dione:17α-hydroxyprogesterone (図1 B)

天然型プロゲステロンは経口投与にて腸管から吸収後、大部分が肝臓で急速に代謝されほとんど効果を示さないため、経口投与としてはプロゲスチンが用いられてきた。また周産期領域で主にプロゲスチンの注射剤が使用されているが、近年経膣坐剤や膣ジェル

等を用い、プロゲステロンそのものを使用する方法も増えている。

Ⅱ 妊娠期のプロゲステロンの薬理作用 ・子宮筋におけるオキシトシンの感受性を低下させ、子宮収縮抑制。 ・cox-2に対する反応性を低下させ、プロスタグランジンの産生を抑制。

・抗炎症効果による頸管熟化抑制作用。 ・ただし天然型プロゲステロンと17OHPCでは作用が異なるものもあり、in vitroでの

　検討ではプロゲステロンでは子宮収縮抑制、プロゲスチンでは子宮収縮感受性亢進 　という相反する結果もある[2]。 　17OHPCは子宮収縮抑制効果よりも頸管熟化抑制作用がその本質

木村正,  【早産】　早産の内分泌学的背景.  HORMONE  FRONTIER  IN  GYNECOLOGY,  2005.  12(2):  p.  137-­‐142.

Ⅲ 切迫早産治療薬としてのプロゲステロン投与 2003年　Meis[3]らが早産歴のある妊婦に対して17OHPCを投与(250mg/week ,16-36w)

　　　　（17OHPC 306名 VS placebo 153名） 　　　　→32w,35w,37w未満の早産が有意に減少。

　　　　　Da Fonseca[4]らが早産歴のある妊婦に天然型プロゲステロン坐剤を投与 (100mg/day, 24-34w ,プロゲステロン72名 VS placebo 70名)

　　　　→34w,37w未満の早産が有意に減少。

2008年 ACOG committee opinion 2008[5] 　　　　・適切な投与法、投与量等、適応のエビデンスがまだ少ないため、早産既往妊婦のみに

　　　　　投与すべき。 　　　　・少なくとも世界で最も費用対効果の高い早産予防法

2011年　FDA認可（Makena）

＊早産の原因となる要因とプロゲステロンの効果＊ 早産歴：多くのstudyで早産率の低下を認める。新生児予後に対しては報告により様々 [3, 4, 7, 11]

CL短縮：多くのstudyで早産率の低下を認める。新生児予後に対しては報告により様々 [6-9, 11]

多胎：双胎に関しては現段階では早産予防効果なし[10-13]）が、子宮収縮抑制剤の使用量が減る[11]

切迫早産徴候：34w未満の早産には変化なし。37w未満の早産は減るかもしれない。[11]

Ⅳ　プロゲステロン使用と他の治療法の関連 ○子宮収縮抑制剤：双胎に関しては子宮収縮抑制剤使用頻度が減るかもしれない[11] ○子宮頸管縫縮術：プロゲステロンの効果が減弱するかもしれない：17OHPC [7]

Ⅵ　プロゲステロン使用の課題 ①日本人でのデータがなく適切な投与量、投与法、適応が未確立 ②海外ではlong tocolysisを行っていないため、塩酸リトドリン・硫酸マグネシウムに比較して

本当に効果があるのかは不明 ③児に関して短期予後では悪影響はなさそうであり、母体への大きな副作用もなさそうだが、

児の長期予後に関してはまだ不明。 →安易な適応拡大を図らずに症例を限定しての日本でのstudyが必要

Ⅴ　プロゲステロンの副作用 GDMの増加の可能性が指摘されていたが最近のstudyでは否定的[14]