711

び まん性 汎細 気管 支 炎 に対 す るazithromycinの 臨床 的検 討

杏林大学第一内科学,

小林 宏行1)武 田 博明3)酒 寄 享

北海道大学第一内科学

川上 義和 大塚 義紀

岩手医科大学第三内科学

田村 昌士 小西 一樹

東京慈恵会医科大学第四内科学

谷本 普一 深草 元紀

東京大学医科学研究所感染免疫内科

島 田 馨2)

同愛記念病院アレルギー呼吸器科

佐野 靖之 荒井 康男

国立療養所東京病院呼吸器科

宍戸 春美 渡辺 尚 坂本恵理子

虎の門病院呼吸器科

中田紘一郎3)中 谷 龍王 坪井 永保

神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器科

小田切繁樹 鈴木 周雄

吉池 保博 平居 義裕

横浜市立大学第一内科学

大久保隆男 池田 大忠

新潟大学第二内科学

荒川 正昭 和田 光一 塚田 弘樹

浜松医科大学第二内科学

佐藤 篤彦 千田 金吾

奈良県立医科大学第二内科学

成田 亘啓 澤木 政好3)三 笠 桂一

川崎医科大学呼吸器内科学

副島 林造 二木 芳人3)沖 本 二郎

鳥取大学第三内科学

佐々木孝夫 松本 行雄 杉本 勇二

産業医科大学呼吸器科

城戸 優光 二階堂義彦

福岡大学内科学第二

荒川規矩男 向野 賢治

国立療養所大牟田病院内科

石橋 凡雄 高本 正砥 北原 義也

長崎大学第二内科学

原 耕平 河野 茂3)門 田 淳一

大分医科大学内科学第二

那須 勝 後藤陽一郎 山崎 透

琉球大学第一内科学

斎藤 厚 普久原 浩 稲留 潤

1)治験総括医師 ・論文執筆者

2)代表世話人

3)小委員会委員

(平成7年3月14日 受付)

(平成7年4月6日 受理)

Key words: azithromycin, diffuse panbronchiolitis, longterm chemotherapy

要 旨

び まん性 汎細 気管支 炎 を対 象 に,新 規 の15員 環 マ ク ロライ ド系抗生 物質azithromycin (AZM)の 有効

性,安 全 性 を検討 した.

合 計60例 の症例 にAZM250mgを1週2回,原 則 と して3カ 月 間間 欠投与 し,臨 床効 果52例,安 全性

55例 を検 討 の対 象 とした.

AZM投 与 に よる有効 率 は84.6%(44/52)で あっ た.投 与12週 後 の臨床 所見 で は,喀 痰 量 が46例 中30

例 に,労 作時 息切 れ は46例 中23例 に改善 が み られ,い ずれ も悪化 例 はみ られ なか った.そ の他,肺 括 量,

別刷請求先:(〒181)東 京都三鷹市新川6-20-2

杏林大学第一 内科学教室 小林 宏行

平成7年6月20日

712 小林 宏行 他

1秒 量,寒 冷 凝集 反応,CRPに つ いて も改善 傾 向が み られ た.常 在菌 を除い た喀痰 分離 菌38株 の うち15

株 が消 失 した.そ の うちPseudomonas aeruginosaは22株 が検 出 され,4株 が消 失 した.

副作 用 は55例 中4例(7.3%)に み られ,そ の 内訳 は皮疹,掻 痒感,下 痢,胃 症状(胃 もたれ)各1例

であ った.臨 床検 査値 の異 常変 動 は54例 中4例(7.4%)に 見 られ,そ の内訳 は好 酸球 の増 多2例,GOT

の上昇1例,Al-Pの 上昇1例 で あった.こ れ らの副作 用,臨 床検 査値 異常 変動 の程 度 はい ずれ も軽度 ま

た は中等度 で あった.

AZMの1週2回 間 欠投与 によ る長 期療 法 に は,び まん性 汎細 気管 支炎 に対 して,現 在 有用 性 の認 め ら

れて い るerythromycin, clarithromycin等 の14員 環 マ クロ ライ ドの 長期 少 量投 与 と同様 の有 用性 が 期

待 された.

序 文

Azithromycin (AZM)は 米国Pfizer社 で新 し

く研究 ・開発 された15員 環マクロライ ド系抗生物

質であり,食 細胞や組織,体 液移行に優れ,組 織

内の有効濃度が長期間維持 される1)2)という特長

を有している.そ の抗菌作用は従来のマクロライ

ド系 抗 生 物 質 の そ れ に 加 え,Haemophilus

influenzaeに 対 して も優れた抗菌力が示されてい

る3)～7).これ らの特長からAZMは すで にこれ ら

抗菌力 と体内動態を背景 に本邦において内科,外

科,産 婦人科,皮 膚科,耳 鼻咽喉科および歯科 ・

口腔外科では主 に250mgま た は500mgの1日1

回3日 間投与が,泌 尿器科(STD領 域)で は500mg

または1,000mgの 単回投与で臨床的検討が行わ

れ,本 剤の有効性 と安全性が確認されている8).一方

,本 剤の化学構造はerythromycin (EM)

に化学修飾を加 えた15員 環マクロライ ドであ り,

5位 の側鎖にdesosaminideが 結合 し露出してい

る点から従来の14員 環マクロライ ドに類似 した構

Fig. 1 Chemical structure of azithromycin.

造活性が推定される(Fig.1).こ のような背景か

ら本剤 は,び まん性汎細気管支炎(diffuse pan-

bronchiolitis, 以下DPB)に 対 して も有効である

ことが推察された.

そ こで1992年11月 か ら1994年8月 までの期間

に,全 国の内科系20施 設でDPBに 対する本剤 の

有効性 と安全性を検討する目的で本試験を実施 し

た.な お,本 試験はGCPを 遵守 して実施 した.

材料 と方法

1.対 象

DPBと して厚生省特定疾患研究班診断の手引

き9)10)を満た し,症 状 ・所見の明確な患者,あ るい

はCTに よりDPBが 確認 された患者 を対象 とし

た.対 象患者は原則 として16歳 以上80歳 未満で性

別および入院 ・外来は問わないこととした.

なお,次 のいずれかに該当する患者 は対象から

除外することとした.

1)従 来のマクロライ ド系抗生物質に対 してア

レルギーの既往歴を有する患者

2)基 礎疾患・合併症が重篤 もしくは進行性の患

者

3)重 篤な腎あるいは肝機能障害のある患者

4)試 験開始前に既 にマクロライ ド系抗生物質

の長期投与が開始されてお り,症 状が明らかに改

善 しつつある患者

5)80歳 未満であっても老化が高度の患者

6)妊 婦または妊娠 している可能性 のある患者

および授乳中の患者

7)そ の他,主 治医が本剤の投与を不適当 と判断

した患者

感染症学雑誌 第69巻 第6号

DPBに 対 す るazithromycinの 臨 床 的検 討 713

2. 患者の同意

試験の実施にあたっては本試験の目的 ・方法等

を患者 または代理人 に説明 し,自 由意志による同

意を文書 または口頭で得ることも加え,そ の方法

は各施設の方式に従 った.

3. 試験薬剤

1錠 中にAZM250mg (力価)を 含有する白色

フィルムコーティング錠を使用し,保 存条件 は室

温保存 とした.

4. 投与量および投与方法

原則 として1回250mg (力価)を1週2回(間 欠

投与),食 後経口投与することとした.投 与期間は

3カ 月間 としたが,主 治医の判断により,適 宜変

更 してもかまわない とした.

また,試 験開始時に急性増悪の状態にある患者

には,症 状に応 じて本剤250mg (力価)ま たは500

mg(力 価)を1日1回3日 間連続投与,あ るいは

ニューキノロン剤や β-ラクタム剤等 の投与 を行

い,以 後経過を観察した上で前述の療法 を開始す

ることとした.

5. 投与の中止

副作用等により試験継続が困難な場合 には,主

治医の判断で投与 を中止 して もよいとした.た だ

し,そ の時点で所定の検査 を可能な限 り実施 し,

中止時点での評価を行 うこととした.

6. 併用薬剤

副腎皮質ステロイド,他 の抗菌剤,非 ステロイ

ド性抗炎症剤,鎮 痛 ・解熱剤,消 炎酵素剤,γ-グ

ロブ リン製剤およびコロニー刺激因子な どの本試

験 に影響を及ぼす と考 えられる薬剤 は原則 として

併用しないこととした.ま た,基 礎疾患の治療 に

必要な薬剤が試験開始前より投与 されていた場合

には,そ の処方を変更することな く投与 してもよ

いこととした.

7. 症状 ・所見の観察および検査

下記項 目を原則 として以下の基準 により観察 ・

検査することとした.

(1) 1週 ごとの観察

(1) 喀痰

量:++++ (≧100ml),+++(<100ml～ ≧50ml),

++(<50ml～ ≧10ml),十(<10ml),-

の5段 階

性 状: P (膿性),PM (粘膿 性),M (粘性)

の3段 階

(2) 労 作 時 息 切 れ:(Hugh-Jones) I, II, III,

IV, V型 の5分i類

(3) 体 温: 実 測 値

(4) 咳 嗽: ++ (睡 眠 が 障 害 さ れ る程 度),+,-の

3段 階

(5) 胸 痛:+,-の2段 階

(6) 脱 水 症 状: +,-の2段 階

(7) チ ア ノー ゼ: +,-の2段 階

(2) 4週 ご との 観 察 ・検 査

(1) 胸 部 ラ音: ++,+,-の3段 階(判 定 基 準 は主

治 医 の 判 断 に よ る)

(2) 胸 部X線: 谷 本 らの 分 類 11) に 従 う

(3) 呼 吸 機 能: VC,%VC,FEV1.0,FEV1.0%

(4) 動 脈 血 ガ ス*: Pao2(mmHg),paco2

(mmHg), pH

* 可能な限り実施

8. 細菌学的検査

原則 として投与前後および4週 間 ごとに,ま た

急性増悪の発現時に細菌の分離同定,菌 数測定 と

感受性測定 を各施設で実施することとした.

9. 臨床検査

原則 として投与前後および4週 間ごとに下記の

項目について実施することとした.

血液検査:白 血球数,赤 血球数,ヘ モグロビン,

ヘマ トクリット値,白 血球分画(好 塩

基球,好 酸球,好 中球,リ ンパ球,単

球),血 小板数

肝機能検査: GOT, GPT, LDH, Al-P, ビリ

ルビン

腎機能検査: BUN,血 清クレアチニン

尿検査: 蛋白,糖,ウ ロビリノゲン,沈 渣 (蛋

白陽性の場合)

免疫学的検査: 寒冷凝集反応,マ イコプラズマ

抗体,ク ラミジア抗体,免 疫グロブ リ

ン(IgG, IgA, IgM)

その他:血 清電解質(Na, K, Cl), CRP,赤 血

球沈降速度 (1時 間値)

また,投 与開始以降に異常変動が認められた場

平成7年6月20日

714 小林 宏行 他

合 には可能な限 り追跡調査 し,薬 剤 との因果関係

について,「1: 明 らかに関連あり」,「2: 多分関

連あ り」,「3: 関連あるかもしれない」,「4: 関

連ない らしい」および 「5:関 連なし」の5段 階

で判定することとした.

なお,異 常変動の判定は日本化学療法学会副作

用判定基準検討委員会報告12)を参考 にして行 い,

因果関係1～3をAZMに よる異常変動 として集

計 した.

10. 随伴症状 (副作用)

随伴症状が発現 した場合には,原 則 としてこれ

らの症状が消失するまで追跡調査し,そ の症状,

程度,発 現日,対 症療法,転 帰等を明 らかにする

こととした.ま た,AZMと の因果関係については

臨床検査の場合 と同様 に5段 階で判定 し,因 果関

係1～3を 副作用 として集計 した.

11. 判定

判定は複数の主治医により原則 として投与開始

3カ 月後 に行 うこととした.ま た,7名 の医師か

らなる小委員会(島 田 馨,中 田紘一郎,武 田博

明,澤 木政好,二 木芳人,河 野 茂,小 林宏行)

において各症例 ごとに症例記録,胸 部X線 像をも

とに下記の項 目等について検討 し,主 治医判定の

見解 との間に相違がある場合は主治医側 とさらに

問合わせを行い,討 議の上最終判定 とすることと

した.

1) 開始時の重症度

病歴,臨 床所見などに基づ き「重症」,「中等症」,

「軽症」の3段 階.

2) 細菌学的効果

推定起炎菌の消長 をもとに 「消失」,「減少 また

は一部消失」,「一時消失」,「菌交代」,「不変」の

5段 階および 「不明」

3) 臨床効果

臨床所見の推移をもとに 「著効」,「有効」,「や

や有効」,「無効」の4段 階および 「判定不能」.

4) 安全性

副作用および臨床検査値の異常変動 より 「問題

なし」,「ほぼ問題 なし」,「やや問題がある」,「問

題がある」の4段 階および 「判定不能」.

5) 有用性

臨床効果 と安全性 を総合的に勘案して 「極 めて

有用」,「有用」,「やや有用」,「有用性なし」の4

段階および 「判定不能」.

成 績

1. 対象症例の内訳

総症例数は60例 であった.臨 床効果は対象外疾

患1例,基 礎疾患重篤のため投与1カ 月未満の中

止1例,抗 菌剤併用3例,用 量変更1例,副 作用

による投与1カ 月未満の中止1例,来 院不規則1

例を除いた52例 を評価対象 とした.ま た,安 全性

は基礎疾患重篤のため投与1カ 月未満の中止1

例,抗 菌剤併用1例,用 量変更1例,来 院不規則

1例,投 与後臨床検査未実施1例 を除いた55例 を

評価対象 とした.な お,抗 菌剤併用3例 の うちの

1例 は副作用発現,1例 は臨床検査値異常変動発

現のため安全性の集計に加 えた.有 用性 は臨床効

果,安 全性 ともに評価対象とされた51例 および臨

床効果が不採用であったが安全性が「問題がある」

と判定された2例 の53例 を評価対象 とした(Fig.

2).

また,総症例数60例 における同意取得の割合は,

文書によるものが16例,口 頭によるものが44例 で

あり,全 て文書により同意を取得した施設は20施

Fig. 2 Number of patients evaluated .

Reasonforexclusion

from evaluation ★

★ 8 patients

disease not included in protocol 1 patient

severe underlying disease1 patient

concomitant medication3 patients

change of dosage1 patient

shortened administration period by adverse reaction 1 patientirregularity of observation1 patient

感染症学雑誌 第69巻 第6号

DPBに 対 す るazithromycinの 臨床 的検 討 715

設 中7施 設 で あ った.

2. 対 象 症 例 の背 景

臨 床 効 果 の 評 価 対 象 例 の う ち 男 性28例

(53.8%),女 性24例(46.2%),ま た 年 齢 は20歳 か

ら77歳 の 間 で60歳 代(30.8%)に 最 も多 く分 布 し

て い た(Table 1).

Table 1 Number of patients classified by age and sex

Minimum: 20

Maximum: 77

Mean±SD: 54.5±14.8

():%

3. 臨 床 効 果

臨 床 効 果 は 著 効6例(11.5%),有 効38例

(73.1%),や や 有 効2例(3.8%),無 効6例

(11.5%)で あ り,有 効 率(「 有 効 」 以 上 の 割 合)

は84.6%(44/52)で あ っ た.ま た,重 症 度 別 の有

効 率 は 軽 症 例 で は87.5%(7/8),中 等 症 例 で は

85.3%(29/34),重 症 例 で は80.0%(8/10)で あ っ

た.AZM投 与 前 に 既 に マ ク ロ ラ イ ド系 抗 生 物 質

が 投 与 され,効 果 が 不 十 分 で あ った15例 に対 す る

AZMの 有 効 率 は73.3%(11/15)で あ っ た(Table

2).

4. 臨 床 所 見 の 推 移

臨床 効 果 の評 価 対 象 例 の うち 投 与 前(投 与 開 始

日±2週)お よ び12週 後(12週 後 ±2週)に 観 察 ま

た は 検 査 を 実 施 し て い る 症 例 を 対 象 と し た

(Table 3).

1) 喀 痰 量 の 推 移

喀 痰 量 は46例 中30例(65.2%)に 改 善 が み られ,

悪 化 例 は み られ な か っ た.

Table 2 Clinical efficacy

* Efficacy rate= excellent+good

/ No.of patients×100 ():%

Table 3 Effect on clinical findings

* DOE: Dyspnea on exertion** CHA: cold hemagglutinin

():%

平成7年6月20日

716 小林 宏行 他

2) 労 作 時 息 切 れ の 推 移

労 作 時 息 切 れ はHugh-Jonesの 分 類 に 基 づ い て

評 価 し,46例 中23例(50.0%)に 改 善 が み られ,悪

化 例 は み られ な か っ た.

3) 胸 部X線 所 見 の 推 移

AZM投 与 前 に43例 で 胸 部X線 撮 影 が 実 施 さ

れ,谷 本 ら の分 類ll)を 参 考 にI型I例,II型13例,

III型6例,IV型19例,V型4例 に 分 類 され た.そ

の う ち12週 後 に も胸 部X線 撮 影 が 実 施 さ れ た18

例 で は4例 に 改 善 が み られ,1例 にII型 か らIII型

へ の 悪 化 が み られ た.初 発 例 で 明 ら か なDPBの

陰 影 が み られ た1例 で の経 過 は喀 痰 量 の 減 少 と労

作 時 息 切 れ の 改 善 が み られ,細 菌 学 的 効 果 はL乙

infiuenzaeが 消 失 し,臨 床 効 果 は 著 効 で あ っ た

(Fig.3).

4) 呼 吸 機 能 の推 移

肺 活 量 は22例 中4例 に20%以 上 の 改 善 が み ら

れ,悪 化 例 は み られ な か っ た.最 大 増 加 例 で は開

始 時1,310m1か ら2,290m1ま で 回復 した.

1秒 量 は21例 中6例 に20%以 上 の 改 善 が み ら

れ,3例 に20%以 上 の 悪 化 が み られ た.最 大 増 加

例 で は開 始 時760mlか ら2,410mlま で 回復 した.

5)寒 冷 凝 集 反 応 の 推 移

寒 冷 凝 集 反 応 は28例 中22例(78.6%)に 改 善 が

み られ,1例 に悪 化 が み られ た.本 例 は臨 床 的 に

は 有 効 で あ っ た.

6) CRPの 推 移

CRPは36例 中16例 (44.4%)に 改 善 が み られ,

6例 に悪 化 が み られ た.こ れ ら6例 は臨 床 的 に は

著 効1例,有 効3例,や や 有 効1例,無 効1例 で

あ つ た.

Fig. 3 Chest X-Ray of diffuse panbronchiolitis (M. 61 y.o.)

Pre 12weeks

Table 4 Bacteriological effect

感染症学雑誌 第69巻 第6号

DPBに 対 す るazithromycinの 臨 床 的検 討 717

5. 喀 痰 分 離 菌 の 推 移

AZM投 与 前 の 喀 痰 細 菌 検 索 で は,36例 よ り菌

が 検 出 され,そ の細 菌 学 的 効 果 は消 失11例,減 少

また は一 部 消 失1例,一 時 消 失1例,菌 交 代2例,

不 変21例 で あ っ た.分 離 菌 別 に み る と分 離 され た

38株 中15株 が 消 失 し た(Table 4).そ の う ち

Streptococcus pneumoniaeは6株 中4株 が 消 失

し,消 失 まで の投 与 期 間 は3週 後2株,5週 後1

株,8週 後1株 が,H.influenzaeは7株 中6株 が

消 失 し,そ れ ぞ れ1週 後2株,2週 後1株,3週

後1株,8週 後1株,12週 後1株 が,psendomonas

aemginosaは22株 中4株 が 消 失 し,そ の うち7週

後1株,8週 後1株,12週 後2株 が,ま たAl-

caligenes denitrificans subsp. xylosoxidansは 2

週 後1株 が 消 失 した.

6. 無 効 例 の 検 討

臨 床 効 果 の評 価 対 象52例 中 や や 有 効2例 を含 め

無 効 と判 定 さ れ た の は8例 で あ った.各 症 例 につ

い て検 討 し た.

症 例1. 呼 吸 不 全 に て?素 療 法 中,急 性 増 悪 寛

解 の た めimipenem/cilastatinを 前 投 与,や や 寛

解,そ の 後 本 剤 を14週 間 用 いA.denitrificans

subsp. xylosoxidansは 消 失 した が 症 状 が 不 変 に て

無 効 と判 定.

症 例2. 呼 吸 不 全 重 症,?素 療 法 の例,菌 不 明,

EM, ceftazidime (CAZ)の 治 療 に て効 果 な く本

剤 を7週 間使 用,喀 痰 量 や や 減 少,他 の 症 状 は 改

善 な くや や 有 効.

症 例3. 広 範 な気 管 支 拡 張 を伴 っ た 例 で 前 投 与

抗 菌 剤 な し,Paeruginosa (+),本 剤2週 間 用 い

た が 症 状 増 悪 し無 効,後CAZに て症 状 好 転.

症 例4. 前 投 与 抗 菌 剤 な くH.influenzae (+)

例,本 剤14週 間 用 い菌 消 失,喀 痰 量 減 少,や や 有

効.

症 例5. ciprofloxacin (CPFX)前 投 与 無 効.P.

aeruginosa (+),本 剤5週 間 用 い た が,症 状 に改

善 が み ら れ ず 菌 も持 続,後 にCPFXとclarith-

rornycin (CAM)の 併 用 を施 行,症 状 好 転.

症 例6. EM前 投 与 無 効 例,Spneなmoniae

(+),本 剤 を8週 間 用 い た が 症 状 不 変 の た め無 効,

後 にofloxacinに て好 転.

症例7. EM前 投与無効例,菌 不明,本 剤 を12週

間用いたが症状不変のため無効.た だ し本剤にお

いては,従 前にみられたような症状増悪は本剤投

与期間中みられず,こ のまま36週迄続けられた.

この間副作用はみられなかった.

症例8. EM前 投与無効例,Paeruginosa (+),

本剤投与にても症状不変,無 効 と判定されたが,

感染増悪がみられず,本 例において計16週 間本剤

が投与 された.副 作用なし.

以上の無効例の検討結果,本 剤投与期間中感染

症状の明 らかな増悪が示されたのは1例 (症例3)

のみであった.残 りの7例 では,明 らかな症状の

好転な どがみられず無効あるいはやや有効(症 例

2, 4) と判定 された例であった.ま た,有 効例

と無効例の問の背景因子を検討したが,無 効例 に

特徴的な所見は得られなかった.

7. 副作用および臨床検査値異常

副作用は評価対象55例 中4例(7.3%)に 発現 し,

症状 の内訳 は皮疹,掻 痒感,下 痢,胃 症状(胃 も

たれ)が 各1例 であった.そ の程度 は皮疹が軽度,

他はいずれも中等度であった.掻 痒感は投与開始

後57日 目,下 痢は1日 目,胃 症状は28日 目に発現

し,投 与中止となった.消 化器症状2例 は無処置

で中止後15日 以内に軽快,掻 痒感の発現 した症例

には抗 ヒスタミン剤が投与 され,約1カ 月で症状

が消失 した (Table 5).

また,臨床検査値の評価対象54例 中4例 (7.4%)

で臨床検査値の異常変動が認められた.内 訳は好

酸球の増多2例,GOTの 上昇,Al-Pの 上昇が各1

例 であ り,そ の程度 はいずれ も軽度 で あった

(Table 6).

7. 安全性

安全率(「問題なし」の割合)は85.5% (47/55)

Table 5 Adverse reactions

平成7年6月20日

718 小林 宏行 他

Table 6 Abnormal laboratory findings

であった.

8.有 用性

有用率(「極めて有用」+「有用」の割合)は81.1%

(43/53)で あった.

考 察

DPBは 呼吸細気管支に主座を有 し,一般に当初

はインフルエンザ桿菌が,次 いでムコイド型緑膿

菌の気道内への長期定着が発生 し,感 染症状が反

復あるいは慢性化する疾患であ り13),1980年 代初

頭においてその5年 生存率は10～37%14)15)と きわ

めて悲観的であった.

1982年,松 本市の実地医家である宮澤 博博士

の偶然 ともいえる1症 例の臨床体験から,本 症に

おけるEM長 期少量投与の有効性が示唆 され,以

来工藤 ら16),澤木 ら17)によりこのことが確認 され,

さらに厚生省班研究18)による二重盲検試験により

本治療法は確立 されるに至った.

一方,同 様 な14員環マクロライ ドであるCAM

において もその臨床効果 は認 められ19),さ らに

EM無 効例 に対するCAMの 有効性 も指摘されて

きた20).しか しながら,16員 環マクロライ ドである

josamycin,midecamycin,rokitamycinで はこの

ような有効性はみられていない.

このような事象から,14員 環マクロライ ドと側

鎖構造が類似 している15員環AZMに おいても,

かかる作用がみられるであろうとの推察の もとに

まず基礎的にAZMの ムコイ ド型緑膿菌に対す る

抗バイオ フィルム効果を観察した結果,14員 環マ

クロライ ドと同様 な効果が得られ,16員 環マクロ

ライ ドとの相違点が観察 された21).

この成績を背景 に,本 研究 においてAZMの 臨

床的有用性が企図されたわけである.本 試験 にお

いてはAZMの 血中濃度半減期が60時 間 と長い こ

と8),すでに行われていた一般臨床第II相 の成績22)

から,ま たEM400～600mg/日 投与 における血中

および喀痰中濃度23)を参考に,本 剤の250mg,週2

回の間欠投与が妥当であろうと考 えられ,観 察期

間は厚生省班研究での成績18)と同様 に3カ 月間 と

設定した.

まず本試験 では60例 のDPB患 者 にAZMが 投

与 され,84.6%と いう臨床効果が得 られた.こ の

成績は これまで報告されているEM(改 善率23/

33,69.7%)18),CAM(有 効率10/12,83:3%)19)の

検討結果 とほぼ同様な成績 とみ られる.

今回の成績では,臨 床所見におけるエンドポイ

ントである喀痰量減少,労 作時息切れの改善がそ

れぞれ65.2%,50.0%の 例にみ られ,こ のうち喀

痰の消失5例(10.9%),労 作時息切れの正常化7

例(15.2%)が 示された.し かしなが ら胸部X線

像の改善率は4/18(22.2%)と 低 く,こ のことは

本対象例のうち15例 においてすでに他のマクロラ

イ ド療法などがされていること,多 くの例(46/52,

88.5%)が 発病後3年 以上の例であったことにも

よろうし,ま た原則3カ 月 とした治療期間ではこ

のような対象例に対する治療期間としてはやや短

い期間であった ものと考えられた.

重症度別 に臨床効果 を分析 した場合,軽 症,中

等症でのAZMの 有効率 は87.5%(7/8),85.3%

(29/34)で あるのに対し,重 症では80.0%(8/10)

と低下傾向が認 められたが,ほ ぼ全層 にわたり満

足すべき率 といえよう.

本治験開始前すでにマクロライ ド系抗生物質が

前投与 されていた例はEMll例,CAM3例,rox-

ithromycin 1例 であった.こ れら前投薬無効例に

対 してもAZMは73.3%(11/15)の 有効率 を示 し

た.こ れら14員環マクロライ ド系薬剤間の効果の

差が体内動態の差に基づ くものか,あ るいは薬剤

毎に病態 に対する作用機序が異なるのか詳 しくは

不明であるが,三 笠 ら20)は菌株 ごとのエラスター

ゼ産生抑制効果に差があることを示唆している.

すなわち,EM無 効例でCAM有 効であった1例

について,そ の症例から検出された緑膿菌エラス

ターゼ産生能 を測定 した結果,EMで は抑制効果

がみ られなかったが,CAMで はこれがみられた

感染症学雑誌 第69巻 第6号

DPBに 対 す るazithromycinの 臨 床 的検 討 719

ことである.こ のような現象も一因 として示唆さ

れよう.

小林 ら24)によると,DPBの 病態 として,ム コイ

ド型緑膿菌やその他のムコイ ド型菌の定着が多い

ことより,こ れら菌が産生するアルギネー トが抗

原 として作用 し,生 体側に抗アルギネー ト抗体が

産生 され,末 梢気道周辺において抗原抗体反応が

発現する.さ らに,末 梢気道内におけるこれら抗

原の長期持続 はこの反応 を反復させ,ヒ トDPB

にみられるような気道周辺部 におけるリンパ球集

積の持続 と肉芽腫形成,さ らにこれによる気道の

変形 ・狭窄化が招来されることが示されている.

さらに,こ のような抗原過剰状態は免疫複合体を

形成 し,こ れが肺組織に沈着すると補体が活性化

され免疫複合体のFC部 分 に好中球が付着し,こ

れら好中球産物 により組織障害が発生するという

考 え方を示 している.こ のような病態に対するマ

クロライ ドの作用機序 として,実 験成績か ら,14

員環マクロライ ドであるEM,CAM,15員 環マク

ロライ ドであるAZMは,ま ず緑膿菌アルギネー

ト産生酵素系の うちGMD(guanosine diphos-

phomannose dehydrogenase)酵 素活性 を抑制し,

アルギネー ト産生を抑制すること,さ らには,ア

ルギネー トと抗アルギネー ト抗体 との問の抗原抗

体反応 を免疫競合性 によってblockす る ことが

報告されている24).こ のような作用は既存の16員

環マクロライドではみられず,14員 環および15員

環に特異的にみ られ るものである.こ こにDPB

に対す るEM,CAMお よびAZMの 有効性の根

拠があるものと考 えられる.

一方16員 環マクロライ ドにおいても,マ クロラ

イ ド環の5位 に結合している二つの糖鎖のうち,

先端部分を切断し,mycaminoseの みを露出 して

おけば,す なわち14・15員 環の5位 糖鎖結合の部

分 と類似 した構造 に変換すれば上述の抗アルギ

ネー ト作用は,同 様に発現 して くることが示され

ている.本 治験 に用いたAZMも 同様な構造 を有

してお り,こ こにAZMのDPBに 対する有効性

が構造活性の面か らも説明できうるわけである.

このような本剤の作用にもとづ き,本 治験で緑膿

菌 は消失 しないにもかかわ らず,AZMの 抗アル

ギネー ト作用により臨床効果が得 られたもの と考

えられる.

一方,本 対象例に緑膿菌以外の菌検出が16例 に

みられている.こ の うち,Xanthomonas malto.

philia,A.denitriftcans subsp:xylosoxidansな ど

はアルギネー ト産生が考 えられ,緑 膿菌定着例 と

同様 に説明されよう.ま たKlebsiella pneumoniae

も長期気道内定着によりアルギネー ト産生傾向が

強 く,実 際のDPBや 気管支拡張症ではム コイ ド

化あるいはバイオ フィルムを形成す ることが多

く25),本剤 においても生体内抗アルギネー ト抗体

産生は十分推測され,こ の面か ら説明できよう.

S.pneumoniae 6例,H.influenzae 7例 につい

ては,抗 アルギネー ト作用面か らの理解は困難で

あるが,有 効性の根拠 については,本 剤の有する

抗菌力そのものによる可能性が より強 く示唆され

よう.さ らに菌陰性例での有効性については考察

すべ きもないが,DPBや 気管支拡張症では抗アル

ギネー ト抗体価の上昇例が多 く24),こ の原因はこ

れ ら例 において過去 に気道内に定着していた菌に

よる抗体価上昇 と推 されよう.

本治験での除菌効果をみると,H.influenzaeを

除 き,除 菌された例では投与4～5週 以後にな り

初めて除菌が得 られた例が多かった.こ のような

消失機序は通常の抗菌作用にみられる早期除菌 と

は異なった様式が考えられる.す なわち,DPB病

態下でかかる菌がバイオ フィルム形成をしている

ことが多 く推せられ,こ こに抗アルギネー ト効果

を有する本剤の長期療法の意義があるもの とみら

れる.

しか も本剤 は血中半減期が長いことから,本 症

に対 しては週2回 の間欠投与でまず十分 と考えら

れ,服 薬 コンプライアンスの点からみても本症に

有用な薬剤 と考えられよう.

AZMは 血中および組織中濃度の半減期が長い

ことから,本 試験を開始するにあたって長期投与

による安全性が危惧 された.し かしなが ら,す で

に海外での座瘡を対象 とした長期投与試験(250

mg/日 ×7日,そ の後250mg/週 ×15週)(未 発表),

およびAIDS患 者のMycobacterium avium感 染

症 を対 象 とした長 期投与 試験(500mg/日 ×30

平成7年6月20日

720 小林 宏行 他

日)26)などの長期使用例,前 臨床試験での成績およ

び期待される有効性を勘案 ・判断 して本剤の週2

回3カ 月間の間欠投与に踏み切ったわけである.

本試験では副作用が4例,臨 床検査値異常変動が

4例 にみられ,副 作用発現により3例 で投与を中

止 した.し か し,重篤あるいはAZM特 有 と考えら

れ る副作用は認められなかった.主 治医の判断で

14週 を超 える期間投与を継続 された症例は22例 を

数え,こ れ らの症例では14週以降副作用はみられ

なかった.

以上の成績から,DPBに 対す るAZM1回250

mgの 週2回 の間欠長期投与法は服薬コンプライ

アンスの向上 とともにDPB治 療に対 し有効性が

十分期待できかつ安全性の面で も満足 できる治療

法であると考 えられた.

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Study on Azithromycin in Treatment of Diffuse Panbronchiolitis

Hiroyuki KOBAYASHI, Hiroaki TAKEDA & Susumu SAKAYORI

First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine

Yoshikazu KAWAKAMI & Yoshinori OTSUKA

First Department of Medicine, Hokkaido University, School of Medicine

Masashi TAMURA & Kazuki KONISHI

Third Department of Internal Medicine, Iwate Medical University

Shinichi TANIMOTO & Motonori FUKAKUSA

Department of Internal Medicine, IV, The Jikei University School of Medicine

Kaoru SHIMADA

Department of Infectious Diseases, Institute of Medical Science, The University of Tokyo

Yasuyuki SANO & Yasuo ARAI

Division of Allergy and Respiratory Diseases, Doai Memorial Hospital

Harumi SHISHIDO, Hisashi WATANABE & Eriko SAKAMOTO

Department of Respiratory Diseases, Tokyo National Chest Hospital

Koichiro NAKATA, Tatsuo NAKATANI & Nagayasu TSUBOI

Department of Respiratory Diseases, Toranomon Hospital

Shigeki ODAGIRI, Kaneo SUZUKI, Yasuhiro YOSHIIKE & Yoshihiro HIRAI

Department of Respiratory Diseases, Kanagawa Prefectural Cardiovascular and

Respiratory Disease Center

Takao OKUBO & Hirotada IKEDAFirst Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine

Masaaki ARAKAWA, Kouichi WADA & Hiroki TSUKADAThe Second Department of Internal Medicine, Niigata University, School of Medicine

Atsuhiko SATO & Kingo CHIDA

Second Deprtment of Internal Medicine, Hamamatsu University School of MedicineNobuhiro NARITA, Masayoshi SAWAKI & Keiichi MIKASASecond Department of Internal Medicine, Nara Medical University

Rinzo SOEJIMA, Yoshihito NIKI & Niro OKIMOTO

Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Kawasaki Medical SchoolTakao SASAKI, Yukio MATSUMOTO & Yuji SUGIMOTO

Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Tottori UniversityMasamitsu KIDO & Yoshihiko NIKAIDO

Department of Respiratory Diseases, University of Occupational and Environmental HealthKikuo ARAKAWA & Kenji KOHNO

Second Department of Internal Medicine, School of Medicine Fukuoka UniversityTsuneo ISHIBASHI, Masahiro TAKAMOTO & Yoshinari KITAHARA

平成7年6月20日

722 小林 宏行 他

Department of Internal Medicine, National Sanatorium Ohmuta Hospital

Kohei HARA, Shigeru KOHNO & Junichi KADOTAThe Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine

Masaru NASU, Yoichiro GOTO & Tohru YAMASAKISecond Department of Internal Medicine, Oita Medical University

Atsushi SAITO, Hiroshi FUKUHARA & Jun INADOMEFirst Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus

In the treatment of diffuse panbronchiolitis, azithromycin (AZM), a new macrolide antibiotic

with 15-membred lactone ring, was studied for its efficacy and safety.

AZM, 250 mg, was intermittently administered to a total of 60 patients twice a weeks, for

3 months as a rule, and its efficacy was clinically evaluated in 52 patients and the safety in 55.The rate of efficacy was 84.6% (44/52). Clinical findings 12 weeks after the start of

administration showed a decrease in sputum volume in 30 of 46 patients and amelioration of

dyspnea on exertion in 23 of 46 patients, and no worsening of symptoms was observed in the

patients. Vital capacity (4/22), FEVi.o (6/21), cold agglutination reaction (22/28), and CRP (16/36)were also improved. The rate of eradication of organisms isolated from the sputum except for

indigenous organisms was 39.5% (15/38); 4 of the 22 strains of Pseudomonas aeruginosa wereeradicated.

Adverse reactions were observed in 4 of the 55 patients (7.3%), 1 patient each with rash,itching, diarrhea, and a gastric symptom (heavy feeling in the stomach) . 4 of the 54 patients(7.4%) exhibited abnormal changes in clinical laboratory test values. These were an increase ineosinophil count in 2, elevation of GOT in 1, and elevation of Al-P in 1. These adverse reactions

and abnormal changes in laboratory test values were mild or moderate.Therefore, long-term intermittent administration of AZM, twice a week, is expected to have

the same effect in the treatment of diffuse panbronchiolitis as long-term small-dose administra-

tion of 14-membered macrolides such as erythromcin and clarithromycin, whose effects havealready been established.

感染症学雑誌 第69巻 第6号